專利名稱：：包含抗菌劑和宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)劑組合的口腔護(hù)理組合物的制作方法包含抗菌劑和宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)劑組合的口腔護(hù)理組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含治療劑(具體地講抗菌劑)與宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的組合，具體地講是與具有抗炎活性以高效治療和控制牙周病并且促進(jìn)總體口腔健康和全身或系統(tǒng)健康的試劑的組合。本發(fā)明的組合物可尤其有效地抑制或殺滅口腔中的細(xì)菌性病原體，并且調(diào)節(jié)宿素、炎性細(xì)胞因子和介體的反應(yīng)。由于牙周感染是眾多系統(tǒng)性病癥發(fā)展的危險因素，因此通過有效地治療和預(yù)防牙周病，本發(fā)明的組合物還提供全身或系統(tǒng)健康有益效果，所述系統(tǒng)性病癥包括心血管疾病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、糖尿病、嚴(yán)重的呼吸道感染、早產(chǎn)和低出生體重。
背景技術(shù)：
：最近研究已顯示，牙周病(齒齦疾病)對于整個系統(tǒng)健康的威脅比以往所認(rèn)知的要嚴(yán)重的多。牙周病的形式之一，牙周炎，是由病原細(xì)菌沿著齒齦緣積聚以及隨后對這些病原體的組織破壞性宿主反應(yīng)所引起的組織破壞性過程。存在牙周炎還會導(dǎo)致細(xì)菌和/或細(xì)菌性毒素釋放到血流中。對于血流中存在這些細(xì)菌病原體和/或毒素的宿主反應(yīng)可促使動脈粥樣石更化(心臟病)的發(fā)生，提高嬰兒早產(chǎn)、重量不足的風(fēng)險；并且對于健康受糖尿病、嚴(yán)重呼吸道疾病、中風(fēng)和菌血癥(血液中存在細(xì)菌)損壞的人們會產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅。長期以來，已知細(xì)菌可感染心臟。如今越來越多的證據(jù)表明，患有牙周炎、細(xì)菌介導(dǎo)疾病的人們患上心臟病的風(fēng)險更大，并且遭受致命心臟病發(fā)作的風(fēng)險顯著高于無牙周炎的患者。在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家中，心臟病是死亡的主要原因，并且牙周炎是一種最普遍的人體細(xì)菌介導(dǎo)疾病，50歲以上的那些人中有多達(dá)三分之一被感染。因此，即使牙周炎對于心臟病發(fā)作風(fēng)險的增加僅具有有限的影響，但是其流行性使其成為整個人群心臟病危險的顯著促成因素。存在有若干理論解釋牙周病與心臟病之間的關(guān)聯(lián)。一種理論是口腔細(xì)菌病原體通過發(fā)炎的齒齦進(jìn)入到血液中，附著在冠狀動脈(心血管)內(nèi)的脂肪斑上，并且產(chǎn)生致使動脈堵塞的小血液凝塊。研究人員已發(fā)現(xiàn)，堵塞頸動脈并且導(dǎo)致中風(fēng)的脂肪斑中，有70%包含細(xì)菌。這些細(xì)菌中已有百分之四十可追溯至口腔。冠狀動脈疾病的特征在于冠狀動脈壁由于脂肪蛋白質(zhì)的積聚而增厚。血液凝塊可堵塞正常的血液流動，限制心臟正常工作所需的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣量。這可導(dǎo)致心臟病發(fā)作。另一種可能性是，由牙周炎引起的系統(tǒng)炎性介體的變化增加了動脈粥樣硬化斑的發(fā)展，這繼而促使動脈壁的增厚。研究還提出，患有糖尿病的人比無糖尿病的人更可能患有牙周炎，并且牙周炎的存在使得糖尿病患者更難以控制他們的血糖。已知牙周炎的存在可提高血糖，促使機(jī)體在高血糖含量下運作的時間增加，這使得糖尿病患者患糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險提高。因此，控制牙周炎可有助于控制糖尿病。近來的研究("HeightenedGingivalInflammationandAttachmentLossinType2DiabeticswithHyper1ipidemia，，，"JournalofPeriodontology"，1999年11月)發(fā)現(xiàn)，控制差的2型糖尿病患者比控制好的糖尿病患者更可能產(chǎn)生牙周病。研究進(jìn)一步解釋了為何糖尿病患者易患嚴(yán)重的牙周病。研究推斷，控制差的糖尿病患者對齒齦線處的細(xì)菌斑的反應(yīng)不同于控制好的糖尿病患者以及非糖尿病患者，這可能是由于血清甘油三酯的增加?？刂撇畹奶悄虿』颊咴谒麄兊凝X齦組織中具有更有害的蛋白質(zhì)(細(xì)胞因子)，導(dǎo)致了破壞性的齒齦炎癥。繼而有益蛋白質(zhì)(增長因子)減少，妨礙了對感染的治療反應(yīng)。研究的主要研究人員ChristopherCutler,D.D.S.，Ph.D.指出，"未受控糖尿病患者體內(nèi)血清甘油三酯含量的增加似乎與牙周病的度量標(biāo)準(zhǔn)即附著喪失和探診深度的加劇有關(guān)"。越來越多的證據(jù)還表明，患有牙周炎的孕婦顯著更有可能產(chǎn)下出生體重低的早產(chǎn)兒。由牙周炎和/或血流中存在的相關(guān)細(xì)菌病原體/毒素促發(fā)的炎性反應(yīng)是孕婦間存在的令人憂慮問題，因為它們會對胎兒健康造成風(fēng)險。存在牙周炎可能會通過將細(xì)菌毒素釋放到母體血液中并到達(dá)胎盤/人而延緩胎兒生長，并且通過增加會促發(fā)早產(chǎn)的炎性介體的體統(tǒng)含量而妨礙胎兒成長。科學(xué)家還提出，存在低度感染會影響有害細(xì)胞排放炎性化學(xué)物質(zhì)，所述炎性化學(xué)物類似于用于引起流產(chǎn)的那些。這會導(dǎo)致子宮頸擴(kuò)張并且引起子宮收縮?；加袊?yán)重牙周病的婦女生產(chǎn)低體重早產(chǎn)兒的風(fēng)險估計高達(dá)至少7.5倍，并且孕婦發(fā)生率為百分之5,每年花費$57億美元。[S.Offenbacher，J.Periodontol.，1996年10月；67(10Su卯l):1103-13]。研究還提出，牙周病會造成嚴(yán)重呼吸道疾病風(fēng)險的提高，如肺炎、支氣管炎、肺氣腫和慢性阻塞性肺病。VA牙科縱向研究(DLS)和標(biāo)準(zhǔn)化衰老研究(NAS)研究了來自所有結(jié)果的牙周病與死亡率的關(guān)系，并且斷定，基線處的牙周狀況是死亡率的顯著而獨立的預(yù)測器。[AnnalsofPeriodontology，3(1),339-49,1998年7月]研究自19世紀(jì)60年代中期在體格健康狀況良好的男士間開始實施，并且歷經(jīng)25年以上的時間。已發(fā)現(xiàn)，平均全口ABL(齒槽骨損失，采用全口系列牙片，用Schei尺測定)每遞增20°/。，受試者的死亡風(fēng)險增加51%。還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)牙周探診深度的臨床測定，死亡風(fēng)險與牙周狀況相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)，具有平均最深探診深度的人群中的受試者具有7的高風(fēng)險。根據(jù)芝加哥大學(xué)內(nèi)科醫(yī)生和麻醉學(xué)者Dr.MichaelRoizen所述，保持牙齒和齒齦健康可使人的壽命增加6.4年。實際上，美國牙周病學(xué)會(AAP)贊同，保持牙齒和齒齦健康與人們?yōu)樵黾訅勖M(jìn)行的首選事情中的服用維生素、戒煙和減壓同樣重要。牙周病("齒齦疾病")是一個含義廣泛的術(shù)語，其用于描述那些侵襲齒齦和牙齒下面起支持作用的齒槽骨的疾病。所述疾病存在于眾多恒溫動物中，諸如人和狗，并包括一系列顯示具有不同綜合癥的疾病，這些綜合癥根據(jù)疾病的階段或情形或者患者的年齡而彼此不同。此術(shù)語被用于最初發(fā)生在牙齦邊緣區(qū)域并可能影響齒槽骨的任何炎性疾病。牙周疾病影響牙周組織，該組織是在牙齒周圍包圍和支持的組織(例如，牙周韌帶、齒齦和齒槽骨)。牙周病的兩個常見階段是齒齦炎(齒齦炎癥)和牙周炎(牙周韌帶炎癥，表現(xiàn)為漸進(jìn)的牙槽骨吸收、牙可動性的增加以及晚期牙齒脫落)。炎癥性的和退化性的癥狀的組合被稱為復(fù)合性牙周炎。其它用于牙周病不同方面的術(shù)語是"青少年牙周炎"、"急性壞死性潰瘍性齦炎"和"齒槽膿溢"。牙周病可能涉及以下一種或多種癥狀齒齦炎癥、形成牙周腔洞、從牙周腔洞中流血和/或排膿、牙槽骨吸收、牙齒松動和牙齒脫落。形成于牙齒表面上和牙周腔洞中的牙斑中存在的細(xì)菌可促使牙周病引發(fā)和發(fā)展。因此，為預(yù)防或治療牙周病，必須通過一些不同于簡單機(jī)械刷洗的方法來抑制這些細(xì)菌。為此，已經(jīng)進(jìn)行了大量致力于開發(fā)可有效抑制這些細(xì)菌的治療性潔齒劑、漱口水和治療牙周病方法的研究。然而，牙周病涉及一種以上的細(xì)菌感染。嚴(yán)重的牙周病涉及牙周組織破壞，這主要是由宿主對牙周組織和齒齦槽中的細(xì)菌的反應(yīng)介導(dǎo)的間接作用所造成的，具體地講是炎癥。如所述，齒齦炎是齒齦和牙周組織的炎性疾病，其特征在于發(fā)紅、溶脹和探診流血。如果未加抑制，則齒齦炎會發(fā)展成牙周炎，這會導(dǎo)致附著喪失、骨質(zhì)破壞和牙缺失。厭氧細(xì)菌一般被認(rèn)為是齒齦炎的引發(fā)劑，其隨炎劑的非特定細(xì)胞和生物化學(xué)過程。細(xì)菌代謝物引發(fā)白細(xì)胞趨化反應(yīng)，這導(dǎo)致炎性細(xì)胞在細(xì)菌抗點處的積聚。此外，細(xì)菌代謝物引發(fā)由白細(xì)胞、具體地講是單核細(xì)胞產(chǎn)生的炎性介體。其中，這些是局部疾病介體，諸如花生四烯酸的代謝物例如白三烯、前列腺素和凝血噁烷。已發(fā)現(xiàn)，前列腺素在組織和齒槽骨的代謝和破壞中是尤其重要的。實際上，已發(fā)現(xiàn)在牙周組織中生成的前列腺素是牙周組織中齒槽骨損失的重要介體。患有牙周病的患者表現(xiàn)出齒齦組織以及齦溝液中前列腺素E2含量的升高。前列腺素和凝血噁烷經(jīng)由酶的級聯(lián)由花生四烯酸形成，其第一步是稱為環(huán)加氧酶(COX)的酶的環(huán)氧合作用。抑制環(huán)加氧酶將抑制前列腺素的生成，從而減少齒槽骨損失，并且實際上已發(fā)現(xiàn)，某些環(huán)加氧酶抑制劑，尤其是非類固醇抗炎劑藥物諸如吲哚美辛(indomethacin)和氟比洛芬，可顯著降低齒槽骨的吸收。一旦引起炎癥，該過程可自動延續(xù)，即使是在病因劑被移除的情況下。因此，抗菌劑諸如亞錫、鋅、CPC和過氧化物與抗炎劑的組合將是比單獨使用抗菌劑的常規(guī)方法更有效的齒齦炎治療方法。本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物中特定抗菌劑和抗炎劑的此類組合以有效治療和預(yù)防細(xì)菌介導(dǎo)的口腔疾病，從而抑制牙周細(xì)菌引發(fā)的系統(tǒng)疾病。發(fā)明概述本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含特定抗菌劑與具有抗炎活性的試劑的組合以提供對細(xì)菌介導(dǎo)的口腔疾病抵抗功效的增強(qiáng)，抗炎活性即抵抗由主體(宿主)對口腔內(nèi)細(xì)菌感染的反應(yīng)所產(chǎn)生的一種或多種炎性因子，包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，s)、環(huán)加氧酶(C0X)、PGE2、白介素1(IL-1)、IL-1P轉(zhuǎn)化酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長因子P1(TGF-(31)、誘導(dǎo)型氧化氮合酶UN0S)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子kB(NF-kB)、和IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)。本發(fā)明的組合物可有效地抑制和/或殺滅致病口腔細(xì)菌，并且可有效地調(diào)節(jié)宿主對口腔中存在的這些病原體以及由這些病原體釋放或促發(fā)出的毒素、內(nèi)毒素、炎性細(xì)胞因子和介體的反應(yīng)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及局部用口腔護(hù)理組合物，所述組合物在口部可接受的載體中包含抗菌劑與抗炎劑的組合以有效治療和預(yù)防細(xì)菌介導(dǎo)的口腔疾病和病癥，并且調(diào)節(jié)宿主對口腔中存在的細(xì)菌病原體以及與之相關(guān)的毒素、內(nèi)毒素、炎性細(xì)胞因子和介體的反應(yīng)。本發(fā)明還包括這些組合物的使用方法，包括局部施用到口腔中。本發(fā)明的組合物和方法的有益效果可由治療和預(yù)防口腔中口腔細(xì)菌感染延伸至促進(jìn)全身或系統(tǒng)健康。如本文所用，"全身健康"是指整個系統(tǒng)的健康，其特征在于降低發(fā)生大型系統(tǒng)疾病和病癥的風(fēng)險以及相關(guān)的死亡率上升的風(fēng)險，這些疾病和病癥包括心血管病、中風(fēng)、糖尿病、嚴(yán)重的呼吸感染、早產(chǎn)和低出生體重(包括分娩后神經(jīng)/發(fā)育功能異常)。如本文所用，術(shù)語"口腔疾病和病癥"包括牙周病、齒齦炎、牙周炎、牙周變性、成人和青少年牙周炎以及口腔內(nèi)組織的其它炎性癥狀、和齲齒、壞死性潰癡性齦炎、由這些疾病引起的癥狀諸如口腔異味或口臭和其它癥狀諸如皰滲和牙體治療后發(fā)生的感染，所述牙體治療如骨質(zhì)修整手術(shù)、拔牙、牙周翻瓣術(shù)、牙種植體手術(shù)和潔牙及牙根整平術(shù)。還具體地包括牙槽感染、牙齒膿腫(例如，下顎蜂窩炎；下顎骨髓炎)、急性壞死潰瘍性齒齦炎(例如，文森特感染)、傳染性口腔炎(例如，口腔粘膜急性炎癥)，和走馬疳(例如，壞疽性口炎或壞疽性潰瘍口炎)。口腔和牙齒的感染更全面地^"開于Finegold的"AnaerobicBacteriainHumanDiseases"第4章第78至104頁和第6章第115至154頁(AcademicPress,Inc.,NY，1977年)中。本發(fā)明的組合物和治療方法可尤其有效地治療或預(yù)防牙周病(齒齦炎和/或牙周炎)和口臭。如本文所用，"局部用口腔組合物"或"口腔護(hù)理組合物"是指在一般使用過程中不是被故意吞咽以用于特定治療劑的全身給藥，而是在口腔中保留足夠長的時間以基本上接觸所有的牙齒表面和/或口腔組織以得到具有口腔活性的產(chǎn)品。本發(fā)明的局部用口腔組合物可以為不同的形式，包括牙膏、潔齒劑、牙粉、局部用口腔凝膠、漱口水、假牙產(chǎn)品、口噴劑、摩絲、泡沫、錠劑、口腔片劑和口香糖。除非另外指明，如本文所用，術(shù)語"潔齒劑"是指糊劑、凝膠或液體劑周圍具有凝膠、或它們的任意組合。如本文所用，"安全和有效量"是指活性劑量足以提供所期望的有益效果，同時對口腔硬組織和軟組織是安全的。安全和有效量的抗菌劑或抗炎劑將根據(jù)以下情況而有所不同所治療的具體病癥、所治療患者的年齡和身體狀況、病癥的嚴(yán)重程度、治療持續(xù)時間、協(xié)同治療性質(zhì)、所用試劑的具體形式、以及施用試劑所用的具體載體。如本文所用，術(shù)語"口部可接受的載體"包括用于本發(fā)明組合物中的安全和有效的物質(zhì)。上述物質(zhì)是口腔護(hù)理組合物中的常規(guī)添加劑，包括但不限于氟離子來源、抗牙結(jié)石或抗牙垢劑、緩沖劑、研磨劑諸如二氧化硅、漂白劑諸如過氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、增稠劑、濕潤劑、水、表面活性劑、二氧化鈦、風(fēng)味劑體系、甜口木劑、木糖醇、著色劑、以及它們的混合物。本文中，術(shù)語"牙垢"和"牙結(jié)石，，可互換使用，并且是指礦物化的牙斑生物薄膜。除非另外指明，本文所用的所有百分比均按所述口腔護(hù)理組合物的重量計。除非另外指明，本文所用的比率均為總組合物的摩爾比。除非另外指明，所有的測量均在25。C進(jìn)行。本文中，"包括或包含"及其變體是指可加入不影響最終結(jié)果的其它步驟和其它成分。所述術(shù)語包括術(shù)語"由…組成"和"基本上由…組成"。如本文所用，單詞"包括"及變體旨在非限制性，使得列表中條目的敘述不排除其它也可能在本發(fā)明的材料、組合物、裝置和方法中有用的類似條目。如本文所用，單詞"優(yōu)選的"、"優(yōu)選地"和它們的變體是指在特定環(huán)境下能夠提供特定有益效果的本發(fā)明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環(huán)境下也可以是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選實施方案的詳述并不表示其它實施方案是無用的，并且不旨在從本發(fā)明的范疇排除其它的實施方案。可用于本發(fā)明的活性物質(zhì)和其它成分可根據(jù)它們的治療和/或美容有益效果或它們的假定作用或運行模式在本文中分類或描述。然而應(yīng)當(dāng)理解，在某些情況下，可用于本發(fā)明的活性物質(zhì)和其它成分可以提供一種以上的美容和/或治療有益效果或作用，或通過一種以上的作用模式起作用或運行。因此，本文的分類只是為了方便起見，并非旨在將成分限制在所列的特別指出的應(yīng)用或幾個應(yīng)用中。本發(fā)明的組合物可用于治療和預(yù)防口腔疾病和病癥，包括牙周病，從而促進(jìn)和提高待治療個體的全身或系統(tǒng)健康，如由以下健康指數(shù)(或生物標(biāo)志)來證實1)減少產(chǎn)生心臟病發(fā)作、中風(fēng)、糖尿病、嚴(yán)重呼吸道感染、孑氐出生體重嬰兒、以及產(chǎn)后神經(jīng)/發(fā)育功能的機(jī)能障礙的風(fēng)險，以及相關(guān)的死亡率增加的風(fēng)險；2)減少脂肪動脈斑紋的發(fā)生、動脈粥樣硬化斑的發(fā)生、牙斑形成的發(fā)生、動脈粥樣硬化斑上纖維帽變薄的發(fā)生、動脈粥樣硬化斑破裂的發(fā)生、以及繼發(fā)的血液凝固事件的發(fā)生；3)減小頸動脈(內(nèi)膜)壁厚度(如用超聲技術(shù)估計)4)減少血液和系統(tǒng)循環(huán)4妄觸口腔病原體和/或它們的毒性組分，具體地講，致使減少口腔細(xì)菌、脂多糖(LPS)在血液中的含量，和/或減少出現(xiàn)口腔病原體和/或其存在于動脈斑、動脈結(jié)構(gòu)和/或遠(yuǎn)隔器官(如，心臟、肝臟、胰腺、腎)中的組分；5)減少下呼吸道接觸所吸入的細(xì)菌病原體及以及肺炎的并發(fā)和/或十曼性阻塞性肺病的惡化；6)減少循環(huán)血球密度、血色素、白血球數(shù)量和/或血小板數(shù)量的變化；7)減少出現(xiàn)炎性介體/細(xì)胞因子諸如TNF-a、IL-1、IL-6和CD-14的血液/血清和唾液含量失調(diào)；8)減少出現(xiàn)包括C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、al-抗胰蛋白酶和結(jié)合i朱蛋白在內(nèi)的急性期反應(yīng)物的血液/血清和唾液含量失調(diào)；9)減少出現(xiàn)包括高半胱氨酸、糖基化血紅蛋白、8-異-PGF-2-a和尿酸在內(nèi)的代謝失調(diào)血液/血清和唾液標(biāo)記物的失調(diào)；10)減少出現(xiàn)葡萄糖代謝失調(diào)(通常由葡萄糖耐受性異常測試估計)、空腹血液葡萄糖含量增加和空腹胰島素含量反常；和11)減少包括血液或血清膽固醇、甘油三酯、LDL、HDL、VLDL、載脂蛋白B、和/或載脂蛋白A-l在內(nèi)的血液類脂含量的失調(diào)。不受理論的束縛，據(jù)信本發(fā)明的組合物可通過有效地調(diào)節(jié)主體對致病口腔細(xì)菌和相關(guān)細(xì)菌毒素、內(nèi)毒素、炎性介體和細(xì)胞因子的反應(yīng)來促進(jìn)全身或體統(tǒng)健康。本發(fā)明的組合物可有效地治療和預(yù)防存在于口腔中的細(xì)菌介導(dǎo)的疾病，包括牙斑、齒齦炎、牙周炎和皰滲、以及牙體治療后發(fā)生的感染，所述牙體治療如骨質(zhì)修整手術(shù)、拔牙、牙周翻瓣術(shù)、牙種植體手術(shù)和潔牙及牙根整平術(shù)。通過控制存在于口腔中的細(xì)菌介導(dǎo)的疾病和病癥，可預(yù)防或最大程度地減少病原體細(xì)菌以及包括毒素和內(nèi)毒素在內(nèi)的相關(guān)有害物質(zhì)擴(kuò)散到血液和身體其它部分中?？谇桓腥緯?dǎo)致系統(tǒng)性感染。細(xì)菌可從口部蔓延到血流和身體的其它部位中，使人體健康置于危險中。近來的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，牙周炎可導(dǎo)致多種嚴(yán)重病癥的發(fā)展，包括心臟病、糖尿病、嚴(yán)重呼吸道疾病、以及嬰兒早產(chǎn)和體重不足。已知慢性口腔感染會產(chǎn)生生物體細(xì)菌毒素和炎性細(xì)胞因子負(fù)荷，這可能引發(fā)并且加劇動脈粥樣硬化和血栓栓塞事件。此外，一種已知的牙周病菌，牙齦外啉單胞菌，已經(jīng)從動脈硬化斑中分離出來。牙周病已經(jīng)顯示會誘導(dǎo)顯著的菌血癥事件和血栓栓塞事件諸如心肌梗塞；菌血癥后可能會發(fā)生中風(fēng)。已證實，與口腔疾病相關(guān)的某些細(xì)菌血鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌會導(dǎo)致血小板在接觸這些細(xì)菌時聚集。產(chǎn)生的細(xì)菌誘導(dǎo)的血小板聚集體會形成栓塞，栓塞是造成急性心肌梗塞或中風(fēng)的原因。據(jù)信，牙周病的普通型式牙周炎是由作為生物膜存在于牙根表面上的小群革蘭氏陰性菌細(xì)菌引起的。生物膜被定義為彼此粘附和/或粘附到表面或界面上的基質(zhì)包封的細(xì)菌群。專家近來斷定，三種均為革蘭氏陰性菌和厭氧菌的菌種存在于這些生物膜上，并且在牙周炎病例中占大多數(shù)。這些是牙齦卟啉單胞菌、福賽斯擬桿菌和伴放線放線桿菌，后者主要發(fā)現(xiàn)于青少年牙周炎病例中。生物膜中的細(xì)菌脫落富含脂多糖(LPS)的嚢泡。細(xì)菌和細(xì)菌物質(zhì)尤其是LPS穿過結(jié)合上皮和嚢袋上皮，得以進(jìn)入到結(jié)締組織和血管中，引發(fā)并且持續(xù)免疫性炎癥。血液和血清中的所有組分進(jìn)入到結(jié)締組織中。B-和T-淋巴細(xì)胞、血漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞出現(xiàn)于牙周組織中。LPS與單核細(xì)胞和巨嗟細(xì)胞相互作用以活化細(xì)胞，合成大量促炎細(xì);i包因子(包括IL-1、TNFa、PGE2)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，s)。MMP，s石皮壞齒齦和牙周韌帶的結(jié)締組織；已顯示，IL-1、TNFa和PGE2可介導(dǎo)骨質(zhì)石皮壞。牙周炎可以若干種方式增加系統(tǒng)疾病的易染性。來自生物膜的LPS和革蘭氏陰性活菌以及來自發(fā)炎牙周組織的細(xì)胞因子可以致病量進(jìn)入循環(huán)。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于人類和動物的局部用口腔組合物，包括治療性漱口液，尤其是漱口水；潔齒劑，諸如牙膏、牙膠和牙粉；非研磨性凝膠；口噴劑；摩絲；泡沫；口香糖；錠劑和口氣清新薄荷；牙科用液劑和沖洗流體；牙具，諸如牙線和潔牙帶；和寵物護(hù)理產(chǎn)品，包括營養(yǎng)補(bǔ)充劑、食物、^:大用水添加劑、咀嚼物或玩具，所述組合物包含以下物質(zhì)的組合(a)—種或多種對至少一種宿主促炎因子具有抑制活性的第一活性劑，所述宿主促炎因子選自基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，s)、環(huán)加氧酶(COX)、PGE2、白介素1(IL-1)、IL-1(3轉(zhuǎn)化酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長因子(31(TGF-P1)、誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iNOS)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子kB(NF-kB)、和IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK);和(b)—種或多種對至少一種細(xì)菌毒力因子具有抑制活性的第二活性齊'J，所述細(xì)菌毒力因子選自生物膜形成、生物膜粘附和細(xì)菌酶，所述細(xì)菌酶選自牙齦卟啉菌蛋白酶(gingipains)、蛋氨酸裂解酶(METase)和半胱氨酸溶解酶(Cystalysin)。至少兩種不同活性劑的組合，對于治療和預(yù)防細(xì)菌介導(dǎo)的口腔病癥和抑制口腔細(xì)菌介導(dǎo)的系統(tǒng)疾病提供增大的功效。所述第一活性劑具有抗炎活性，可由對至少一種、優(yōu)選兩種或更多種關(guān)鍵性宿主促炎因子的抵抗活性來證實，所述宿主促炎因子包括基質(zhì)金屬蛋白酶(醒P，s)、環(huán)加氧酶(COX)、PGE2、白介素1(IL-1)、IL-1(3轉(zhuǎn)化酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長因子P1(TGF-(31)、誘導(dǎo)型氧化氮合酶(i冊S)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子kB(NF-kB)、和IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)。這些因子含量的增高與齒齦炎和牙周炎相關(guān)，表明這些組分是宿主內(nèi)主要的炎癥介體。MMP，s(包括各種亞型，例如MMP1、2、3、8、9、13)是促使組織破壞和改造的宿主細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶。COX酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變成前列腺素，其導(dǎo)致血管舒張、發(fā)紅、胂脹和疼痛。IL-1(3是促炎細(xì)胞因子，其誘導(dǎo)PGE,和各種MMP，s的合成，并且可能涉及齒槽骨的破壞。IL-1(3合成為較大的前體細(xì)胞肽，并且需要被ICE裂解成活性形式。因此，ICE是用于制備IL-1P的處理酶。IRAK是IL-1(3下游的信號分子。誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iNOS)是產(chǎn)生大量一氧化氮所涉及的酶，其可能毒害細(xì)胞。TGF-[31促使細(xì)胞增殖，并且被提出是一種生長因子，調(diào)節(jié)過度宿主反應(yīng)與其它主要炎癥介體。透明質(zhì)酸酶可催化具有抗炎和抗浮胂特性的糖胺聚糖即內(nèi)源性透明質(zhì)酸(玻璃酸)降解，因此對于牙斑誘導(dǎo)的齒齦炎具有有益的效果。因此，抑制透明質(zhì)酸酶將增加透明質(zhì)酸的內(nèi)源含量。齒齦炎和牙周炎的主要特征是破壞周圍結(jié)締組織的膠原基質(zhì)。組織蛋白酶是由鄰近破壞位點的細(xì)胞釋放的蛋白分解酶。核因子-kB(NF-kB)是由LPS誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，并且誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子和MMP，s的表達(dá)，因此控制多個炎癥途徑。由于炎癥自身是多因子過程，因此優(yōu)選的抗炎劑是可抑制至少兩種不同促炎因子的那些。甚至更有效的是可抑制三種或更多種這些促炎因子的試劑?；蛘呖墒褂迷噭┑慕M合，來彼此補(bǔ)足，并且提供可抵抗多種、優(yōu)選大多數(shù)或所有促炎因子的活性。對可能的試劑，測定它們在抑制齒齦炎和牙周炎中所涉及的已知純宿主和細(xì)菌酶的能力方面的活性。通過分別裂解焚光基質(zhì)Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(BiomolInternational)和N-乙酰基-Trp-Glu-His—Asp—AMC(BiomolInternational)，測定對人類純MMP，s(由BiomolInternational提供)和ICE(由Calbiochem提供)的抑制。使用C.G.Knight等人在"FEBSLett."(第296頁，263，1992年)中所述的熒光檢測分析法，來測定活性。使用CaymanCOX篩選檢測分析試劑盒(CaymanChemical),根據(jù)制造商的指導(dǎo)，測定環(huán)加氧酶C0X1和C0X2的抑制性。在以人胚腎服K293細(xì)胞表達(dá)的Smad結(jié)合元件(SBE)控制下，使用(3-內(nèi)酰胺酶報告基因測定TGF-(3活性。通過TGF-(3-誘導(dǎo)的(3-內(nèi)酰胺酶活性的降低來監(jiān)測TGF-P活性的抑制。使用熒光能量共振轉(zhuǎn)移檢測分析法，通過包含兩種熒光探針(香豆素和熒光素)的熒光基質(zhì)的裂解來測定(3-內(nèi)酰胺酶的活性。在人內(nèi)皮ECV304細(xì)胞中，使用報告基因4全測分析法來測定IL-1R(受體)活性。報告基因ICAM-1/熒光素酶位于由IL-1R活化的兩種轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和AP-1調(diào)節(jié)的ICAM-1啟動子的控制之下。通過IL-1P-i秀導(dǎo)的熒光素酶活性的降低，監(jiān)測IL-1R活性的抑制。使用依賴ATP的化學(xué)發(fā)光檢測分析法來測定熒光素酶活性。通過人上皮A549細(xì)胞中IL-1(3-誘導(dǎo)的-PGE2釋放的降低，測定對PGE2形成的抑制。使用PGE2均相時間分辨熒光(HTRF)試劑盒(由CisBio提供)，根據(jù)制造商的指導(dǎo)，測定釋放到組織培養(yǎng)基中的PGE2量。所述檢測分析法確定具有抗炎活性的試劑，包括維生素化合物，諸如核黃素、核黃素磷酸酯、葉酸、氰鈷胺(維生素B12)和曱萘醌(維生素K3);類姜黃素，諸如姜黃素、去甲氧基姜黃素、二甲氧基姜黃素和四氫姜黃素；得自香料和植物諸如丁香、肉桂、桂皮、生姜、羅勒、芫荽、芫荽葉和多香果的包含活性化合物的油和提取物，所述活性化合物包括肉桂醛、肉桂酸、愈瘡木酚和衍生物，諸如丁子香酚、異丁子香酚、二氫丁子香酚、香草基丁基醚、香草醛(4-曱酰基愈瘡木酚)、5-羥曱基茴香腦、4-乙基-2-曱氧基苯酚、4-烯丙基-2-曱氧基苯酚乙酸酯和4-曱基愈瘡木酚；包含麝香草酚、香芹酚和香芹基乙基醚的百里香、牛至和鼠尾草的油和提取物；印度楝樹油；類黃酮和黃酮，諸如黃芩素、黃茶甙、漢黃萃戒、漢黃茶素和櫟精；得自植物源諸如茶、蔓越橘、石榴和橡木皮的酚類，包括兒茶酚、沒食子兒茶素沒食子酸酯、表兒茶酸(EC)、表沒食子酸酯(ECG)、茶黃素、茶紅素、、花青素/花青素原和花色素甙(例如花青素、花翠素、天竺葵色素、芍藥色素、錦葵色素和牽?；ㄉ?；鞣酸；沒食子酸；鞣花酸；鞣花單寧；己脒定；和黃連素。證明代表性可用試劑活性的檢測分析結(jié)果概述于下表1中。無數(shù)據(jù)報試該活性。表I:宿主促炎因子的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>已確定，具有活性例如可作為腿P抑制劑的其它可用試劑包括鄰氨基苯甲酸薄荷酯(商業(yè)上在唇香膏中用作防曬劑)；異丁酸己酯(葡萄香味劑)；4-羥基苯曱醛(香草精的風(fēng)味劑組分)；多酚大類，包括白藜蘆醇(紅葡萄酒的組分，存在于葡萄皮中)、異甘草素(存在于甘草中)、芹菜素(存在于春黃菊中)、車軸草醇(存在于紅三葉草中)、4'-曱氧基黃酮、8-曱基-4，-甲氧基黃酮和6-甲基-4'-曱氧基黃酮。具有抑制活性的其它試劑包括抗iNOS的巴西木素和櫟精；抗透明質(zhì)酸酶的綠茶和松果菊提取物；抗組織蛋白酶的肉桂；抗NF-kB的姜黃素、咖啡酸苯乙酯、蜂膠制劑和水飛薊素；和抗IRAK的姜黃素、非瑟酮、櫟精、木犀草素、芽菜素和香葉木素。具有抗炎活性的其它試劑包括多種植物衍生的化學(xué)物質(zhì)類黃酮、異類黃酮和其它酚類(例如楊梅酮、山奈酚、木犀草素、橙皮素、柚皮素、蝶芪、蘆丁、迷迭香酸、光甘草定)；類胡蘿卜素(例如番茄紅素、葉黃素、玉米黃質(zhì)、蝦青素、(3-胡蘿卜素)；檸檬苦素和辟類化合物(例如檸檬烯、香葉醇、金合歡醇)；植物甾醇(例如(3—谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇、烏索酸)；蒜素；綠原酸；阿魏酸；大黃素；異硫氰酸酯(例如萊服子硫)；N-乙酰基半胱氨酸；植酸；和甜菜堿o本發(fā)明的一個優(yōu)點在于，大多數(shù)有效活性劑中的許多是已知可安全攝取的天然物質(zhì)。例如，上述具有有效抗炎活性的大量多酚是人們平常飲用的茶(Camelliasinensis)中的天然組分。適于提供本文多酴的一些茶實施例包括但不限于紅茶、烏龍茶、包種茶、杭州茶和綠茶。此外，本發(fā)明物質(zhì)不是抗生素，但是可使牙周病惡化得到改善，而不會損害有益的口腔微生物菌叢。例如，茶多酚甚至具有增強(qiáng)有益微生物(例如比菲德氏龍根菌)生長的能力。當(dāng)前實際應(yīng)用的活性物質(zhì)諸如氯己定、強(qiáng)力霉素和曱硝唑是抗生素，其具有潛在的耐菌性問題以及更普遍的生物體殺滅潛能，即同時殺滅有害菌和有益菌。本發(fā)明優(yōu)選的抗菌劑是對牙周病中所涉及諸如牙齦卟啉單胞菌、福賽斯擬桿菌、伴放線放線桿菌、齲垢密螺旋體、索氏密螺旋體、核梭桿菌和中間普氏菌革的蘭氏陰性厭氧細(xì)菌具有選擇性，并且對諸如嗜酸乳桿菌、干酪乳酸桿菌、黏性放線菌、遠(yuǎn)緣鏈球菌、血鏈球菌、草綠色鏈球菌和變形鏈球菌的其它口腔菌林具有抵抗性的那些。本發(fā)明的組合物可有效地終止和/或改變細(xì)菌代謝，和/或抑制引起局部可治療感染和口腔疾病的這些微生物的生長。牙齦卟啉單胞菌是革蘭氏陰性厭氧菌，是人和伴侶動物中造成大多數(shù)牙周病的原因。牙齦卟啉單胞菌感染齒齦槽，產(chǎn)生大量毒力因子，包括被稱為牙齦卟啉菌蛋白酶的半胱氨酸蛋白酶。牙齦卟啉菌蛋白酶作用于若干免疫體系分子，包括激肽原、補(bǔ)體因子、免疫球蛋白，致使流體流入到齒齦槽中，中性粒細(xì)胞募集和出血。最終結(jié)果是宿主炎性反應(yīng)，其特征在于誘導(dǎo)C0X2,蛋白酶表達(dá)(畫P's)、前列腺素上升和活性氧上升，這致使組織損傷和骨質(zhì)吸收，最終導(dǎo)致牙脫落。抑制牙齦卟啉菌蛋白酶對免疫調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的蛋白分解作用，將致使炎癥宿主反應(yīng)和隨后的組織損傷降低。因此，口腔護(hù)理劑的抗菌活性可以它們對牙齦卟啉菌蛋白酶和其它細(xì)菌酶例如蛋氨酸裂解酶和半胱氨酸溶解酶的抑制活性來評價，所述蛋氨酸裂解酶和半胱氨酸溶解酶涉及降解含硫氨基酸，以產(chǎn)生揮發(fā)性硫化合物(VSC)，諸如導(dǎo)致口臭或口腔惡臭的疏化氫或曱硫醇。通過熒光基質(zhì)Z-Phe-Arg-AMC.HC1(Calbiochem)的裂解來測定R-牙齦外啉菌蛋白酶的活性。牙齦卟啉單胞菌中R-牙齦卟啉菌蛋白酶的重組催化區(qū)域在大腸桿菌中表達(dá)和純化。由熒光檢測分析法測定R-牙齦卟啉菌蛋白酶的活性。采用Takakura等人在"AnalyticalBiochemistry"327:233-240(2004)中所述的分光光度測定法，通過將L-曱硫氨酸轉(zhuǎn)變成酮丁酸來測定蛋氨酸裂解酶活性，所述酮丁酸可通過與肼偶聯(lián)來量化。通過使丙酮酸酯產(chǎn)物與經(jīng)由乳酸脫氫酶的NADH還原產(chǎn)物偶聯(lián)，來測定半胱氨酸溶解酶活性。本發(fā)明試劑抗菌活性的另一個方面涉及生物膜的形成以及消散或破壞。當(dāng)微生物自身安置于表面上時形成生物膜，并且活化產(chǎn)生包含多糖的基質(zhì)所涉及的基因。此基質(zhì)可向生物膜細(xì)菌提供對生物殺滅劑的防護(hù)。被稱為群體感應(yīng)信號的分子有助于觸發(fā)和調(diào)整生物膜形成的部分過程。細(xì)菌持續(xù)分泌少量信號，并且通過它們表面上或內(nèi)部的受體感知它們。當(dāng)由足夠的細(xì)菌使得信號濃度達(dá)到臨界閾值時，受體觸發(fā)行為發(fā)生變化。當(dāng)這發(fā)生時，細(xì)菌通過采用集群行為來響應(yīng)，諸如形成生物膜，并且對病原體細(xì)菌而言，則產(chǎn)生毒力因子諸如毒素。除了與它們自身菌種成員通信以外，細(xì)菌還進(jìn)行菌種間的通信，使得生物膜可包含一種以上的細(xì)菌菌種。粘附到牙齒和口腔表面的生物膜導(dǎo)致牙斑和牙結(jié)石，并且最終導(dǎo)致牙周病和其它口腔感染?？捎玫目咕鷦┦欠乐辜?xì)菌在口腔中粘附、繁殖并且最后分化成生物膜的那些。采用檢測分析法諸如共同轉(zhuǎn)讓的WO02/088298A1中所述的檢測分析法來測定試劑抑制生物膜形成和/或消散生物膜的活性。通過檢測分析與無測試化合物存在下治療所得的生物膜量相比在測試化合物存在下治療所得的生物膜量來確定對生物膜的控制度。治療后所得生物膜存在量的變化是由對生物膜胞外多糖基質(zhì)的影響、或?qū)ι锬ぶ形⑸锏挠绊憽⒒驅(qū)烧咧g關(guān)系的影響所產(chǎn)生的。例如，使用結(jié)晶紫作為使細(xì)胞和細(xì)胞外多糖著色的定量全生物膜著色染料來測定生物膜的形成或消散。尤其可用于本發(fā)明實際應(yīng)用中的抗菌劑是針對一種或多種上述細(xì)菌酶和/或生物膜具有實際抑制活性的那些。優(yōu)選的抗菌劑是具有多種抑制活性的那些。證明代表性可用試劑活性的檢測分析結(jié)果概述于下表II中。無數(shù)據(jù)報告之處不表示化合物/活性物質(zhì)無活性；而是表示化合物Z活性物質(zhì)沒有測試該活性。表II:細(xì)菌酶/因子抑制性<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>與無治療的對照物相比，飲用水中10raM的核黃素磷酸一鈉可顯著降低由于感染牙齦卟啉單胞菌而導(dǎo)致的骨質(zhì)損失。在狗齒齦炎模型中，一天兩次用核黃素磷酸一鈉水溶液(按重量計0.39%)漱洗，對于減少出血位點而言，在這方面好于用氯己定(按重量計0.12%)治療，并且齒齦炎指數(shù)和炎癥指數(shù)與氯己定治療相當(dāng)。因此，本發(fā)明抗菌劑和抗炎劑的組合提供了對牙周病及其多個方面抵抗功效的增強(qiáng)，具體地講，減少了牙斑，減少了肺脹、齒齦出血和齒齦炎癥；減少了牙周袋深度，阻止了齒槽骨和牙齒附著的不斷損失；改善了口臭；并且重要的是減輕了系統(tǒng)炎癥，從而獲得更佳的全身或體統(tǒng)健康。最優(yōu)選的組合包括對抵抗細(xì)菌和宿主因子均具有活性的試劑?？咕鷦┑暮堪此鼋M合物的重量計通常為約0.01%至約20%,而抗炎劑的含量按重量計為約0.001%至約10°/。。其它治療劑如，本發(fā)明的組合物可包含附加劑，諸如抗微生物劑/抗牙斑劑、生物膜抑制劑、抗生素、止痛藥和局部麻醉劑；牙齒脫41劑；氣p未掩蔽劑，以及其它宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)劑?？箻觟生物抗牙斑劑可包4舌^旦不限于，氯己定(MerckIndex,2090號)、阿來西定(MerckIndex,222號)；合克替咬(MerckIndex，4624號)；血根i咸(MerckIndex,8320號)；烷基千基二曱基氯化銨(MerckIndex,1066號)；N-水楊酰苯胺(MerckIndex,8299號)；杜滅芬(MerckIndex,3411號)；氯化十四烷基吡啶錄(TPC);氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC);癸雙辛胺啶；地莫匹醇；辛哌乙醇以及其它哌啶子基衍生物；尼生素制劑；精油(包括水楊酸曱酯、桉葉油素、薄荷醇)；金屬離子源，諸如錳和銀，以及上述抗微生物抗牙斑劑的類似物和鹽。如果存在的話，則抗微生物抗牙斑劑的含量按本發(fā)明的組合物的重量計一般為至少約0.01%。生物膜抑制劑包括呋喃酮、細(xì)胞壁溶解酶諸如溶解酵素、牙斑基質(zhì)抑制劑諸如葡聚糖酶和突變酶、和肽諸如細(xì)菌素、富組蛋白、防御素和抗菌肽。其它任選的治療劑包括抗生素，諸如沃格孟汀、阿莫西林、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、曱硝唑、新霉素、卡那霉素或克林霉素；牙齒脫敏劑，諸如氯化鍶(適宜為六水合物)、乙酸鍶(適宜為半水合物)、硝酸鉀、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉/普流尼克凝膠、氟化亞錫和氟化鈉；氣味掩蔽劑，諸如薄荷油或葉綠素；局部麻醉劑，諸如利多卡因或苯佐卡因；和營養(yǎng)劑，諸如氨基酸、必需脂肪和礦物質(zhì)。可摻入到本發(fā)明的組合物中的其它類型的宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)劑描述于下面段落中。H-2拮抗劑組胺-2(H-2或H2)受體拮抗劑化合物(H-2拮抗劑)可用于本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物中。如本文所用，選擇性的H-2拮抗劑為阻滯H-2受體的化合物，但在阻滯組胺-1(H-1或Hl)受體方面不具備有意義的活性。選擇性的H-2拮抗劑刺激多種器官、例如腸和支氣管的平滑肌收縮；這種作用可以通過低濃度的美吡拉明(一種典型的抗組胺劑的藥物)來抑制。涉及這些對美吡拉明敏感的組胺反應(yīng)的藥理學(xué)受體已經(jīng)被定義為H-1受體(Ash,A.S.F'&SchildH.0.,"Brit.J.PharmacolChemother.",第27巻(1966)第427頁)。組胺還誘導(dǎo)通過胃分泌出酸(Loew，E.R.&0.Chickering，"Pro"Soc.Exp.Biol.Med.",第48巻(1941),第65頁)，增加心率(Trendelenburg,U.，"J.Pharmacol."，第130巻(1960),第450頁)，并且抑制大鼠子宮收縮(Dews，P.B.&J.D.P.Graham,"Brit.J.Pharmacol.Chemother.",第1巻(1946年)，第278頁)；這些作用不能通過美吡拉明和相關(guān)藥物來拮抗?？捎糜诳谇蛔o(hù)理組合物或物質(zhì)中的H-2拮抗劑是阻隔美吡拉明非敏感性非-H-1(H-2)組胺反應(yīng)中所涉及受體，但不阻隔美吡拉明敏感性組胺反應(yīng)中所涉及受體的那些。選擇性的H-2拮抗劑是在H-2拮抗劑功能的經(jīng)典臨床前篩選測試中通過它們的性能而發(fā)現(xiàn)為H-2拮抗劑的那些化合物。選擇性H-2拮抗劑被鑒定為能夠被證明具有以下功能的化合物，即在具體地講依賴于H-2受體功能的那些篩選模型中作為組胺調(diào)節(jié)效果的竟?fàn)幓蚍蔷範(fàn)幰种苿谄湟蕾囉贖-l受體功能的那些篩選模型中缺乏顯著的組胺拮抗劑活性。具體地22講，這包括按照Black,J.W.、W.A.M.Duncan、C.J.Durant、C.R.Ganellin&E.M.Parsons在"DefinitionandAntagonismofHistamineH2-Rec印tors"(Nature,第236巻，(1972年4月21日)第385至390頁，(Black))中所述分類的化合物，如果由Black所述評定，通過測試，在體外分析中豚鼠自發(fā)性搏動右心房并且在體內(nèi)分析中大鼠胃酸分泌，則作為H-2拮抗劑，但如果由Black所述評定，在體外分析中豚鼠回腸收縮或在體內(nèi)分析中大鼠胃肌收縮，則表明相對于H-2拮抗劑活性，缺乏顯著的H-1拮抗劑活性。優(yōu)選地，選擇性的H-2拮抗劑在上述H-1檢測分析法中在合理劑量下證明沒有顯著的H-1活性。典型的合理劑量為在上述的H-2檢測分析法中實現(xiàn)組胺被90%、優(yōu)選被99%抑制的最低劑量。選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標(biāo)準(zhǔn)的化合物，它們公開在分別于3/15/94和11/15/94公布的授予Singer等人并且轉(zhuǎn)讓給Procter&Gamble的美國專利5，294，433和5，364，616中，其中所述選4奪性H-2拮抗劑優(yōu)選選自由下列組成的組西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、^L替丁、ORF-17578、魯匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、羅沙替丁、哌芳替丁、蘭替丁、BL-6548、BMY_25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、麗-25368(SKF-94482)、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、M-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728和HB-408。尤其優(yōu)選的是西咪替丁(SKF-92334)、N-氰基-『-曱基-W'-(2-(((5-曱基-1H-咪唑-4-基)甲基)硫基)乙基)胍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>西咪替丁還公開于"MerckIndex"第11版(1989)第354頁(編目流水號2279),和"Physicians'DeskReference"第46版(1992)第2228頁中。相關(guān)優(yōu)選的H-2拮抗劑包括布立馬胺和曱硫咪胺。如果存在的話，則H-2拮抗劑的含量按本發(fā)明的組合物的重量計一般為約0.001%至約20%，更優(yōu)選約0.01%至約15%,還更優(yōu)選約0.1%至約10%,還更優(yōu)選約1%至約5%。除了西咪替丁以外，優(yōu)選的H-2拮抗劑還包括雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、尼扎替丁和咪芬替丁?？寡讋┢渌寡讋┮部纱嬖谟诒景l(fā)明的口腔組合物中。此類試劑可包括但不限于脂氧合酶抑制劑諸如去曱二氫愈創(chuàng)木酸；環(huán)加氧酶抑制劑諸如氟比洛芬；和非甾族抗炎劑諸如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、吡羅昔康、曱氯芬那酸、羅非昔布、塞來昔布，以及它們的混合物。如果存在的話，則其它抗炎劑的含量按本發(fā)明的組合物的重量計一般為約0.001%至約5%。酮咯酸描述于1999年11月30日公布的USRE036，419;1998年7月28日公布的US5，785,951;和1995年11月7日公布的US5，464，609中?；|(zhì)金屬蛋白酶(應(yīng)P)抑制劑其它基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑也可存在于本發(fā)明的口腔組合物中。金屬蛋白酶(MP)是通常作用于細(xì)胞間基質(zhì)從而涉及組織破壞和改造的酶。MP的實例包括人皮膚纖維原細(xì)胞膠原酶、人皮膚纖維原細(xì)胞白明膠酶、人唾液膠原酶、聚蛋白多糖酶和白明膠酶、以及人基質(zhì)裂解素。膠原酶、基質(zhì)裂解素、聚蛋白多糖酶以及相關(guān)酶被認(rèn)為在調(diào)節(jié)包括牙周病在內(nèi)的眾多疾病綜合癥方面是重要的。MP抑制劑的潛在治療適應(yīng)癥已被論述于文獻(xiàn)中，包括治療以下適應(yīng)癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Mullins，D.E.等人，"Biochim.Biophys.Acta."(1983)695:117-214);骨關(guān)節(jié)炎(Henderson,B.等人，"DrugsoftheFuture"(1990)15:495-508);腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移(同上，Broadhurst,M.J.等人，"EuropeanPatentApplication"276,436頁(公布于1987年)，Reich，R.等人，"48CancerRes,"3307至3312頁(1988));和組織的各種潰瘍或潰巴、單純皰滲和牛痘病毒感染。特征在于不可取金屬蛋白酶活性的其它病癥實例包括牙周病、大皰性表皮松解癥、發(fā)燒、炎癥和鞏膜炎(DeCicco等人，1995年11月9日公布的W095/29892)?？捎糜诒景l(fā)明組合物的其它MMP抑制劑包括但不限于異羥肟酸衍生物、膦酸酰胺和包含雜原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和無環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如均轉(zhuǎn)讓給Procter&GambleCo.的下列文獻(xiàn)中所公開的2000年1月18日公布的US6,015,912;1998年11月3日公布的美國專利5，830，915;1997年9月30日公布的US5,672,598,和1997年6月17日公布的US5,639,746;以及WO99/52868;WO99/06340;WO98/08827;WO98/08825;W098/08823;WO98/08822;WO98/08815;和WO98/08814。如果存在的話，則醒P抑制劑的含量按本發(fā)明的組合物的重量計一般為至少約0.001%?？寡趸瘎?、維生素和營養(yǎng)物質(zhì)細(xì)胞氧化還原態(tài)調(diào)節(jié)劑包括抗氧化劑諸如N-乙?；腚装彼岷蜎]食子酸；抗氧化劑酶誘導(dǎo)劑諸如對丙烯基茴香醚-二硫代硫酮、吡噻硫酮、吡咯二硫氨基甲酸酯(PDTC)和p引咪-3-曱醇；營養(yǎng)物質(zhì)和維生素諸如輔酶Q10、吡咯壹啉醌(PQQ)、維生素A、C和E、硒，以及它們的組合?？诓靠山邮艿妮d體材料所述口部可接受的載體包括一種或多種適于局部口服的相容的固體或液體賦形劑或稀釋劑。本文所用術(shù)語"相容的"是指組合物的組分能夠混合但不相互作用，所述相互作用會顯著降低組合物的穩(wěn)定性和/或功效。此類物質(zhì)是本領(lǐng)域熟知的，并且易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)待制備的組合物所期望的物理、美學(xué)和性能特性來選擇。這些載體的含量按所述口腔組合物的重量計通常為約50%至約991，優(yōu)選約70%至約98%，并且更優(yōu)選約90%至約95%。本發(fā)明的載體或賦形劑包括潔齒劑、非研磨劑凝膠、齦下凝膠、漱口水或漱口液、口噴劑、口香糖、錠劑和口氣清新薄荷的常見且常規(guī)組分，它們將在下文進(jìn)行更詳細(xì)的描述。待使用的載體的選擇基本上是按照組合物引入口腔的方法來確定。可用于牙膏、牙膠或類似產(chǎn)品包括磨料、起泡劑、粘合劑、濕潤劑、風(fēng)味劑和甜味劑等的載體材料，如公開于授予Benedict的美國專利3,988,433中。用于兩相潔齒劑制劑的載體材料公開在下述文獻(xiàn)中1993年5月23日公布的美國專利5，213,790、1992年9月8日/>布的5,145，666和1994年.l月25日公布的5，281，410,上述專利均授予Lukacovic等人；和授予Schaeffer的美國專利4，849，213和4，528，180。漱口水、漱口液或口噴劑載體材料通常包括水、風(fēng)味劑和甜味劑等等，例如，如授予Benedict的美國專利3,988,433中所公開。錠劑載體材料通常包括一種糖果基質(zhì)；口香糖載體材料包括一種樹膠基質(zhì)、風(fēng)味劑和甜味劑，這公開于例如授予Grabenstetter等人的美國專利4，083，955中。小袋載體材料通常包括香袋、風(fēng)味劑和甜味劑。對于用于遞送活性物質(zhì)至牙周袋或牙周袋周圍的齦下凝膠，按例如1993年3月30日公布的美國專利5,198,220和1993年9月7日公布的美國專利5,242,910選擇"齦下凝膠載體"，上述兩項專利它們的選擇取決于例如口味、成本和架藏穩(wěn)定性等次要考慮因素。式。在另一個方面，本發(fā)明還提供注有本組合物的牙具。牙具包括用于接觸口腔中牙齒和其它組織的器具，所述器具注有本發(fā)明的組合物。牙具可被注入纖維，該纖維包括牙線或潔牙帶、薄片、薄帶、薄膜和聚合物纖維。在一個優(yōu)選的實施例中，本主題發(fā)明的所述組合物為潔齒劑形式，例如牙膏、牙膠和牙粉。這些牙膏和牙膠的組分通常包括一種或多種牙齒研磨劑(約6%至約50%)、表面活性劑(約0.5%至約10%)、增稠劑(約0.1%至約5%)、濕潤劑(約10%至約55%)、調(diào)味劑(約0.04%至約2%)、甜味劑(約0.1%至約3%)、著色劑(約0.01%至約0.5%)和水(約2%至約45°/。)。此類牙膏或牙膠還可包括一種或多種防齲劑(約0.05%至約0.3%作為氟離子)和抗牙結(jié)石劑(約0.1%至約13%)。當(dāng)然，牙粉包含基本上所有非液體的組分。本主題發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案是液體產(chǎn)品，包括漱口水或漱口液、口噴劑、牙科用溶液和沖洗流體。這些漱口劑和口噴劑的組分通常包括水(約45%至約95°/。)、乙醇(約0%至約25%)、濕潤劑(約0%至約50%)、表面活性劑(約0.01%至約7%)、調(diào)味劑(約0.04%至約2%)、甜味劑(約0.1%至約3W和著色劑(約0.001%至約0.5%)中的一種或多種。此類漱口26水和口腔噴劑還可包括一種或多種防齲劑(約0.05%至約0.3%作為氟離子)和抗牙結(jié)石劑(約0.1%至約3%)。牙科用溶液的組分一般包括水(約90%至約99%)、防腐劑(約0.01%至約0.5%)、增稠劑(0%至約5%)、調(diào)味劑(約0.04%至約2%)、甜味劑(約0.1%至約3%)和表面活性劑(0%至約5%)中的一種或多種。適用于本發(fā)明的組合物的載體物質(zhì)實例描述于下面段落中。氟離子源本發(fā)明的口腔組合物將任選地包含能夠提供生物可利用且有效氟離子的可溶性氟源?？扇苄苑x子源包括氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦、氟化胺和單氟磷酸鈉。氟化亞錫是優(yōu)選的可溶性氟源。此成分可用作亞錫離子源和氟化物源。1960年7月26日公布的Norris等人的美國專利2,946,725和1972年7月18日公布的Widder等人的美國專利3，678,154公開了此類氟源以及其它物質(zhì)。本發(fā)明的組合物可包含可溶性氟離子源，所述氟離子源能夠提供約50卯m至約3500ppm，并且優(yōu)選約500卯m至約SOOO卯m的游離氟離子。為遞送所期望量的氟離子，氟離子源在總口腔組合物中的含量按遞送至口腔的所述總組合物的重量計為約0.1%至約5%，優(yōu)選約0.2%至約1%,并且更優(yōu)選約0.3%至約0.6%。過氧化物源本發(fā)明還在所述組合物中包含過氧化物源。除了美白以外，過氧化物還可向口腔提供其它有益效果。早已認(rèn)識到，過氧化氫和其它過氧化合物可對于齲齒、牙斑、齒齦炎、牙周炎、口腔異味、牙齒色斑、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、假牙致痛、矯正器具損傷、拔牙后和牙周手術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷性口腔損傷和粘膜感染、皰疹性口腔炎等進(jìn)行有效地治療性和/或預(yù)防性處理。包含過氧化物的試劑在口腔中施加化學(xué)機(jī)械作用，生成通過與組織酶和唾液酶交互作用而產(chǎn)生的數(shù)千微小氧氣泡。漱口水的漱動作用可增強(qiáng)這種固有的化學(xué)機(jī)械作用。已推薦以此類作用來將其它試劑遞送到被感染的齒齦裂縫中。因此，過氧化物可防止已知與牙周病有關(guān)的厭氧細(xì)菌的繁殖和增殖，并且是優(yōu)選可用于本文的抗菌劑之一。所述過氧化物源選自由下列組成的組過氧化氫、過氧化4丐、過氧化脲、以及它們的混合物。以下的量代表過氧化物原料的量，盡管過氧化物源也可包含過氧化物原料之外的成分。本發(fā)明的組合物可包含按所述口腔組合物的重量計約0.01%至約10%，優(yōu)選約0.1%至約5%,更優(yōu)選約0.2%至約3%,并且最優(yōu)選約0.3%至約0.8%的過氧化物源。堿金屬碳酸氫鹽本發(fā)明也可包括堿金屬碳酸氫鹽。還被稱為發(fā)酵粉的碳酸氳鈉是優(yōu)選的堿金屬碳酸氫鹽。如上所述，發(fā)酵粉具有若干抗菌和抗炎活性，因此可用作活性成分。所述堿金屬碳酸氫鹽還可用作緩沖劑。本發(fā)明的組合物可包含按所述口腔組合物的重量計約0.5%至約50°/,優(yōu)選約0.5%至約30%,更優(yōu)選約2%至約20%,并且最優(yōu)選約5%至約18%的堿金屬碳酸氫補(bǔ)jhl?？寡澜Y(jié)石劑本發(fā)明的組合物可任選地包含抗牙結(jié)石劑，其是具有螯合活性并且可有效減少與牙結(jié)石形成相關(guān)的礦物質(zhì)沉積的物質(zhì)。此類螯合劑能夠與存在好的鈣橋中移除來破壞牙斑。然而，不希望使用對鈣有過高親和力的螯合劑，因為這會導(dǎo)致牙齒脫礦質(zhì)，這是與本發(fā)明的目的和意圖相背離的。合適的螯合劑通常的鈣結(jié)合常數(shù)為約10'至105以提供形成減少的牙斑和結(jié)石的改善的清潔作用。螯合劑還具有與金屬離子配合的能力，因此可用于穩(wěn)定亞錫(如果存在于所述組合物中的話)。因它們抗牙結(jié)石活性而可用的此類螯合劑包括焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽和二膦酸鹽諸如EHDP和AHP。在本發(fā)明組合物中可用作焦磷酸根離子源的焦磷酸鹽包括二堿金屬焦磷酸鹽、四堿金屬焦磷酸鹽以及它們的混合物。未水合和水合形式的焦磷酸二氫二鈉(NaAPA)、焦磷酸四鈉(Na4P207)和焦磷酸四鉀(K4P207)是優(yōu)選的物質(zhì)。在本發(fā)明的組合物中，焦磷酸鹽能夠以三種方式中的一種存在基本上溶解、基本上不溶解、或溶解與不溶解的焦磷酸鹽的混合物。包含基本上溶解的焦磷酸鹽的組合物指其中至少一種焦磷酸離子源具有足夠的量以提供至少約1.0%游離焦磷酸離子的組合物。游離焦磷酸鹽離子的含量可為約1%至約15%,在一個實施方案中為約1.5%至約10%,在另一個實施方案中為約2%至約6%。根據(jù)組合物pH值的不同，游離焦磷酸鹽離子可以各種質(zhì)子化狀態(tài)存在。包含基本上不溶解的焦磷酸鹽的組合物指包含低于約20%，優(yōu)選小于約10°/。的總焦磷酸鹽溶解于組合物中的組合物。在這些組合物中，焦磷酸四鈉是優(yōu)選的焦磷酸鹽。在潔齒劑組合物中，焦磷酸四鈉可為無水形式或十水合物形式、或任何其它穩(wěn)定于固體形式的種類。鹽為其固體顆粒形式，該形式可為其結(jié)晶和/或非晶形狀態(tài)，鹽的粒徑優(yōu)選足夠小以在美觀上可接受和在使用中易溶解。在制備這些組合物中使用的焦磷酸鹽量為任何能有效控制牙結(jié)石的量，按所述潔齒劑組合物的重量計通常為約1.5%至約15%，優(yōu)選約2%至約10%,并且最優(yōu)選約3%至約8%。組合物還可包含溶解的和不溶解的焦磷酸鹽的混合物?？墒褂蒙鲜鎏峒暗娜魏谓沽姿猁}。焦石痔酉臾鹽更"i羊纟田i也甘苗述于Kirk一OthmerEncyclopediaofChemicalTechnology,第三版,第17巻,Wiley-工ntersciencePublishers(1982)。以及1937年2月15日公布的英國專利490,384中公開的相關(guān)化合物；1972年7月18日公布的授予Widder等人的美國專利3，678，154、1994年8月16日公布的授予White,Jr.的美國專利5,338,537和1995年9月19曰公布的授予Zerby等人的美國專利5，451，401中公開的聚膦酸鹽；在1973年6月5日授予Francis的美國專利3,737,533中公開的羰基二膦酸酯；在1979年2月6日公布的授予Gaffar的美國專利4,138，477中公開的鋅-聚合物組合，所述組合由鋅化合物與包含羧酸、磺酸和/或膦酸基團(tuán)的陰離子聚合物的反應(yīng)或交互作用而形成；在均4t予Lukacovic的1998年12月15日公布的美國專利5,849，271和1997年4月22日公布的美國專利5，622，689中公開的酒石酸；在1991年5月14日公布的授予Smitherman的美國專利5,015,467中公開的酒石酸一琥珀酸、酒石酸二琥珀酸的酸或鹽形式、以及它們的混合物；在1989年7月11日授予Pyrz等人的美國專利4,847,070和1987年4月28日授予Benedict等人的美29國專利4,661，341中公開的丙烯酸聚合物或共聚物；在1988年10月4日公布的^^吏予Pera的美國專利4,775,525中公開的藻酸鈉；在1955年11月30日公布的GB741,315、1999年3月18日公布的W099/12517、和1996年7月23日公布的授予Pink等人的美國專利5，538,714中公開的聚乙烯吡咯烷酮；以及在1997年9月23日公布的授予Venema等人的美國專利5,670，138和2000年2月29日/>布的授予LionCorporation的日本公布2000-0633250中公開的乙烯基吡咯烷酮與羧酸酯的共聚物?？捎米骺寡澜Y(jié)石劑的其它螯合劑包括葡萄糖酸、酒石酸、檸檬酸及它們可藥用的鹽。實例包括葡糖酸鈉或鉀和檸檬酸鈉或鉀；檸檬酸/檸檬酸堿金屬鹽組合；三水合檸檬酸鋅；酒石酸二鈉；酒石酸二鉀；酒石酸鉀鈉；酒石酸氫鈉；酒石酸氫鉀。適用于本發(fā)明的此類螯合劑量為約0.1%至約2.5%，優(yōu)選約0.5%至約2.5%,并且更優(yōu)選約1.0%至約2.5%。還適用于本發(fā)明的其它抗牙結(jié)石劑是1979年2月6日公布的美國專利4，138，477和1980年1月15日公布的授予Gaffar等人的美國專利4,183,914中公開的聚合聚羧酸鹽，并且包括馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合烯鍵式不飽和單體諸如曱基乙烯基醚(曱氧基乙烯)、苯乙烯、異丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物。這些物質(zhì)是本領(lǐng)域眾所周知的，它們以其游離酸、部分中和或優(yōu)選完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀，并且優(yōu)選鈉)鹽或銨鹽的形式應(yīng)用。實例是分子量(M.W.)為約30,000至約1，000，000的1:4至4:1的馬來酸酐與曱基乙烯基醚的共聚物。這些共聚物例如以GAFChemicalsCorporation的商品名GantrezAN139(M.W.500,000)、AN119(Ml250，OOO)和S-97藥品等級(M,W,70，000)獲得。其它有效的聚合聚羧酸酯包括馬來酸酐與丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可以商品名例如MonsantoEMANo.1103,MW10，000和EMAGrade61獲得，和丙烯酸與甲基丙烯酸曱酯或甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸曱酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。研磨劑可用于本主題發(fā)明組合物的局部口腔載體中的牙齒研磨劑包括許多不同的物質(zhì)。所選的材料必須是與組合物中相關(guān)的物質(zhì)相容的并且不會過分30磨損牙質(zhì)。合適的研磨劑包括例如包括凝膠和沉淀的二氧化硅、不溶解的聚偏磷酸鈉、水合氧化鋁、碳酸鈣、二堿式磷酸鈣二水合物、焦磷酸鈣、磷酸三鉤、聚偏磷酸鉤和樹脂研磨物質(zhì)，如尿素和曱醛的顆?？s合產(chǎn)物。用于本組合物中的另一類研磨劑是顆粒狀熱固性聚合樹脂，其描述于1962年12月25日授予Cooley和Grabenstetter的美國專利3，070，510。合適的樹脂包括例如三聚氰胺、苯酚、脲、三聚氰胺-脲、三聚氰胺-甲醛、脲-曱醛、三聚氰胺-脲-曱醛、交聯(lián)環(huán)氧化物和交聯(lián)聚酯。優(yōu)選多種類型的二氧化硅牙齒研磨劑，因為它們具有使牙齒特別清潔但又不過度磨損牙釉或牙質(zhì)的磨光性能的獨特有益效果。本發(fā)明的二氧化硅磨料拋光物質(zhì)，以及其它研磨劑的平均粒徑通常在約0.1至約30微米，并且優(yōu)選約5至約15微米的范圍內(nèi)。所述研磨劑可以是沉淀二氧化硅或硅膠，如在公布于1970年3月2日授予Pader等人的美國專利3，538，230和公布于1975年1月21日授予DiGiulio的美國專利3,862,307中所描述的二氧化珪干凝膠。實例包括W.R.Grace&Company,DavisonChemicalDivision以"Syloid"為商品名銷售的二氧化珪干凝膠和諸如J.M,HuberCorporation以商品名Zeodent銷售的沉淀二氧化硅，尤其是具有Zeodent119、Zeodent118、Zeodent109和Zeodent129命名的二氧化硅?？捎糜诒景l(fā)明牙膏中的這類二氧化硅牙齒研磨劑更詳細(xì)地描述于1982年7月29日授予Wason的美國專利4,340,583;和共同轉(zhuǎn)讓的公布于1997年2月18日的美國專利5，603，920;公布于1996年12月31日的美國專利5,589,160;/>布于1997年8月19日的美國專利5,658,553;公布于1997年7月29日的美國專利5，651，958和公布于2004年5月25日的美國專利6，740，311。可應(yīng)用的研磨劑混合物如列于上述的Zeodent的不同等級的二氧化硅研磨劑。本主題發(fā)明的潔齒劑組合物中研磨劑的總量按重量計通常在約6%至約70°Z。的范圍內(nèi)。牙膏優(yōu)選按所述組合物的重量計包含約10%至約50%的研磨劑。本主題發(fā)明的牙齒溶液、口腔噴劑、漱口水和非研磨性凝膠組合物通常含有很少研磨劑或完全不含研磨劑。水含量在制備商業(yè)上合適的口腔組合物時使用的水應(yīng)優(yōu)選為低離子含量的并且不含有機(jī)雜質(zhì)。在口腔組合物中，水含量按本文所述組合物的重量計為0%至最多約95%,并且優(yōu)選約5%至約50°/。水量包括加入的游離水和隨其它物質(zhì)諸如山梨醇、二氧化硅、表面活性劑溶液和/或有色溶液引入的水。緩沖劑本發(fā)明的組合物可包含緩沖劑。如本文所用，緩沖劑指能用于將所述組合物pH值調(diào)節(jié)為約3.0至約10范圍的試劑。適宜的緩沖劑包括堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、倍半碳酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽、磷酸鹽、咪唑、以及它們的混合物。具體的緩沖劑包括磷酸一鈉、磷酸三鈉、苯曱酸鈉、苯甲酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽、碳酸鈉、咪唑、焦磷酸鹽、檸檬酸和檸檬酸鈉。優(yōu)選的緩沖液是可將pH控制在目標(biāo)范圍內(nèi)而不會與活性試劑諸如亞錫離子配合的那些。優(yōu)選的緩沖劑包括乙酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、苯甲酸和苯曱酸鈉。緩沖劑的用量按本發(fā)明的組合物的重量計為約0.至約30%,優(yōu)選為約1%至約10%,并且更優(yōu)選為約]。5%至約3Z。。增稠劑在制備牙膏或凝膠時，有必要加入一些增稠物質(zhì)以提供所期望的組合物稠度，提供使用時所期望的活性試劑釋放特性，提供架藏穩(wěn)定性和提供組合物穩(wěn)定性等。優(yōu)選的增稠劑是羧乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素、合成鋰鬼石以及纖維素醚的水溶性鹽，如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。也可使用天然樹膠如刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯樹月交和黃蓍膠。膠態(tài)硅酸鎂鋁或細(xì)分的二氧化硅可用作部分增稠劑以進(jìn)一步改善質(zhì)感。優(yōu)選的一類增稠劑或膠凝劑包括丙烯酸與季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交聯(lián)的一類均聚物或卡波姆?？ú芬訡arbopol系列可從B.F,Goodrich商購獲得。尤其優(yōu)選的Carbopol包括Carbopol934、940、941、956，以及它們的混合物。丙交酯和乙交酯單體的共聚物是分子量在約l，OOO至約l20，000(數(shù)均)范圍內(nèi)的共聚物，可作為"齦下凝膠載體"用于將活性物質(zhì)遞送到牙32周袋內(nèi)或牙周袋周圍。這些聚合物描述于均授予Damani的1993年3月30日公布的美國專利No.5，198，220和1993年9月7日公布的美國專利No.5，242，910中，以及1984年4月17日公布的授予Mattei的美國專利No.4，443，430中。增稠劑能夠以總牙膏或凝膠組合物的重量計約0.1%至約15%，優(yōu)選約2%至約10%,更優(yōu)選約4%至約8%的量使用。更高的濃度可用于口香糖、錠劑、口氣清新薄荷、小藥嚢、非研磨性凝膠和齦下凝膠。濕潤劑本主題發(fā)明組合物的局部口腔載體的另一任選組分是濕潤劑。濕潤劑用于防止牙膏組合物在接觸空氣后發(fā)生硬化并使組合物給予口腔潮濕感，以純濕潤劑為基礎(chǔ)，該濕潤劑的含量按本發(fā)明組合物的重量計通常為約0%至約70%,優(yōu)選約5%至約25%。用于本主題發(fā)明組合物的適合濕潤劑包括可食用的多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇和丙二醇，特別是山梨醇和甘油。風(fēng)味劑和甜味劑本組合物中也可添加風(fēng)味劑。適合的風(fēng)味劑包括冬青油、胡椒薄荷油、留蘭香油、丁香芽油、薄荷醇、對丙烯基茴香醚、水楊酸曱酯、桉油精、肉桂、乙酸-1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、歐芽油、羥苯基丁酮、a-紫羅蘭酮、牛至屬植物、檸檬、橙、丙烯基乙基愈創(chuàng)木酚、桂皮、香草醛、百里酚、里哪醇、稱為CGA的肉桂醛甘油縮醛、以及它們的混合物。調(diào)味劑通常以按所述組合物的重量計約0.001%至約5%的含量用于該組合物中?？墒褂玫奶鹞秳┌ㄕ崽?、葡萄糖、糖精、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麥芽糖、木糖醇、糖精鹽、非洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氬查爾酮、丁磺氨和環(huán)磺酸鹽，尤其是環(huán)磺酸鈉和糖精鈉、以及它們的混合物。組合物優(yōu)選包含按組合物的重量計約0.1%至約10%,優(yōu)選約0.1%至約1%的這些試劑。除了調(diào)味劑和甜味劑之外，冷卻劑、流延劑、加溫劑和麻木劑也可用作本發(fā)明組合物的任選組分。這些試劑以按所述組合物的重量計約0.001%至約10%,優(yōu)選約0.1%至約1%的含量存在于組合物中。冷卻劑可以是任何各種各樣的物質(zhì)。包括在本發(fā)明中的這些物質(zhì)是酰胺、薄荷醇、縮酮、二醇、以及它們的混合物。在本組合物的優(yōu)選冷卻劑是對孟烷氨基曱酰試劑，如N-乙基-對-孟烷-3-酰胺，商品名為"WS-3"，N,2,3-三曱基-2-異丙基丁酰胺，商品名為"WS-23"、以及它們的混合物。其它優(yōu)選的冷卻劑選自由下列組成的組薄荷醇、由Takasago生產(chǎn)的稱為TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生產(chǎn)的稱為MGA的薄荷酮甘油縮醛和由Haarmann和Reimer生產(chǎn)的稱為Frescolat的乳酸薄荷酯。本文所用術(shù)語薄荷醇和薄荷基包4舌這些化合物的右旋和左旋異構(gòu)體、以及它們的外消旋混合物。TK-10描述于7/10/84公布的授予Amano等人的美國專利4，"9,425中。WS-3和其它試劑描述于1979年1月23日公布的授予Watson等人的美國專利4,136,163中。本發(fā)明優(yōu)選的流涎劑包括由Takasago制造的Jambu。優(yōu)選的加溫劑包括辣椒和煙酸酯如煙酸千酯。優(yōu)選的麻木劑包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。表面活性劑本發(fā)明的組合物還可包含表面活性劑，其通常也稱為起泡劑。合適的表面活性劑為那些在整個寬的pH值范圍內(nèi)具有適度穩(wěn)定性和泡沫的物質(zhì)。表面活性劑可以是陰離子的、非離子的、兩性的、兩性離子的、陽離子的、或它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的陰離子表面活性劑包括烷基中含有8至20個碳原子的烷基硫酸的水溶性鹽(如烷基硫酸鈉)和含有8至20個碳原子的脂肪酸的磺化單酸甘油酯的水溶性鹽。這類陰離子表面活性劑的實例是月桂基硫酸鈉和椰子基單酸甘油酯磺酸鈉。其它合適的陰離子表面活性劑為肌氨酸鹽如月桂酰肌氨酸鈉、?；撬猁}、月桂基磺基乙酸鈉、月桂酰羥乙基磺酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚羧酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉。也可使用陰離子表面活性劑的混合物。許多合適的陰離子表面活性劑公開于1976年5月25日授予Agricola等人的美國專利3，959,458中?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的非離子表面活性劑，可廣義地定義為由氧化亞烷基團(tuán)(本身親水的)與本身可為脂族或烷基芳族的有機(jī)疏水化合物縮合而生成的化合物。適宜的非離子表面活性劑的實例包括泊洛沙姆(以商品名Pluronic出售)、聚氧乙烯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯(以商品名Tweens出售)、Polyoxyl40氫化蓖麻油、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚與聚環(huán)氧乙烷的縮合物、衍生自環(huán)氧乙烷與氧化丙烯和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物的縮合產(chǎn)物、脂肪醇的環(huán)氧乙烷縮合物、長鏈?zhǔn)灏费趸铩㈤L鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長鏈二烷基亞砜、以及這些物質(zhì)的混合物。非離子表面活性劑泊洛沙姆407是一種最優(yōu)選的表面活性劑，因為所述泊洛沙姆還可用作乳化劑、粘合劑、穩(wěn)定劑，并且可用于降低金屬離子諸如亞錫和鋅的收斂性。泊洛沙姆是末端為伯羥基的雙官能嵌段聚合物，分子量從l，OOO至超過15,000。泊洛沙姆由BASF以商品名Pluronics和Pluraflo出售。本發(fā)明的合適的泊洛沙姆是Poloxamer407和PlurafloL4370?？捎糜诒景l(fā)明的兩性表面活性劑可被廣泛描述為脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的，并且其中一個脂族取代基包含約8至約18個碳原子，并且一個包含水增溶性的陰離子基團(tuán)，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其他合適的兩性表面活性劑是鄰-菜堿，具體地講為椰油酰胺基丙基甜菜堿。也可使用兩性表面活性劑的混合物。在適宜的非離子和兩性表面活性劑中，有許多公開于1977年9月27日公布的Gieske等人的美國專利4,051,234中。本發(fā)明組合物通常包含一種或多種表面活性劑，每一種表面活性劑的含量按所述組合物的重量計為約0.25%至約12%，優(yōu)選約0.5%至約8%，并且最優(yōu)選約1%至約6%。其它載體材料可用于本組合物中的其它乳化劑包括聚合物乳化劑如購自B.F.goodrich的Pe,len⑧系列，并且其主要是高分子量的聚丙烯酸聚合物，用作疏水性物質(zhì)的乳化劑。35二氧化鈦也可加入到本發(fā)明的組合物中。二氧化鈦是能給組合物提供不透明性的白色粉末。二氧化鈦的含量按所述潔齒劑組合物的重量計一般為約0.25%至約5%。著色劑也可加入到本發(fā)明的組合物中。著色劑可以是水溶液的形式，優(yōu)選為含1%著色劑的水溶液。有色溶液的含量按所述組合物的重量計一般為約0.01%至約5%。其它可用于本組合物的任選試劑包括選自烷基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇和烷氧基聚二曱基硅氧烷共聚多元醇的聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，如C12-C20烷基聚二曱基硅氧烷共聚多元醇以及它們的混合物。高度優(yōu)選是商品名AbilM90的鯨蠟基聚二曱硅氧烷共聚多元醇。通常，聚二曱基硅氧烷共聚多元醇的含量按重量計為約0.01%至約25%，優(yōu)選約0.1%至約5%，更優(yōu)選約0.5%至約1.5%。該聚二曱基硅氧烷共聚多元醇輔助提供積極的牙齒感覺有益效果。組合物使用以若干種常規(guī)的方式將安全和有效量的包含一種或多種抗菌劑和抗炎劑組合的本發(fā)明組合物局部施用到口腔粘膜組織上、口腔齒齦組織上、和/或牙齒表面上以治療或預(yù)防上述受試者口腔疾病或病癥。受試者可以是需要治療或預(yù)防口腔病癥的4壬何人或動物，所述口力空病癥包括牙斑、齒齒艮炎和牙周炎。具體地講，"動物"旨在包括家庭寵物或其它家畜或關(guān)在籠中的動物。例如，齒齦或粘膜組織可用溶液(例如漱口水、口噴劑)漱洗；或者如果所述組合物為潔齒劑(例如牙膏、牙膠或牙粉)，則齒齦/粘膜組織或牙齒可浸浴在液體和/或通過刷牙而產(chǎn)生的泡沫中。其它非限制性實例包括使用或不使用下述口腔護(hù)理器具，將非研磨性凝膠或糊劑直接施用到齒齦/粘膜組織上，或牙齒上；咀嚼口香糖；咀嚼或吮吸口氣清新片劑或錠劑。本發(fā)明的組合物局部口腔施用的優(yōu)選方法是用漱口水溶液漱洗和用潔齒劑刷洗。將本發(fā)明的組合物局部施用到齒齦/粘膜組織和牙齒表面上的其它方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來講是顯而易見的。由于組合物接觸組織和牙齒的效率不同，并且還由于一般所用組合物的量，因此抗菌劑和抗炎劑在本發(fā)明組合物中的濃度取決于用于將組合物施用到齒齦/粘膜組織和/或牙齒上的組合物類型(例如牙膏、漱口水、錠劑、口香糖等)。所述濃度還取決于所用的具體試劑和所治療的疾病或病癥。通常，所述抗菌劑在所述組合物中的含量按重量計為約0.01%至約20%，而所述抗炎劑在所述組合物中的含量按重量計為約0.001%至約10%。這些量涉及所用源中抗菌或抗炎活性試劑的量。例如，可將茶多酚作為茶提取物摻入到所述組合物中，所述茶提取物將通常包含其它組分，諸如鞣酸、咖啡因、維生素和多糖。茶多酚在所述提取物中占85%至95%。優(yōu)選使本發(fā)明的組合物在齒齦/粘膜組織和/或牙齒上施用(例如通過用漱口水漱洗，使用或不使用裝置直接施用非研磨性凝膠，用牙刷施用潔齒劑或牙膠，吮吸或咀嚼錠劑或口氣清新薄荷等)優(yōu)選至少約10秒，優(yōu)選約20秒至約10分鐘，更優(yōu)選約30秒至約60秒。所述方法通常涉及緊接著此類接觸后大部分組合物的吐出。此類接觸的頻率優(yōu)選為約每周一次至約每天四次，更優(yōu)選約每周三次至約每天三次，甚至更優(yōu)選約每天一次至約每天兩次。這種處理的周期通常為約一天至終生。對于具體的口腔護(hù)理疾病或病癥，處理的持續(xù)時間取決于需處理的口腔疾病或病癥的嚴(yán)重程度、使用的具體遞送方式和患者對處理的反應(yīng)。如果期望遞送至牙周袋，諸如治療牙周病，則可使用注射器或水注射裝置將漱口水遞送至牙周袋。這些i殳備對于本領(lǐng)域的4支術(shù)人員是已知的。這類i殳備包括TeledyneCorporatio的"WaterPik"。灌注后，個體可用漱口水在口腔中嘩嘩地漱洗，以便同樣地覆蓋舌頭后部和其它齒齦和粘膜表面。除牙膏外，非研磨性口膠、牙膠等可刷在舌頭和其它口腔齒齦和粘膜組織的表面上。還可使用機(jī)電裝置諸如測控裝置、針對性施用裝置和清潔或一體化口腔衛(wèi)生體系，將本發(fā)明的組合物遞送到口腔內(nèi)的組織和/或空間中。為治療口腔組織創(chuàng)傷并且有助于組織再生，可經(jīng)由注射器和針頭或?qū)Ч苤苯硬迦氲叫枰委焻^(qū)域諸如牙周蛀洞的流體齦下凝膠組合物是非常有用和方便的。優(yōu)選的凝膠狀流體組合物是在含水流體諸如水或齦縫液的存在下可轉(zhuǎn)化成近似固相的那些，此類凝膠通常在載體體系中包含0.02%至6%的活性劑，所述載體體系包含聚(乳?；?共-乙交酯)共聚物和溶劑諸如碳酸亞丙酯。因此，硬化的組合物保留在施用點處，并且由于聚合物載體通過水解經(jīng)歷緩慢降解，因此所述活性劑以持續(xù)的方式從此類組合物中持續(xù)釋放出來。可配制寵物護(hù)理產(chǎn)品諸如食物、咀嚼物和玩具以包含本發(fā)明的組合物?？蓪⒒钚詣饺氲嚼巛^柔軟但又堅固持久的材料中，諸如生皮，由天然或合成纖維制成的繩索，以及由尼龍、聚酯或熱塑性聚氨酯制成的聚合物制品。當(dāng)動物咀嚼、舌舔或啃咬所述產(chǎn)品時，摻入的活性劑被釋放到動物口腔中，進(jìn)入唾液介質(zhì)中，這相當(dāng)于有效的刷洗或漱洗。在寵物食物實施方案中，活性劑可作為成分被摻入或混入到寵物食物中，例如粗磨、半濕或罐裝食物。高度優(yōu)選的食物實施方案包括趨于增加食物在口腔中的保留時間的載體。例如，可將活性劑摻入到趨于粘貼或粘附到牙齒上的載體中，以使得一定量的產(chǎn)品將保留在口腔中，并且不會被立即咽下。還可將本發(fā)明的組合物摻入到其它寵物護(hù)理產(chǎn)品中，包括營養(yǎng)補(bǔ)充劑和飲用水添力口劑。下列非限制性實施例進(jìn)一步敘述本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實施方案。給出實施例僅是為了舉例說明的目的，并且不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制，因為在不背離其實質(zhì)和范圍的條件下可對其進(jìn)行許多改變。實施例實施例I:漱口水組合物如本發(fā)明所述的下列口腔護(hù)理漱口水組合物示于下文中，組分量以重量百分比(％)為單位。這些組合物可使用常規(guī)的方法來制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>0.005實施例II:潔齒劑組合物如本發(fā)明所述的潔齒劑組合物示于下文中，組分量以重量百分比(y。)為單位。這些組合物可使用常規(guī)的方法來制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>羥乙基纖維素0.3000.300NaCMC1.2001.2000.600角叉菜膠0.5000.5000.600黃原膠0.9000.3500.700聚乙二醇6.0000.4007.000丙二醇7.000二氧化硅研磨劑20.00020.00020.00025,00020.000焦磷酸鈣40.00Ti02(銳鈦礦)0.5253.9400.5250.525SLS(28°/。溶液)4.0007.5004.0002.8002.5005.000糖精鈉0.2500.3700.2500.2000.5000.300風(fēng)味劑0.9501.0000.9501.0000.8001.000NaOH0.0060.0060.4500.600磷酸三鈉1.100水和微量組分，例如有色溶液、防腐劑適量適量適量適量適量適量實施例III:體內(nèi)功效測試實施研究，以評定核黃素+氯化十六烷基吡啶鐵(CPC)漱口液在犬齒模型中的體內(nèi)功效。研究開始時，畢爾格獵犬受試者接受預(yù)防處理。約一周后，將它們針對基線齒齦指數(shù)(Gl)和牙斑指數(shù)進(jìn)行評級。齒齦指數(shù)為0至3級(0=無炎癥；1=存在炎癥，齒齦為紅色；2=探診時出血；3=自發(fā)出血)。牙斑指數(shù)是每個牙齒的牙斑覆蓋百分比。采用SAS隨機(jī)化程序，將狗隨機(jī)分派到基線炎癥指數(shù)(n)得分均衡的治療組中。分派后的第二天開始治療。在一周內(nèi)一天兩次并且在周末一天一次用噴霧瓶對動物牙齒/齒齦局部治療，持續(xù)三十天(30mL/處理)。在三十天結(jié)束時，動物接受最終臨床評級。在基線時和最終評定時，進(jìn)行臨床評級。對于齒齦指數(shù)，測定下列牙齒在所有四個象限中的頰面，共二十顆牙齒第一臼齒、第四、第三和第二前臼齒和第一犬齒。對每個牙齒測定三次得分，共六十個得分。記錄每個牙齒三次頰面得分的最大值。然后計算這些得分的平均值(平均牙齒等級得分)。用協(xié)方差分析(ANCOVA)分析數(shù)據(jù)，采用統(tǒng)計分析體系(SAS)以各自的基線作為模型共變量。測定每個牙齒的牙斑覆蓋百分比。用涂敷棉棒施用1%的堿性品紅溶液來顯現(xiàn)牙斑。噴水以除去多余的40著色溶液。以5%增量記錄每個牙齒的紫色百分比。使用方差分析(AN0VA)來分析牙斑數(shù)據(jù)。結(jié)果總結(jié)于下文中。這些結(jié)果證實，抗炎劑(核黃素)和抗菌劑(CPC)的組合可增強(qiáng)抗牙斑和抗齒齦炎功效。實際上，所述組合甚至可在CPC含量較低時提供功效。這是有利的，因為季銨抗微生物劑諸如CPC雖然有效，但已知它會賦予令人不悅的味道，并且會引起牙齒變色或脫色，尤其是在其被用以提供功效的濃度下。通過使用此較低含量，可同時避免令人不悅的味道和引起牙齒著色的趨向。因此，本發(fā)明的組合物不需要本領(lǐng)域中已被用于解決與CPC相關(guān)的不利方面的抗牙齒變色和掩蓋味道的添加劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>基線牙齒等級GI平均值-O.83能上等同的范圍。例如，公開為本文所公開的量綱和值不旨在被理解為嚴(yán)格地限于所述的精確值。相反，除非另外指明，每個這樣的量綱是指所引用的數(shù)值和圍繞該數(shù)值的功40mm"的量綱旨在表示"約40mm"。部分中以引用方式并入本文中。對于任何文件的引用不應(yīng)當(dāng)解釋為承認(rèn)其是有關(guān)本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。義或定義矛盾時，應(yīng)當(dāng)服從在本發(fā)明中賦予該術(shù)語的含義或定義。雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下可以做出多個其他改變和變型。因此，權(quán)利要求書意欲包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這樣的改變和變型。權(quán)利要求1.一種局部用口腔組合物，所述組合物在口部可接受的載體中包含下列物質(zhì)的組合(a)一種或多種對至少一種宿主促炎因子具有抑制活性的第一活性劑，所述宿主促炎因子選自基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP’s)、環(huán)加氧酶(COX)、PGE2、白介素1(IL-1)、IL-1β轉(zhuǎn)化酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iNOS)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子κB(NF-κB)、和IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)，和(b)一種或多種對至少一種細(xì)菌毒力因子具有抑制活性的第二活性劑，所述細(xì)菌毒力因子選自生物膜形成、生物膜粘附和酶，所述酶選自牙齦卟啉菌蛋白酶(gingipains)、蛋氨酸裂解酶(METase)和半胱氨酸溶解酶(Cystalysin)，其中所述組合以這樣的量存在，所述量有效提供增強(qiáng)的功效以治療和預(yù)防細(xì)菌介導(dǎo)的口腔病癥。2.如權(quán)利要求1所述的局部用口腔組合物，其中所述具有抗炎活性的第一活性劑選自核黃素、核黃素磷酸酯、姜黃素、丁子香酚、二氫丁子香酚、百里酚、香芽酚、肉桂醛、花青素、黃芩素、鞣酸、櫟精、葉酸、己脒定、表沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、黃連素、以及它們的混合物。3.如權(quán)利要求1所述的局部用口腔組合物，其中所述具有抗菌活性的第二活性劑選自氯化十六烷基吡啶鐵(CPC)、亞錫離子試劑、鋅離子試劑、銅離子試劑、鐵離子試劑、硬脂酸抗壞血酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯、以及它們的混合物。4.如權(quán)利要求2所述的局部用口腔組合物，所述組合物還包含抗炎劑，所述抗炎劑選自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲味美辛(indomethacin)、阿司匹林、酮洛芬、p比羅昔康、曱氯芬那酸、去甲二氫化愈創(chuàng)木酸、以及它們的混合物。5.如權(quán)利要求1所述的局部用口腔組合物，其中所述組合物為選自下列的形式漱口水、牙膏、牙膠、牙粉、非研磨性凝膠、摩絲、泡沫、口香糖、口噴劑、錠劑、口腔片劑、牙具和寵物護(hù)理產(chǎn)品。6.如權(quán)利要求1所述的局部用口腔組合物，所述組合物還包含宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，所述宿主反應(yīng)調(diào)節(jié)劑為選自由下列組成的組的細(xì)胞氧化還原態(tài)調(diào)節(jié)劑輔酶QIO、PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、對丙烯基茴香醚-二硫代硫酮、以及它們的混合物。7.如權(quán)利要求1所述的局部用口腔組合物，其中所述組合物包含附加的治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)選自抗微生物劑/抗牙斑劑、生物膜抑制劑、抗生素；止痛藥；局部麻醉劑；牙齒脫敏劑；氣味掩蔽劑；以及它們的混合物。8.針對一種或多種宿主促炎因子具有抑制活性的試劑制備局部用口腔組合物的用途，所述宿主促炎因子選自基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP，s)、環(huán)加氧酶(C0X)、PGE2、白介素1(IL-1)、IL-ip轉(zhuǎn)化酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長因子(31(TGF-P1)、誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iN0S)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子kB(NF-kB)、和IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK)，在具有或有可能發(fā)生所述口腔細(xì)菌感染和系統(tǒng)疾病的受試者中，所述局部用口腔組合物用于治療和預(yù)防口腔細(xì)菌感染和抑制由所述口腔細(xì)菌感染介導(dǎo)的系統(tǒng)疾病，所述組合物還包含局部施用到所述受試者口腔中的包含活性劑和口部可接受的載體的組合物，所述活性劑可有效抵抗一種或多種細(xì)菌毒力因子，所述細(xì)菌毒力因子選自生物膜形成、生物膜粘附和酶，所述酶選自牙齦p卜啉菌蛋白酶、蛋氨酸裂解酶和半胱氨酸溶解酶。全文摘要本發(fā)明包括局部用口腔護(hù)理組合物，所述組合物在口部可接受的載體中包含抗菌劑與抗炎劑的組合以有效治療和預(yù)防細(xì)菌介導(dǎo)的口腔疾病和癥狀，并且調(diào)節(jié)宿主對口腔中存在的細(xì)菌病原體以及由這些病原體釋放或促發(fā)的毒素、內(nèi)毒素、炎性細(xì)胞因子和介體的反應(yīng)。本發(fā)明組合物和方法的有益效果可由治療和預(yù)防口腔中細(xì)菌感染延伸至促進(jìn)全身或系統(tǒng)健康。文檔編號A61K9/12GK101534823SQ200780041181公開日2009年9月16日申請日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日發(fā)明者利奧·蒂莫西·勞克林,托德·勞倫斯·昂德里納,羅恩·安德魯·格雷林,貝格尼亞·Y·霍,馬修·約瑟夫·多伊爾申請人:寶潔公司