專利名稱：新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉，其制備方法和含它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉，其制備方法和含它們的藥用組合物。
從文獻中已知抗抑郁劑5-[(2，4，6-三鹵代苯氧基)甲基]-2-n噁唑啉(專利US-A-3，818，028，和抗菌劑5-[(3，4-二鹵代苯氧基)甲基]-2-噁唑啉(專利US-A-3，637，726)。
C.Jarry et al(Eur.J.Med.Chem，25(4)，(1990)，379—382)出版物中介紹了用作合成苯甲酰甲基亞氨基-噁唑烷起始物的苯氧基甲基噁唑啉。
專利說明書EP—A—392929中也描述了具有抗抑郁性質(zhì)的5-(苯基苯氧基甲基)-2-噁唑啉。最后，C.Jarry et al(Bull.Soc.Pham.Bordeaux，(1981)，120，153-162)證明了某些2-氨基-2-噁唑啉的抗高血壓性。然而，那些化合物另外有引起中樞起端(Central origin)興奮的作用。
本發(fā)明的目的是尋找新的具有抗高血壓性而不具有中樞起端第二作用的化合物。
因此，本發(fā)明涉及與咪唑啉I1-受體(I1-受體)具有強親和力的新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉。
令人驚奇的是該親和力具有選擇性，因為本發(fā)明化合物與咪唑啉I2-受體(I2-受體)或具有中樞起端第二作用的α1和α2腎上腺受體無類似的親和力。
結(jié)果，在治療學上，本發(fā)明化合物有助于治療與11-受體有關的疾病，特別是高血壓。
與α受體無親和力可以避免在該種治療中常遇到的不需要的中樞神經(jīng)藥理作用。
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其光學異構(gòu)體純品或混合物，和其與酸或堿加成的可藥用鹽。 其中-R1和R2彼此獨立地選自氫和烷基，-A選自下列基團 其中-R3選自鹵素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，三氟甲基和氰基，-R4，R5，R6，R7和R8彼此獨立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氰基和三氟甲基，-R9代表硝基，其條件為A不能選自二鹵代苯基，三鹵代苯基，4-甲基苯基，4-氯代苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁基苯基和3-(二甲基氨基)苯基，可理解為術語“烷基”和“烷氧基”代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈基。
本發(fā)明尤其涉及其中A代表式(I)定義的式(A1)基的式I化合物。
本發(fā)明尤其涉及其中A代表式(I)定義的式(A2)基的式I化合物。
本發(fā)明尤其涉及其中A代表式(A4)基的式I化合物 其中R3，R4和R5如式(I)定義。本發(fā)明還尤其涉及其中A代表式(A6)基的式(I)化合物 此基為式(I)定義的其中R4和R5都代表氫的(A1)基的特例。
例如，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A代表式A6基并且R3選自鹵素，烷基和烷氧基，尤其是烷基。
在與本發(fā)明化合物形成加成鹽的可藥用酸中，通過非限定實施例的方式來介紹下列酸鹽酸，硫酸，磷酸，酒石酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟腦酸和檸檬酸。
在與本發(fā)明化合物形成加成鹽的可藥用堿中，通過非限定實施例的方式來介紹下列堿鈉，鉀，鈣和鋁的氫氧化物，堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和有機堿，如三乙胺，芐胺，二羥乙基胺，叔丁胺，二環(huán)乙胺和精氨酸。
尤其，式(I)的烷基選自甲基，乙基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
式(I)中的鹵素選自溴，氯，氟和碘。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于式(II)化合物 其中A如式I定義，與氰氨基鈉反應，得到式(I/a)化合物 其中A如前文所定義，將式(I/a)化合物在伯胺處單烷基化或二烷基化，得到與式(I)化合物相對應的式(I/b)化合物，其中R1和/或R2代表烷基，式(I/a)和(I/b)化合物形成全部式(I)化合物，如果需要，可將式(I)化合物-根據(jù)一種或多種選自結(jié)晶，硅膠層析，萃取，過濾和通過碳或樹脂的純化方法來純化，-用常規(guī)分離技術，以純品或混合物形式分離成其可能存在的光學異構(gòu)體，
-或用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱名}。
制備式(I)化合物的方法中使用的起始物是商品化產(chǎn)物或是本領域技術人員容易制備的。
例如，按常規(guī)方法，從苯酚或相應的吡啶醇和表氯醇來制備式(I)化合物。
為制備氰氨基鈉，在乙醇中將乙醇鈉(Soolium ethanolate)和氨基氰反應。
從臨床醫(yī)師和醫(yī)生的觀點看，式(I)化合物具有相當價值的藥理性質(zhì)。
證明在治療與I1受體有關的疾病中本發(fā)明化合物和含有它們的藥用組合物是有用的。
事實上，如研究利美尼定的作用中所證實的，已知I1-受體是中樞型低血壓作用的介質(zhì)。
也已知在刺激胰腺3細胞釋放胰島素涉及I1-受體(Schulz etal Nauuyn—Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.(1989)，340(6)，712-714)。
在貧血特別是鐮刀形細胞性貧血中和在癌擴散中也牽涉到I1-受體。
目前，本發(fā)明化合物的藥理學研究已證明它們無毒并且與I1-受體有極強選擇性親和力。
由此證明本發(fā)明化合物可用于治療心血管疾病尤其是高血壓，特別是原發(fā)型動脈高壓，并且也可用于治療糖尿病，貧血，特別是鐮刀形細胞性貧血和癌。
本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療原發(fā)型動脈高壓。
本發(fā)明也涉及含有與一種或多種可藥用賦型劑混合的式(I)化合物或(合適時)與酸或堿加成的可藥用鹽的藥用組合物。
本發(fā)明藥用組合物中，尤其涉及那些適于口服，非腸道，鼻腔，經(jīng)或透皮，直腸，經(jīng)舌(perlingual)眼睛或呼吸給藥的并且尤其是片劑，糖衣藥丸，舌下片，小藥袋，小藥盒，明膠膠囊，glossetles，錠劑，栓劑，霜劑，軟膏劑，橡皮膏，可以口服或注射的安瓿劑量根據(jù)病人的性別，年齡和體重，給藥方式，治療適應癥的性質(zhì)和可能有關的治療而變化，并且變化范圍為0.1mg-100mg/24小時，分1或2次服，特別是1-10mg，例如1-2mg。
下列實施例說明本發(fā)明但不以任何方式限定本發(fā)明。實施例1-25按常規(guī)操作方法中所述的方法，使用適當取代的環(huán)氧化物來制備下列實施例化合物。常規(guī)操作方法通過氰氨基鈉的作用，打開環(huán)氧化物的環(huán)來形成惡唑啉雜環(huán)。該反應在甲醇中進行，這有利于提供均一的溶媒并且防止氰氨基鈉水解。產(chǎn)率是令人滿意的。
將0.2mole氰氨基鈉和200cm3無水甲醇加入反應器中，溶解后，滴加0.2mole環(huán)氧化物；將溫度保持20℃以下，攪拌12小時后，隨時分離出固體狀態(tài)的4，5-二氫-噁唑-2-基胺。通過分級結(jié)晶來純化，當反應溶媒保持均一時，蒸餾除去甲醇。固體殘留物是4，5-二氫-噁唑-2-基胺和甲醇鈉的混合物。通過用水洗滌除去后者，得到與上述相同的化合物。 實施例15-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺白色結(jié)晶性粉末熔點(m.p)＝130℃(庚烷)PKa＝8.54，log Pa/w＝1.69偶極矩苯1.80D 二噁烷2.07DIR(cm-1KBr片V(NH)3410；V(C≡N)16801HNMR(CDCL3)內(nèi)標TMS，σ(PPm)7.0(m，4H，arom)；4.91(m，1H，CH-O)；4.88(s，2H，NH2)；3.86(m，4H，CH2)；2.3(s，3H，CH3)元素分析C11H14N2O2(M＝206)％C ％H ％N計算值64.086.8013.59實測值64.096.8413.52制備環(huán)氧化物沸點(b.P.)88℃(53.31Pa)產(chǎn)率49％
產(chǎn)率(噁唑啉)51％實施例25-[(3-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺 白色結(jié)晶性粉末m.p.＝130℃(C2HCL3)IR(cm-1KBr片V(NH)3420；Y(C≡N)16851H NMR(CDCL3)，內(nèi)標TMS，(PPm)7.00(m，4H，arom)；4.90(m，1H，CH-O)；4.30(s，2H，NH2)；3.82(m，4H，CH2)；2.34(s，3H，CH3)元素分析C11H14N2O2(M＝206)％C ％H ％N計算值64.086.8013.59實測值64.076.7713.44制備環(huán)氧化物b.P.100℃(66.64Pa)產(chǎn)率72％產(chǎn)率(噁唑啉)43％實施例35-[(2-氯代苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺
(C10H11N2O2CL(M＝226.45)m.p.＝142℃(C2HCL3)產(chǎn)率21％實施例45-[(3-氯代苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C10H11N2O2CL(M＝226.45)m.p.＝128℃(CCL4)產(chǎn)率24％實施例55-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C11H14N2O3(M＝222)m.p.＝110℃(C2HCL3)產(chǎn)率13％實施例65-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C11H14N2O3(M＝222)m.p.＝110℃產(chǎn)率28％實施例75-[(2-乙氧基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C12H16N2O3(M＝236)m.p.＝130℃(CCL4)產(chǎn)率21％實施例85-[(4-乙基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C12H16N2O2(M＝220)m.p.＝172℃(C2H5OH)產(chǎn)率45％實施例95-[(2，6-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C12H16N2O2(M＝220)m.p.＝114℃(庚烷)產(chǎn)率24％實施例105-[(2，4-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C12H16N2O2(M＝220)m.p.＝116℃(庚烷)產(chǎn)率31％實施例115-[(3，4-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C12H16N2O2(M＝220)m.p.＝144℃(C2HCL3)產(chǎn)率21％實施例125-{[4-(1，1-二甲基丙基)苯氧基]甲基}-4，5-二氫-噁唑-2-基胺C15H22N2O2(M＝262)m.p.＝104℃(庚烷)產(chǎn)率11％施例135-[(2，3-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-惡唑-2-基胺m.p.＝175℃(C2H5OH)實施例145-[(3-硝基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺實施例155-[(4—硝基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺實施例165-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝131℃(C2HCL3)實施例175-[(4-氯-2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝130℃(C2CL4)實施例185-[(2-乙基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝109℃(C2CL4)實施例195-[(2-異丙基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝134℃(C2CL4)實施例205-[(2-氟代苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝124℃(CHCL3)實施例215-[(2—硝基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺
m.p.＝166℃(甲苯)實施例225-[(2-氰基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝146℃(甲苯)實施例235-[(2-乙?；窖趸?甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝142℃(C2CL4)實施例245-[(3-三氟甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝10℃(庚烷)實施例255-[(2，6-二甲氧基甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺m.p.＝180℃(C2HCL3)實施例26N-正丙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺在反應器中，加入0.01mol 5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺和100ml丙酮溶解后，加入005mol1-溴丙烷(1-bromopropyl)并將整個溶液加熱至沸48小時，濾除形成的固體并蒸去溶劑后，通過柱層析分離所要產(chǎn)品的粗品(洗脫液∶氯仿/氨，95∶5)。
C14H20N2O2M＝248白色結(jié)晶狀粉末m.p.＝108℃(庚烷)實施例27N-乙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺按類似于實施例26所述方法，用1-溴乙烷(1-bromoethyl)代替1-溴丙烷，得到標題化合物。
F＝126℃(庚烷)實施例285-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺(實施例1化合物的異構(gòu)體1)在下列條件下，通過層析法分離，從實施例1化合物(外消旋的)得到其異構(gòu)體柱子CHIRALCEL OD洗脫液正庚烷/乙醇/＝乙胺900/100/0.4流速1ml/min注射4ul的4mg/ml溶液(二氯甲烷/異丙醇混合物50/50)檢測波長220nm。
實施例295-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺(實施例1化合物的異構(gòu)體2)按同樣的方法，從實施例1化合物(外消旋的)開始制備實施例28所述化合物的對映體。
藥理學研究實施例A與咪唑啉的I1-和I2-受體結(jié)合的情況(體外研究)目的通過測定本發(fā)明化合物取代咪唑啉的I1-和I2-受體的特異性放射配體的能力來測定本發(fā)明化合物與I1-和I2-受體體外結(jié)合的親和力。實驗方案下表列出了標記受體所用的放射性配體，化合物和測定非特異部分所選擇的濃度和選擇的組織
結(jié)果體外并在我們的實驗條件下得到的中心或外周受體的結(jié)果證明本發(fā)明化合物與I1位置有很強的親和力(見表1)，同時只與兔子腎皮質(zhì)的I2-受體有很弱的親和力。
表1.
與I1-和I2受體的結(jié)合情況<
<
>實施例B與中心α1-和α2-腎上腺素能受體的結(jié)合情況(體外研究)目的通過確定本發(fā)明化合物取代那些受體的特異性放射性配體來測定本發(fā)明化合物對中心α1-和α2受體的結(jié)合親和力。結(jié)果在我們的實驗條件下，體外在腎上腺素能受體上所獲得的結(jié)果證明本發(fā)明化合物對α1-腎上腺素能受體(K＞7uM)和α2-腎上腺素能受體(K＞10uM)僅有很弱的親和力。實驗方案下表列出標記受體所用的放射性配體，化合物和選擇確定非特異部分的濃度和所選擇的組織。
實施例C藥用組合物片劑每片含有1mg 5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺。5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺。
1g小麥淀粉 20g谷淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸鎂2g二氧化硅1g羥丙基纖維素2g
權利要求
1.式(I)化合物，其純品形式或混合形式的光學異構(gòu)體，和其與酸或堿加成的可藥用鹽， 其中-R1和R2彼此獨立地選自氫和烷基，-A選自下列基團 其中-R3選自鹵素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，三氟甲基和氰基，-R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷氧基羰基，氰基和三氟甲基，-R9代表硝基，其條件是A不為選自下列的基團二鹵代苯基，三鹵代苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁基苯基和3-(二甲基氨基)苯基，可理解為術語“烷基”和“烷氧基”代表具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈基團。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(A4)基 其中R3，R4和R5如式(I)所定義。
3.權利要求1的式(I)化合物，其中A代表式(A6)基 其中R3如權利要求1所定義。
4.權利要求1的化合物為5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺。
5.權利要求1的化合物為(5R*)-5-[(2-甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺。
6.權利要求1的化合物為5-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]-4，5-二氫-噁唑-2-基胺。
7.權利要求1的化合物為5-[(2，6-(二甲基)苯氧基甲基]-2-氨基-2-噁唑啉。
8.權利要求1的化合物為N-正丙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基]胺。
9.權利要求1的化合物為N-乙基-N-[5-(2-甲基苯氧基)甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基]胺。
10.權利要求1式(I)化合物的制備方法，其特征在于將式(II)化合物 其中A如權利要求1定義，與氰氨基鈉反應得到式(I/a)化合物 其中A如上文所定義，再將式(I/a)化合物在伯胺處單或二烷基化，得到符合式(I)化合物的式(I/b)化合物，其中R1和/或R2代表烷基，式(I/a)化合物和式(I/b)化合物形成全部式(I)化合物。如果需要，可將式(I)化合物—根據(jù)一種或多種選自結(jié)晶，硅膠層析，萃取，過濾和通過碳或樹脂的純化方法來純化，—用常規(guī)分離技術，以純品或混合物形式分離成其可能存在的光學異構(gòu)體，—或用酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱名}。
11.含權利要求1-9中任一式(I)化合物或其與酸或堿的可藥用鹽和一種或多種可藥用賦形劑的藥用組合物。
12.權利要求11的藥用組合物用于治療與I1-受體有關的疾病。
13.權利要求11或12的藥用組合物用于治療原發(fā)型動脈高壓。
全文摘要
新的5-(芳氧基甲基)噁唑啉，其制備方法和含有它們的藥用組合物，式(I)化合物其中A，R藥物。
文檔編號A61P9/12GK1129697SQ9511812
公開日1996年8月28日 申請日期1995年11月2日 優(yōu)先權日1994年11月3日
發(fā)明者C·賈利, I·福法, J·J·博斯克, P·佩納德, E·斯卡爾伯特, B·格爾迪奧拉 申請人:阿迪爾公司