專(zhuān)利名稱(chēng)：一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片。
背景技術(shù)：
心血管疾病已經(jīng)成為中老年人的高發(fā)病，而且有逐年向更年輕化發(fā)展之趨勢(shì)。而人體血脂過(guò)高，特別是高低密度脂蛋白血癥和高膽固醇血癥，是動(dòng)脈粥樣硬化形成的最主要原因，動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致一系列心血管疾病。近一個(gè)世紀(jì)以來(lái)的研究表明，血脂代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與冠心病的關(guān)系最為密切。因此，對(duì)可引發(fā)心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素一脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化必須采取必要手段，以降低相關(guān)疾病的發(fā)病率。目前我國(guó)常用的調(diào)脂藥有他汀類(lèi)，煙酸類(lèi)，貝特類(lèi)，膽酸隔置劑以及不飽和脂肪酸等，以前三種最為常用。其中，他汀類(lèi)藥物定位主要降低膽固醇，是目前臨床上使用最廣的降血脂藥物。但他汀類(lèi)藥物常伴隨很多副作用，如胃腸不適、升高血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶、 引起多種肌痛、頭痛、膽石癥、損壞生育功能和降低性欲，加之需長(zhǎng)期服用，因而有諸多禁忌，尤其是老年患者和肝病患者應(yīng)十分小心。目前他汀類(lèi)、煙酸類(lèi)和貝特類(lèi)主要的三大類(lèi)調(diào)脂藥物存在如下問(wèn)題①調(diào)脂不全面單用藥物治療，只對(duì)TC、TG、LDL-C和HDL-C等指標(biāo)有部分改善作用。合用時(shí)雖可較全面調(diào)脂，但副作用有加重的危險(xiǎn)，如貝特類(lèi)與他汀類(lèi)合用明顯加重肌痛的危險(xiǎn)；②藥效不夠高使用現(xiàn)有藥物長(zhǎng)期治療后，仍有約30%的患者不能使血脂達(dá)到目前臨床所建議的目標(biāo)水平；③毒副作用較大常有胃腸不適、升高血清轉(zhuǎn)氨酶、肌痛、損壞生育功能和降低性欲等副作用，加之需長(zhǎng)期服用，因而有諸多禁忌，尤其是老年患者和肝病患者應(yīng)十分小心。為此，發(fā)展新型高效調(diào)血脂藥物或發(fā)現(xiàn)協(xié)同藥物組合物，提高高脂血癥的療效，降低毒副作用，是研發(fā)低毒高效調(diào)血脂新藥的重要途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片。本發(fā)明的雙層緩釋片中的高級(jí)烷醇與煙酸產(chǎn)生明顯的協(xié)同增效調(diào)血脂作用，其藥效明顯高于高級(jí)烷醇和煙酸藥理活性的簡(jiǎn)單加和，明顯優(yōu)于單用高級(jí)烷醇或煙酸。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，包括速釋層和緩釋層，其特征在于，所述緩釋層包括質(zhì)量百分含量為30% 80%的煙酸，余量為任選的藥學(xué)上可接受的輔料；所述速釋層包括質(zhì)量百分含量為5% 70%的高級(jí)烷醇，余量為任選的藥學(xué)上可接受的輔料；所述雙層緩釋片中高級(jí)烷醇與煙酸的重量比為1 200 200 2000;所述高級(jí)烷醇為二十八烷醇，或者為二十四烷醇、二十六烷醇、 二十七烷醇、二十九烷醇、三十烷醇、三十二烷醇和三十四烷醇中的一種或幾種與二十八烷醇組成的高級(jí)烷醇混合物。上述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，所述緩釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成緩釋骨架85 % 95 %，粘合劑4 % 8 %，余量為潤(rùn)滑劑；所述速釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成填充劑95% 99%，余量為潤(rùn)滑劑；所述緩釋骨架為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素和海藻酸鈉中的一種或幾種；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮；所述填充劑為淀粉、糊精、乳糖、蔗糖和微晶纖維素中的一種或幾種；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或幾種。上述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，所述緩釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成緩釋骨架85 % 95 %，粘合劑4 % 8 %，余量為潤(rùn)滑劑；所述速釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成穩(wěn)定劑60 % 80 %，增塑劑5 % 15 %，增溶劑5 % 10%，余量為乳化劑；所述緩釋骨架為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素和海藻酸鈉中的一種或幾種；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮；所述穩(wěn)定劑為羥丙甲纖維素；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或幾種；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯；所述增溶劑為吐溫；所述乳化劑為蓖麻油。上述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，所述雙層緩釋片中高級(jí)烷醇與煙酸的重量比為5 40 500 1000。上述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，所述雙層緩釋片中高級(jí)烷醇與煙酸的重量比為 20 750。本發(fā)明的雙層緩釋片的制備方法包括以下步驟步驟一、稱(chēng)取各原料，然后將稱(chēng)取的原料分別過(guò)100目篩，備用；步驟二、將步驟一中過(guò)篩后的煙酸、緩釋骨架和粘合劑混合后過(guò)60目篩，然后向過(guò)篩后的混合物中加入質(zhì)量濃度為70%的乙醇，制備成軟材，將制備的軟材過(guò)16目篩制粒，然后將顆粒在60°C條件下干燥池，取出加入潤(rùn)滑劑混合，過(guò)18目篩整粒，得到緩釋層顆粒；步驟三、將步驟一中過(guò)篩后的高級(jí)烷醇和填充劑混合均勻，然后向混合物中加入質(zhì)量濃度為70%的乙醇，制備成軟材，將制備的軟材過(guò)16目篩制粒，然后將顆粒在60°C條件下干燥池，取出加入潤(rùn)滑劑混合，過(guò)18目篩整粒，得到速釋層顆粒；步驟四、采用雙層壓片機(jī)將步驟二中所述緩釋層顆粒和步驟三中所述速釋層顆粒壓制成片，得到協(xié)同降血脂的雙層緩釋片。本發(fā)明的雙層緩釋片的另一種制備方法包括以下步驟步驟一、稱(chēng)取各原料，然后將稱(chēng)取的煙酸、高級(jí)烷醇、緩釋骨架、粘合劑、潤(rùn)滑劑和穩(wěn)定劑分別過(guò)100目篩，備用；步驟二、將步驟一中過(guò)篩后的煙酸、緩釋骨架和粘合劑混合后過(guò)60目篩，然后向過(guò)篩后的混合物中加入質(zhì)量濃度為70%的乙醇，制備成軟材，將制備的軟材過(guò)16目篩制粒，然后將顆粒在60°C條件下干燥池，取出加入潤(rùn)滑劑混合，過(guò)18目篩整粒，最后壓片得到
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片心；步驟三、將步驟一中過(guò)篩后的高級(jí)烷醇和穩(wěn)定劑，以及步驟一中稱(chēng)取的增塑劑、增溶劑和乳化劑加入質(zhì)量濃度為70%的乙醇中，混合均勻后得到包衣液；步驟四、采用步驟三中所述包衣液對(duì)步驟二中所述片芯進(jìn)行包衣操作，然后將包衣后的產(chǎn)品在40°C下干燥Mh，得到協(xié)同降血脂的雙層緩釋包衣片；所述包衣操作的過(guò)程為將步驟二中所述片芯置于包衣鍋內(nèi)，控制片床溫度為40°C，包衣液輸入速度為6mL/min，壓力0. 6MPa 0. SMPa的條件下進(jìn)行包衣操作，直至片芯外包衣膜增重達(dá)到預(yù)定要求為止，得到協(xié)同降血脂的雙層緩釋薄膜包衣片。本發(fā)明的雙層緩釋片的第三種制備方法包括以下步驟步驟一、稱(chēng)取各原料，然后將稱(chēng)取的原料分別過(guò)100目篩，備用；步驟二、將步驟一中過(guò)篩后的煙酸、緩釋骨架和粘合劑混合后過(guò)60目篩，然后向過(guò)篩后的混合物中加入質(zhì)量濃度為70%的乙醇，制備成軟材，將制備的軟材過(guò)16目篩制粒，然后將顆粒在60°C條件下干燥池，取出加入潤(rùn)滑劑混合均勻后淺凹沖壓制成片芯；步驟三、將步驟一中過(guò)篩后的高級(jí)烷醇和填充劑混合均勻，然后向混合物中加入質(zhì)量濃度為70%的乙醇，制備成軟材，將制備的軟材過(guò)16目篩制粒，然后將顆粒在60°C條件下干燥池，取出加入潤(rùn)滑劑混合，過(guò)18目篩整粒，得到速釋層顆粒；步驟四、采用步驟三中所述速釋層顆粒對(duì)步驟二中所述片芯進(jìn)行壓制包衣，得到協(xié)同降血脂的雙層緩釋壓制包衣片。本發(fā)明通過(guò)雙層緩釋片形式的藥物組合技術(shù)，將半衰期長(zhǎng)的高級(jí)烷醇制備成速釋層，將半衰期短的煙酸制備成緩釋層，制成的雙層緩釋片可顯著降低血清中TC，TG和LDL-C 的含量，顯著升高HDL-C的含量，高級(jí)烷醇與煙酸產(chǎn)生協(xié)同互補(bǔ)的調(diào)血脂作用，調(diào)脂作用更為全面，更有利于使血脂全面達(dá)標(biāo)；另外，雙層緩釋片可進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化而防止心血管疾病的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)高級(jí)烷醇對(duì)煙酸產(chǎn)生的胃腸道刺激有明顯的保護(hù)作用。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1、藥效高本發(fā)明的雙層緩釋片中的高級(jí)烷醇與煙酸產(chǎn)生明顯的協(xié)同增效調(diào)血脂作用，其藥效明顯高于高級(jí)烷醇和煙酸藥理活性的簡(jiǎn)單加和，也明顯優(yōu)于單用高級(jí)烷醇或煙酸。2、毒副作用小本發(fā)明的雙層緩釋片中的高級(jí)烷醇是比食鹽安全級(jí)別還高的極具安全性的天然藥物，另外，高級(jí)烷醇對(duì)煙酸產(chǎn)生的胃腸道刺激有明顯的保護(hù)作用，并降低動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生率，適合于長(zhǎng)期用藥。3、調(diào)脂更全面本發(fā)明的雙層緩釋片對(duì)TC、TG、LDL-C和HDL-C等指標(biāo)均有明顯改善作用，有利于使血脂全面達(dá)標(biāo)。4、用藥次數(shù)少本發(fā)明的雙層緩釋片的釋放度符合一天服用一片的要求，減少了用藥次數(shù)。下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本實(shí)施例的協(xié)同降血脂的雙層緩釋片的組成見(jiàn)下表
權(quán)利要求
1.一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，包括速釋層和緩釋層，其特征在于，所述緩釋層包括質(zhì)量百分含量為30% 80%的煙酸，余量為任選的藥學(xué)上可接受的輔料；所述速釋層包括質(zhì)量百分含量為5% 70%的高級(jí)烷醇，余量為任選的藥學(xué)上可接受的輔料；所述雙層緩釋片中高級(jí)烷醇與煙酸的重量比為1 200 200 2000 ；所述高級(jí)烷醇為二十八烷醇， 或者為二十四烷醇、二十六烷醇、二十七烷醇、二十九烷醇、三十烷醇、三十二烷醇和三十四烷醇中的一種或幾種與二十八烷醇組成的高級(jí)烷醇混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，其特征在于，所述緩釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成緩釋骨架85% 95%，粘合劑4% 8%，余量為潤(rùn)滑劑；所述速釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成填充劑95% 99%，余量為潤(rùn)滑劑；所述緩釋骨架為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素和海藻酸鈉中的一種或幾種；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮；所述填充劑為淀粉、糊精、乳糖、蔗糖和微晶纖維素中的一種或幾種；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，其特征在于，所述緩釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成緩釋骨架85% 95%，粘合劑4% 8%，余量為潤(rùn)滑劑；所述速釋層的輔料由以下質(zhì)量百分含量的成分組成穩(wěn)定劑60% 80%，增塑劑 5% 15%，增溶劑5% 10%，余量為乳化劑；所述緩釋骨架為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素和海藻酸鈉中的一種或幾種；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮；所述穩(wěn)定劑為羥丙甲纖維素；所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或幾種；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯；所述增溶劑為吐溫；所述乳化劑為蓖麻油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，其特征在于，所述雙層緩釋片中高級(jí)烷醇與煙酸的重量比為5 40 500 1000。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，其特征在于，所述雙層緩釋片中高級(jí)烷醇與煙酸的重量比為20 750。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種協(xié)同降血脂的雙層緩釋片，包括速釋層和緩釋層，所述緩釋層包括質(zhì)量百分含量為30％～80％的煙酸，余量為任選的藥學(xué)上可接受的輔料；所述速釋層包括質(zhì)量百分含量為5％～70％的高級(jí)烷醇，余量為任選的藥學(xué)上可接受的輔料；所述雙層緩釋片中高級(jí)烷醇與煙酸的重量比為1～200∶200～2000；所述高級(jí)烷醇為二十八烷醇，或者為二十四烷醇、二十六烷醇、二十七烷醇、二十九烷醇、三十烷醇、三十二烷醇和三十四烷醇中的一種或幾種與二十八烷醇組成的高級(jí)烷醇混合物。本發(fā)明的雙層緩釋片中的高級(jí)烷醇與煙酸產(chǎn)生明顯的協(xié)同增效調(diào)血脂作用，其藥效明顯高于高級(jí)烷醇和煙酸藥理活性的簡(jiǎn)單加和，也明顯優(yōu)于單用高級(jí)烷醇或煙酸。
文檔編號(hào)A61K9/24GK102362862SQ20111038288
公開(kāi)日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2011年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月25日
發(fā)明者何念武, 楊興斌, 王東營(yíng), 趙燕 申請(qǐng)人:陜西師范大學(xué)