專利名稱：金剛烷衍生物治療內(nèi)耳疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下面結(jié)構(gòu)式的金剛烷衍生物治療內(nèi)耳疾病的用途，
其中R1和R2-可同可不同并可為氫或具有1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-與氮原子一起可代表5或6元雜環(huán)基，R3和R4可同可不同并可以是氫，具有1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有5或6碳原子的環(huán)烷基或苯基，且其中R5是氫或具有1-6碳原子的直鏈或支鏈烷基。
屬于式I的金剛烷衍生物治療一些疾病是公知的。例如，金剛胺(1-金剛烷胺)的有關(guān)多巴胺的作用已在一系列文章中敘述。還談及某些氨基金剛烷的抗病毒作用。另外，EP-B1-392059敘述了金剛烷衍生物預(yù)防和治療大腦局部缺血的用途。根據(jù)這篇文章，上述式I金剛烷衍生物可保護(hù)性地防止局部缺血造成的腦細(xì)胞損害，使用金剛烷衍生物作為神經(jīng)細(xì)胞的NDMA受體通道的拮抗藥。在EP-B1-392059中，還公開了上面列出式I金剛烷衍生物的一般的和特殊的制備方法。
Ehrenberger和Felix在Acta Otalarygnol(Stockholm)，1995；115236-240的文章中談及內(nèi)耳的內(nèi)部毛發(fā)細(xì)胞和傳入神經(jīng)之間的神經(jīng)傳遞。試圖以一種模式解釋內(nèi)耳疾病，亦即所謂的谷氨酸鹽神經(jīng)中毒，在這篇文章中指出使用拮抗藥阻斷突觸后膜的谷氨酸鹽連接。就在這篇文章中敘述可設(shè)想將拮抗藥用于拮抗甘氨酸連接，氧化還原調(diào)節(jié)定位，或用于NMDA受體配合物，舉例了一種金剛烷衍生物。但是，在Ehrenberger和Felix的文章中所試驗(yàn)的喹喔啉衍生物卡羅維林在治療因谷氨酸鹽誘發(fā)的耳鳴方面，沒有取得令人滿意的結(jié)果。
與此同時，認(rèn)識到內(nèi)耳疾病是普遍流傳的，特別是關(guān)于其中發(fā)生耳中主觀噪音、所謂耳鳴的疾病或障礙?？梢源致怨浪愕聡蠹s有6百萬人遭受耳聾。大約80萬個案例宣告這些病人急切需要醫(yī)生廣泛治療，因?yàn)椴∪嗽馐芏性胍粽勰サ膰?yán)重傷害。這種時候沒有可靠的治療可用。
考慮到內(nèi)耳疾病的復(fù)雜性，特別是仍待結(jié)論性解釋的耳鳴的案例，迄今為止已提出許多藥物治療方案。這些包括，除使用麻醉藥外，還使用例如利多卡因類型的抗心率失常藥或抗驚厥藥，例如卡馬西平。但是在大多數(shù)案例這種治療不能得到令人滿意的結(jié)果。對病人進(jìn)行普魯卡因輸注療法似乎是唯一治療耳鳴的方式，它有效程度優(yōu)于安慰藥，盡管程度很小，而且還僅僅只是暫時性的。
因此，本發(fā)明目的是確定治療內(nèi)耳疾病的可能性，具體言之是在耳鳴情況下，與疾病有關(guān)的癥狀達(dá)到可感知的恢復(fù)。更具體地說，使耳中噪音的痛苦消失，或者降低到病人恢復(fù)其正常生活的程度。
這個目的是通過使用所要求保護(hù)的式I金剛烷衍生物而實(shí)現(xiàn)的。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，特別是使用所列出的化合物可有效地修正耳鳴。本發(fā)明的進(jìn)一步領(lǐng)域是實(shí)現(xiàn)治療慢性內(nèi)耳耳聾、突發(fā)性耳聾或梅尼埃爾綜合癥。本發(fā)明的應(yīng)用可達(dá)到內(nèi)耳耳聾案例中的改良聽力。本發(fā)明主要內(nèi)容可從權(quán)利要求1、2和14讀到。優(yōu)選實(shí)施方案可從權(quán)利要求3-12和15-18讀到，全部權(quán)利要求所寫內(nèi)容作為說明書結(jié)合參照。
如上所述，在內(nèi)耳疾病的許多案例使用金剛烷衍生物是可行的或可設(shè)想的。優(yōu)選使用金剛烷衍生物的內(nèi)耳疾病案例是其中發(fā)生令人苦惱的耳中噪音即所謂耳鳴的內(nèi)耳疾病，尤其是治療這些形式的耳鳴案例如慢性耳鳴、亞急性耳鳴或者還有急性永久性耳鳴，因?yàn)檎沁@些病人需要廣泛治療。
除其他內(nèi)耳疾病外還涉及經(jīng)常發(fā)生包括聽力損失(耳聾)的耳鳴。在這種耳鳴中，出現(xiàn)這種聽力損失有賴于發(fā)生耳鳴的頻率范圍，損害的聽力與所謂的陽性復(fù)聰(positive recruitment)和/或耳聲發(fā)射的(幅度)減少或失敗有關(guān)。
所謂的陽性復(fù)聰是當(dāng)在一側(cè)耳聾的情況下進(jìn)行響度比較時聽力測試法中的一種現(xiàn)象。在陽性復(fù)聰?shù)那闆r中，在聽力受損的耳中需要稍微放大使得響度敏感度等同于健康耳，亦即通過增加響度來補(bǔ)充聽力損傷。所謂的耳聲發(fā)射是發(fā)生在外耳道中與中耳或內(nèi)耳疾病有關(guān)的噪音事件。耳聲發(fā)射可以是自發(fā)產(chǎn)生的，亦即耳朵并沒有接收外部刺激或者也沒有例如借助于聲音發(fā)射器外部引起。
陽性復(fù)聰和耳聲發(fā)射的減少或失敗的發(fā)生兩者都可測量，因此可診斷有關(guān)病人內(nèi)耳機(jī)能障礙。
如果病人在與陽性復(fù)聰和/或耳聲發(fā)射減少或失敗有關(guān)的耳鳴的相應(yīng)頻率范圍內(nèi)同時遭受耳鳴和聽力減小，則可以得出結(jié)論，即外毛發(fā)細(xì)胞和它的耳蝸放大器的損壞或機(jī)能障礙被涉及到了。由于通過本發(fā)明的用途可改良或消除這種機(jī)能障礙，所以一種新的積極的機(jī)理成為其所有的起因，這與迄今公知的金剛烷衍生物的各種應(yīng)用是不同的。還知道，例如在外毛發(fā)細(xì)胞上不存在NMDA受體，因此消除了對這種受體任何拮抗作用。由于谷氨酸鹽對毛發(fā)細(xì)胞無毒，所以Ehrenberger和Felix假定的谷氨酸鹽的耳神經(jīng)中毒不會帶來問題。
一種可能的解釋是，金剛烷衍生物直接作用于外毛發(fā)細(xì)胞的其他受體，例如嘌呤受體和乙酰膽堿受體。除此之外，還有涉及另一機(jī)理的跡象，該機(jī)理涉及金剛烷衍生物通過隨后各步驟影響刺激傳遞，由此金剛烷衍生物可阻斷陽離子輸送體，后者轉(zhuǎn)播神經(jīng)遞質(zhì)從突觸前中的突觸間隙的返回轉(zhuǎn)輸，造成神經(jīng)遞質(zhì)在傳出的突觸前耗盡并因此間接地降低受體的刺激。這種在突觸前亦即在突觸間隙前發(fā)展的機(jī)理可以所述形式作用于直至聽覺皮層的全部聽覺通道。
可以使用結(jié)構(gòu)式所示的式I金剛烷衍生物，或優(yōu)選地使用其藥學(xué)可接受鹽形式，例如氫溴酸鹽，硫酸鹽，乙酸鹽，琥玻酸鹽，酒石酸鹽等，或者更特別是屬于這些另外的鹽的鹽酸鹽。同樣，還可表述其他通用的鹽并也可使用。
金剛烷衍生物的用量一般沒有嚴(yán)格限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？蓮慕?jīng)驗(yàn)得到，或者通過應(yīng)用前進(jìn)行的試驗(yàn)或誤差試驗(yàn)得到。有利地，用量一般在大約0.01-100mg/kg體重之間，優(yōu)選大約0.1-1mg/kg體重之間，而優(yōu)選在大約0.1-0.5mg/kg體重之間。
如上所述，本發(fā)明公開了所有式I氨基金剛烷治療內(nèi)耳疾病的用途。例如在EP-B1-392059中列出這些化合物的實(shí)例，其內(nèi)容反映在本說明書中。
優(yōu)選的式I化合物是其中R1和R2代表氫的那些和其中R5和特別是另外的R1和R2代表氫的化合物。
在已經(jīng)列出的優(yōu)選化合物和也在其他式I化合物中，R3和R4基團(tuán)任選地是甲基或乙基。
本發(fā)明可使用的一種特別優(yōu)選的化合物是二甲金剛胺，亦即1-氨基-3，5-二甲基金剛烷或其鹽酸鹽，二甲金剛胺HCl。這種化合物或其鹽特別適合治療內(nèi)耳疾病，尤其是治療耳鳴。
另外，本發(fā)明還涉及治療內(nèi)耳疾病的方法，其中將有效量的式I金剛烷衍生物給藥。相應(yīng)的方法是合適的，特別是治療耳鳴，就可用的化合物和用量而言，可參照已作的給藥方面的特別陳述。
下面敘述的臨床應(yīng)用的描述是本發(fā)明用途的一個優(yōu)選實(shí)施方案的具體化，從而從中可單獨(dú)地或彼此結(jié)合地獲得各個特點(diǎn)。
實(shí)施例在予臨床案例對照研究中，用含有金剛烷衍生物1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(二甲金剛胺)的藥劑治療104個病人。
所有病人均遭受與耳聾有關(guān)的蝸形耳鳴，其頻率范圍是發(fā)生耳鳴的頻率范圍。陽性復(fù)聰和耳聲發(fā)射的幅度明顯減少或失敗，通過常規(guī)測聽方法診斷其存在?？倲?shù)104位病人的治療組包括的病人有慢性耳鳴，亞急性耳鳴和急性永久性耳鳴。
使用的藥物是Company Merz & Co.，GmbH & Co.，F(xiàn)rankfurt amMain的制劑Akatinol Memantine。這種制劑的活性物質(zhì)是二甲金剛胺HCl，以及乳糖，硬脂酸鎂，聚氨基乙基丙烯酸酯，其他物質(zhì)還有常規(guī)的制藥介質(zhì)和助劑。這些制藥介質(zhì)和助劑當(dāng)然可存在于本發(fā)明所有的實(shí)施方案中，使得它們可以某些形式給藥，例如片劑，糖衣藥丸，無菌溶液或注射液。
在臨床研究中，病人最初通過輸注活性物質(zhì)給藥。直至第5天他們通常接受10mg/d(天)的量，這個量在第6天增加到20mg/d。根據(jù)在相應(yīng)治療組內(nèi)有關(guān)病人主訴，不同程度的改良發(fā)生在第6天和第8天之間。
以20mg/d的量繼續(xù)輸注治療直至第10天。第10天時以兩片每片含10mg活性物質(zhì)二甲金剛胺鹽酸鹽給藥。
某些案例中劑量要高一些，但是并不超過最大的30mg/d量。
研究中，達(dá)到長期補(bǔ)償耳鳴的案例大約占慢性耳鳴病人的72％，82％的亞急性耳鳴病人和全部的急性永久性耳鳴病人。盡管大多數(shù)案例需要每天繼續(xù)給藥兩個10mg片以維持效用，但少數(shù)病人即使在停止使用制劑后仍保持無癥狀。
然而，這項(xiàng)研究已清楚表明，同公知的盡管長期藥療卻僅起臨時解除的治療企圖相比，有顯著的改良。本文中，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)用已經(jīng)敘述的利多卡因制劑治療病人的對照組相直接比較是顯而易見的。這個對照組也說明了有慢性耳鳴，亞急性耳鳴或急性永久性耳鳴的耳機(jī)能障礙。因此，在第6天和第10天之間發(fā)生明顯改良的病人比例，在利多卡因給藥的案例中明顯低。
權(quán)利要求
1.式I金剛烷衍生物用于治療內(nèi)耳疾病的用途，
其中R1和R2-可同可不同并可為氫或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-與氮原子一起代表5或6元雜環(huán)基，R3和R4可同可不同并可以是氫，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有5或6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，且其中R5是氫或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
2.式I金剛烷衍生物用于制造治療內(nèi)耳疾病的藥物的用途，
其中R1和R2-可同可不同并可為氫或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-與氮原子一起代表5或6元雜環(huán)基，R3和R4可同可不同并可以是氫，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有5或6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，且其中R5是氫或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述內(nèi)耳疾病與發(fā)生耳鳴有關(guān)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述耳鳴是亞急性或慢性耳鳴。
5.根據(jù)上述任何權(quán)利要求的用途，其中所述內(nèi)耳疾病與聽力損傷，特別是在所述耳鳴頻率范圍內(nèi)的聽力損傷有關(guān)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中發(fā)生所謂的陽性復(fù)聰和/或耳聲發(fā)射減少或失敗。
7.根據(jù)以上任何權(quán)利要求的用途，其中所述金剛烷衍生物以其藥學(xué)可接受的鹽形式使用。
8.根據(jù)以上任何權(quán)利要求的用途，其中所述金剛烷衍生物的用量在大約0.01-100mg/kg體重之間，優(yōu)選大約0.1-1mg/kg體重之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述金剛烷衍生物用量在大約0.1-0.5mg/kg體重之間。
10.根據(jù)以上任何權(quán)利要求的用途，其中R1和R2是H。
11.根據(jù)以上任何權(quán)利要求的用途，其中R5是H。
12.根據(jù)以上任何權(quán)利要求的用途，其中R3和R4是甲基或乙基。
13.根據(jù)以上任何權(quán)利要求的用途，其中所述金剛烷衍生物是3，5-二甲基-1-金剛烷胺或其鹽酸鹽。
14.一種治療內(nèi)耳疾病的方法，其中向有關(guān)病人給藥有效量的至少一種式I金剛烷衍生物
其中R1和R2-可同可不同并可為氫或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-與氮原子一起代表5或6元雜環(huán)基，R3和R4可同可不同并可以是氫，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有5或6個碳原子的環(huán)烷基或苯基，且其中R5是氫或具有16個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述內(nèi)耳疾病與發(fā)生耳鳴、特別是亞急性或慢性耳鳴有關(guān)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中所述內(nèi)耳疾病與聽力損傷、特別是在所述耳鳴頻率范圍內(nèi)的聽力損傷有關(guān)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中發(fā)生所謂的陽性復(fù)聰和/或耳聲發(fā)射減少或失敗。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17的任一方法，包括具有前述權(quán)利要求7-13至少一個特征的金剛烷衍生物或其給藥。
全文摘要
式Ⅰ金剛烷衍生物用于治療內(nèi)耳疾病的用途,式中R
文檔編號A61P27/16GK1194581SQ96196650
公開日1998年9月30日 申請日期1996年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月2日
發(fā)明者漢斯·彼得·曾納, J·P·魯佩爾斯堡, A·布斯赫 申請人:田利圖斯研究開發(fā)股份有限公司