專利名稱：一種含喹啉基的羥肟酸類化合物及其制備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及含喹啉基的羥肟酸類化合物及其制備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將ATP的Y-磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化，發(fā)揮其生理生化功能。蛋白激酶是一類重要的激酶，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中主要作用有兩個(gè)方面其一是通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性；其二是通過(guò)蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，使信號(hào)逐級(jí)放大，引起細(xì)胞反應(yīng)。蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等與細(xì)胞內(nèi)外的一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路中某個(gè)環(huán)節(jié)的異常密切相關(guān)，同時(shí)也是導(dǎo)致一系列其他與炎癥或增殖反應(yīng)有關(guān)的人類疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關(guān)，這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶聯(lián)受體之后的另一大類重要藥物靶標(biāo)。蛋白激酶大家庭由500多個(gè)成員組成，通?？煞譃榈鞍桌野彼峒っ?protein tyrosine kinases or PTKs)及絲氨酸-蘇氨酸激酶(serine-threonine kinases)兩類。 按照激酶在細(xì)胞中所處的位置，又可分為受體激酶(rec印tor kinases)及非受體激酶，又稱細(xì)胞內(nèi)激酶。受體激酶一般屬酪氨酸激酶，也稱酪氨酸受體激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，這類受體激酶由細(xì)胞膜外部分、跨膜區(qū)及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部分組成，具有催化活性的激酶部分位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。絲氨酸-蘇氨酸激酶絕大多數(shù)位于細(xì)胞內(nèi)，屬非受體激酶或稱細(xì)胞質(zhì)激酶(cytosolic kinases)。RTKs家族中的典型代表為生長(zhǎng)因子受體(growth factor rec印tors)，至少存在 19個(gè)亞家族，以下是幾個(gè)主要的亞家族(a)HER家族酪氨酸受體激酶，包括EGFRkpithelial growth factor receptor) > HER2、HER3及HER4。EGFR為治療非小細(xì)胞肺癌的合成小分子藥Tarceva 、Tykerb 及單克隆抗體Erbitux 的靶標(biāo)。(b)由胰島素受體(insulin receptor or IR)、像胰島素的生長(zhǎng)因子I型受體 (insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R)及與胰島素受體相關(guān)的受體 (insulin receptor-related receptor or IRR)組成。其中的 IGF—1R是公認(rèn)的抗癌革巴標(biāo)， 但由于它與頂太相似，尤其是細(xì)胞內(nèi)的激酶部分，其氨基酸序列為100%相同，抑制IGF-IR 的活性，通常也會(huì)抑制頂?shù)幕钚?。有證據(jù)顯示頂也是有效的抗癌靶標(biāo)，但因?yàn)橐种祈斢袑?dǎo)致血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)，IR抑制劑用于抗癌需要找到效益與安全風(fēng)險(xiǎn)的平衡。(c)血小板源生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括 PDGFR-α、PDGFR- β、CSF1R、c-KIT 及 c-fms。其中 c_KIT 也是白血病治療藥物Gleevec 的分子靶標(biāo)，用于治療胃腸間質(zhì)瘤。
(d)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括 FLTl (Fms-like tyrosine kinase 1 或 VEGFR1)、KDR (或 VEGFR-2) 及FLT4 (或VEGFR3)。其中的成員為Sutent 和Naxavar 的分子靶標(biāo)。(e)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括 FGFRl、FGFR2、FGFR3 及 FGFR4 及 個(gè)配體 FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、 FGF6及FGF7。其中的成員作為分子靶標(biāo)的藥物還在臨床實(shí)驗(yàn)階段。(f)MET家族，包括C-Met或稱人類肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)及RON。其中c_Met在初始腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中扮演重要的角色。其作為分子靶標(biāo)的藥物還處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。(g) RET 家族，RET 是⑶NF 家族成員的受體，存在 RET51、RET43 和 RET9 isoforms。 其作為分子靶標(biāo)的藥物還處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。(h) Eph家族是酪氨酸受體激酶中最大的家族，由16個(gè)受體(EPHA1、EPHA2、EPHA3， EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHBU EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6)和 9 個(gè)配體(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB!3)組成。這些成員在動(dòng)物的發(fā)育中起重要作用，有些成員在腫瘤中扮演角色。AXL是另一個(gè)重要的酪氨酸受體激酶，AXL也叫UFO/ARK/Tyro，其配體是維生素K 依賴性的生長(zhǎng)促進(jìn)因子GAS6。AXL的首次發(fā)現(xiàn)是作為慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)的轉(zhuǎn)化基因。AXL在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤中過(guò)度表達(dá)。抑制AXL的活性可起到抑制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的目的。非受體激酶不存在細(xì)胞膜外部分及跨膜區(qū)部分，整個(gè)激酶處于細(xì)胞漿中?，F(xiàn)在已知至少有24種非受體激酶分為11個(gè)亞家族，它們是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、 Fps, Fak、Jak 及 AcK 亞家族。其中 Src 亞家族為最大，包括 Src、Yes、Fyn, Lyn、Lck、Blk、 Hck、Fgr、AUR1、AUR2 及 Yrk 激酶。更詳細(xì)的資料見(jiàn) Neet，K. ；Hunter, Τ. Genes to Cells 1996，1，147-169及該文引用的文獻(xiàn)。雖然有幾個(gè)非受體激酶屬酪氨酸激酶，但絕大多數(shù)非受體激酶屬于絲氨酸-蘇氨酸激酶。其中的幾個(gè)成員是白血病治療藥物Gleevee 及Sprycel 的分子靶標(biāo)。如上所述，受體激酶及非受體激酶作為抗腫瘤靶標(biāo)已經(jīng)在臨床上及實(shí)際應(yīng)用中得到充分的證明，幾個(gè)抗腫瘤藥已經(jīng)批準(zhǔn)上市治療病人。除了腫瘤治療以外，抑制受體激酶及非受體激酶的異?；钚赃€可用于治療包括但不限于以下疾病銀屑病或稱牛皮癬、肝硬化、 糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病、與年齡有關(guān)的黃斑退化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及別的炎癥、免疫系統(tǒng)疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟疾病等。因此繼續(xù)研發(fā)這些激酶的抑制劑是非常必要的。組蛋白去乙?；?histone deacetylase或HDAC)是一類廣泛存在于細(xì)菌、 真菌、植物和動(dòng)物中的酶，其作用是除去核心組蛋白N-端上賴氨酸殘基中氨基上的乙酰基，這一作用導(dǎo)致核心組蛋白N-端帶正電荷，與帶負(fù)電荷的DNA結(jié)合增強(qiáng)，從而阻止轉(zhuǎn)錄機(jī)器與DNA模板的接觸。組蛋白去乙?；?HDACs)根據(jù)它們與真菌蛋白的同源性， 劃分為四類第一類包括HDACl、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它們與真菌蛋白R(shí)PD3同源；第二類為HDAC4HDAC5、HDAC7和HDAC9，它們與真菌蛋白HDAl同源；HDAC6和HDAC10包含兩個(gè)催化點(diǎn)，歸為IIa類型；HDACll屬于第IV類，其催化中心包含與一類和二類HDAC共同的氨基酸殘基。這11個(gè)HDAC亞型的催化點(diǎn)都存在鋅離子，能被羥肟酸類化合物例如 SAHA(Vorinostat), trichostatin A(TSA)等抑制。HDAC抑制劑在精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)上作為情緒穩(wěn)定劑和抗癲癇藥具有很長(zhǎng)的歷史。HDAC抑制劑用于神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏癥的治療正在研究中。HDAC抑制劑的另外一大類應(yīng)用是作為抗癌藥物，代表性的例子是默克公司研發(fā)的Vorinostat，已于2006年被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚T淋巴細(xì)胞癌。HDAC抑制劑用于其他腫瘤，包括實(shí)體瘤和血癌的治療正處于臨床試驗(yàn)階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種具有蛋白激酶和/或組蛋白去乙?；敢种苹钚缘暮牧u肟酸類化合物及其制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述含喹啉基的羥肟酸類化合物用于制備治療因蛋白激酶異?；钚院?或組蛋白去乙?；府惓Ｒ鸬募膊〉乃幬锝M合物的應(yīng)用。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種包含上述含喹啉基的羥肟酸類化合物的能夠治療因蛋白激酶異?；钚院?或組蛋白去乙?；府惓；钚运鸬募膊〉乃幬锝M合物。本發(fā)明的技術(shù)方案一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，該化合物分子結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，該化合物分子結(jié)構(gòu)式如式(I)所示(I)式中，V1 和 V2 分別獨(dú)立地表示氫、鹵素、-(Χ^3、-εΡ3、-Ν02、-0Ν、-0Η、-ΝΗ2、-ΝΜΘ2、(ν6 烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、C3_6環(huán)烷基、C3_12雜脂環(huán)基、C1^6烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基或C3_12雜脂環(huán)氧基； R和R’ 二者之一表示含羥肟酸的基團(tuán)Q，另一表示氫、甲氧基、甲氧基乙氧基或含羥肟酸的基團(tuán)Q，O其中，含羥肟酸的基團(tuán)Q表示HO-N"H· A表示0、NH、S( = 0)^0^烷基或不存在A基團(tuán)，且A中的氫可被G1取代； L表示Cp6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_12雜脂環(huán)基或不存在L基團(tuán)，且L中的氫可被G2取代；J表示0、NH、S ( = 0) m、C1^6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、C5_6雜芳基、 C3_12雜脂環(huán)基或不存在J基團(tuán)，且J中的氫可被G3取代；X 表示 _C( = 0)-、-S(O)m-, C1^6 烷基、C2_6 烯基、C2-6 炔基、C3_6 環(huán)烷基、C6 芳基、C5_6 雜芳基、C3_12雜脂環(huán)基或不存在X基團(tuán)，且X中的氫可被G4取代；Y表示Cp6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、C5_6雜芳基、C3_12雜脂環(huán)基或不存在Y基團(tuán)，且Y中的氫可被G5取代； 其中G1、G2、G3、G4及G5分別獨(dú)立地表示H、-CN、-CF3> -CO2H,鹵素、C1^烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C6 芳基、C5_6 雜芳基、C3_12 雜脂環(huán)基、R1O-AR1R2N^R1S ( = 0)m-、#^NS( = 0) m-,R3C( = 0)-、R1R2NC^ = 0)-,^00( = 0)-,R3C( = 0)0_、R1R2NC^ = 0)0_、R3C( = 0) NR1-, R1R2NC ( = 0) NR4-, ^00( = 0)NR4-、#S( = 0) mNR4-、R1R2NS ( = 0)mNR4-、R1R2NC^ = NR5) NR4-, R1R2NC ( = CHNO2) NR4-、R1R2NC ( = N-CN) NR4-, R1R2NC ( = NR5)-, R1S ( = 0) ( = NR5) NR4-或 R1R2NS ( = 0) ( = NR5)-；R\R2>R3>R4及R5分別獨(dú)立地表示Η、(^6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6環(huán)烷基、C6芳基、 C5_6雜芳基或C3_12雜脂環(huán)基；當(dāng)R1和R2連接于同一氮原子上時(shí)，可與該氮原子一起形成一個(gè)C3_12雜脂環(huán)，這個(gè)C3_12雜脂環(huán)可包含0、N、S ( = 0) m雜原子；且R1、R2、R3、R4及R5中的氫可被鹵素、CN、C1^6烷基或C3_6環(huán)烷基取代； m = 0-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ia)所示
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ib)所示
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ic)所示V1和V2分別獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OCFy-CFy-CUMe^CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_12雜脂環(huán)基、C1^6烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基或C3_12雜脂環(huán)氧基；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Id)所示
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ie)所示
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(If)所示
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ig)所示
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ih)所示
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(Ii)所示
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物為下列任意一種化合物Nl' -[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [7- [4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[W-[[l-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[W-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' -[3-氟-4-[W-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [6- [5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[[l-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni- [4- [ [7- [3- [ [2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [7- [3- [ [3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[4-(羥氨基)_4_氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[W-[[l-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni- [4- [ [6- [3- [ [2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_7_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [6- [3- [ [3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_7_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [6-[6-(羥氨基)_6_氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [6-[7-(羥氨基)_7_氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物為下列任意一種化合物Nl' -[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [7- [2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[[l-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [7- [3- [ [2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [7- [3- [ [3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[6-(羥氨基)_6_氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特征在于所述化合物為下列任意一種化合物Nl' -[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [7- [6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[[l-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[5-(羥氨基)_5_氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 13任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體。
15.權(quán)利要求1 13任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的制備方法，該方法由所示的步驟kheme 1組成
16.權(quán)利要求1 13任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的任一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的制備方法，該方法由所示的步2組成
17.權(quán)利要求1 13任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的制備方法，該方法由所示的步驟kheme 3組成
18.由權(quán)利要求1 13任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物組成的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于用于治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙?；府惓；钚运鸬募膊?。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的蛋白激酶為ALK、AXL、BTK、⑶K11、 c-Met, KDR、VEGFR2、RET、PDGFR- α、PDGFR- β、c_KIT、Flt3、MEKl、MEK2、CSF1R、EPHA2、 MKNK2、TIE2、TRKA, SRC 或 PLK4。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的蛋白激酶為RON、EGF1R、HER2、 HER3、HER4、PDGFR- α、c_fms、FLTU Src> Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、 Lyn, Lck、Hck、Fgr, Yrk, PDKl、TAKl、Tie-I、YSK4、TRK B、TRK C、SLK, PKN2、MST1R、MAP4K 或DDR2。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組蛋白去乙?；笧镠DAC2或 HDAC6。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組蛋白去乙酰化酶為HDAC1、 HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAClO 或 HDACl 1。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的疾病為銀屑病、肝硬化、糖尿病、 涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統(tǒng)疾病、心血管疾病、癲癇、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或帕金森氏癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的疾病為腫瘤，包括實(shí)體瘤和液體瘤。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤包括肺癌、骨癌、胰腺癌、 皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門(mén)區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經(jīng)中樞系統(tǒng)贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質(zhì)腫瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肥大細(xì)胞增多癥、膠質(zhì)瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一種或任意幾種的組合。
26.一種治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙酰化酶異?；钚运鸬募膊〉乃幬?，所述藥物包含權(quán)利要求1 13任意一項(xiàng)中所述的任意一種或任意幾種化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、前藥，或權(quán)利要求1 13任意一項(xiàng)中所述的任意一種或任意幾種化合物的消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或其在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的藥物，其特征在于所述藥物還包含一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體。
28.如權(quán)利要求沈或27所述的任意一種藥物，其特征在于所述藥物制劑形式如下(1) 口服劑；⑵注射劑；⑶肛塞劑；⑷鼻孔吸入劑；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類如式(I)所示的含喹啉基的羥肟酸類化合物，同時(shí)還公開(kāi)了該化合物的制備方法及應(yīng)用和含所述含喹啉基的羥肟酸類化合物的藥劑。這類化合物是蛋白激酶和/或組蛋白去乙酰化酶的抑制劑，可用于治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙?；富钚援惓Ｋ鸬募膊?，例如腫瘤等。
文檔編號(hào)A61K31/47GK102408411SQ20111027840
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月19日
發(fā)明者云子威, 王洪濤 申請(qǐng)人:廣州盈升生物科技有限公司