專利名稱：具有抑制tnf活性的苯基－和吡啶基－四氫吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯基-和吡啶基-四氫吡啶、含有它們的藥物組合物、制備它們的方法以及在該方法中的合成中間體。
US 5 118 691和US 5 620 988公開(kāi)了喹啉基-3-烷基取代的四氫吡啶，它們顯示出多巴胺能的活性。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些喹啉基烷基或異喹啉基烷基取代的四氫吡啶對(duì)于調(diào)控TNF-α(腫瘤壞死因子)具有強(qiáng)有力的活性。
作為免疫、炎癥、細(xì)胞繁殖、纖維化等的介質(zhì)，TNF-α是一種最近已引起注意的細(xì)胞因子(cytokine)。這種介質(zhì)在發(fā)炎的分泌滑液的組織中大量存在，并在自身免疫性發(fā)病中發(fā)揮重要的作用(Annu.Rep.Med.Chem.，1997，32241-250)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的四氫吡啶、其鹽或溶劑化物 其中X代表N或CH；R1代表氫或鹵素原子或CF3基；R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或甲基；n是0或1；A代表結(jié)構(gòu)式(a)或(b)的基團(tuán) 其中R4代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷基、CF3基、氨基、單(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；R5代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或CF3基；R6代表氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基”表示一價(jià)飽和的直鏈或支鏈的(C1-C4)烴基。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示一種選自氯、溴、碘和氟的原子。
優(yōu)選的化合物是那些其中n為0的化合物。
另外優(yōu)選的化合物是那些其中R2和R3為氫的化合物。
另外優(yōu)選的化合物是那些其中R1為CF3基的化合物。
另外優(yōu)選的化合物是那些其中R1為氟原子的化合物。
另外優(yōu)選的化合物是那些其中X為CH和R1位于苯的2位或3位的化合物。
另外優(yōu)選的化合物是那些其中X為CH和R1為CF3基的化合物。
另外優(yōu)選的化合物是那些其中X為氮原子和吡啶在2位和6位被取代的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以以N-氧化物衍生物的形式存在。如上面結(jié)構(gòu)式所示，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物尤其可以在四氫吡啶上或在基團(tuán)A的喹啉或異喹啉上具有N-氧化基團(tuán)，或另一方面兩個(gè)N-氧化基團(tuán)可能同時(shí)存在。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(I)化合物的鹽既包括含有藥物上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽等，也包括使結(jié)構(gòu)式(I)化合物能適當(dāng)分離或結(jié)晶的加成鹽，例如苦味酸鹽或草酸鹽，或包括含有旋光性酸的加成鹽，旋光性酸例如樟腦磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸。
當(dāng)R2或者R3之一為甲基且另一個(gè)為氫時(shí)，由于不對(duì)稱碳之故，結(jié)構(gòu)式(I)化合物的旋光性純的立體異構(gòu)體和任意比例的異構(gòu)體的混合物構(gòu)成了本發(fā)明的部分。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以下列方法合成，該方法包括(a)使結(jié)構(gòu)式(II)的化合物與結(jié)構(gòu)式(III)的酸的官能衍生物反應(yīng)， 其中X和R1定義如上， 其中R2、R3、n和A定義如上；(b)還原由此得到的結(jié)構(gòu)式(IV)化合物的羰基； (c)將由此得到的結(jié)構(gòu)式(V)的中間體哌啶子基醇(piperidinol)脫水； (d)分離出因此得到的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，并任選將其轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物或者轉(zhuǎn)化為它的N-氧化物衍生物。
步驟(a)的反應(yīng)可以適宜地在有機(jī)溶劑中、在-10℃與反應(yīng)混合物回流溫度之間的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)步驟(a)的反應(yīng)是放熱反應(yīng)時(shí)，該反應(yīng)可以優(yōu)選在無(wú)需加熱的情況下進(jìn)行，例如在這種情況中，其中氯化物用作結(jié)構(gòu)式(III)的酸的官能衍生物。
可以采用的合適的結(jié)構(gòu)式(III)的酸的官能衍生物為可選擇地活化了的游離酸(例如采用BOP＝三(二甲基氨基)苯并三唑-1-氧基鏻六氟磷酸化物)(tris(dimethylamino)benzotriazol-1-yloxyphosphoniumhexafluorophosphate)、酸酐、酸酐混合物、活性酯或?；u，優(yōu)選溴化物。在活性酯中，特別優(yōu)選的是p-硝基苯基酯，但是甲氧苯基、三苯甲游基和二苯甲基酯等也合適。
反應(yīng)溶劑優(yōu)選采用鹵化溶劑，如二氯甲烷、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿等，但與所用試劑相容的其它有機(jī)溶劑，例如二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或如同己烷的烴，也可以采用。
該反應(yīng)可以方便地在質(zhì)子受體存在下完成，質(zhì)子受體例如堿性碳酸鹽或叔胺，例如三乙胺。
根據(jù)常規(guī)工藝，步驟(b)的還原反應(yīng)采用合適的還原劑，如硼烷配合物例如甲硫醚/甲硼烷([CH3]2S-BH3)、氫化鋁或氫化鋰鋁復(fù)合物，在惰性有機(jī)溶劑中，在0℃與反應(yīng)混合物回流溫度之間的溫度下可以方便地進(jìn)行。
“惰性有機(jī)溶劑”表示的意思是不干擾反應(yīng)的溶劑，這樣的溶劑如醚，例如乙醚、四氫呋喃(THF)、二氧雜環(huán)己烷或1，2-二甲氧基乙烷。
根據(jù)一種優(yōu)選的工藝，該步驟采用相對(duì)起始化合物(II)過(guò)量的甲硫醚/硼烷，在回流溫度下，可選擇地在惰性氣氛下進(jìn)行。還原反應(yīng)通常幾小時(shí)后完成。
步驟(c)的脫水作用，如采用乙酸/硫酸混合物，在室溫與所用溶劑的回流溫度之間的溫度下，易于實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)一種優(yōu)選的方法，步驟(c)的反應(yīng)在體積比為3/1的乙酸/硫酸混合物中，通過(guò)加熱至約100℃1-3小時(shí)而完成。
根據(jù)常規(guī)方法，所需化合物以游離堿或其鹽的形式分離出來(lái)。游離堿在有機(jī)溶劑中可以通過(guò)簡(jiǎn)單的成鹽作用轉(zhuǎn)化為一種它的鹽，有機(jī)溶劑如醇，優(yōu)選乙醇或異丙醇；醚，如1，2-二甲氧基乙烷；乙酸乙酯；丙酮或烴，如己烷。
根據(jù)常規(guī)方法，所得到的結(jié)構(gòu)式(I)化合物被分離出來(lái)，并可選擇地將其轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物或者轉(zhuǎn)化為它的N-氧化物衍生物。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物也可以由結(jié)構(gòu)式(VI)化合物出發(fā)，通過(guò)下列方式制備用結(jié)構(gòu)式(VII)的醛進(jìn)行縮合/還原反應(yīng)， 其中X和R1定義如上， 其中R2、R3、n和A定義如上，分離出結(jié)構(gòu)式(I)化合物，并可選擇地將其轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物或者轉(zhuǎn)化為它的N-氧化物衍生物。
根據(jù)常規(guī)方法，縮合/還原反應(yīng)通過(guò)在有機(jī)溶劑中，如醇，例如甲醇，在酸性介質(zhì)中，在還原劑如氰基硼氫化鈉存在下，混合起始化合物(VI)和(VII)而完成。
結(jié)構(gòu)式(II)、(III)和(VI)的起始化合物是已知的，或者可以以與已知化合物相類似的方法制備出。同樣的產(chǎn)物，例如在WO 9701536；J.Am.Chem.Soc.，1948，702843-2847；J.Med.Chem.，1997，40(7)1049中有描述。
結(jié)構(gòu)式(IV)、(V)和(VII)的化合物是新化合物，并構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
根據(jù)通常的方法，結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物可以按下列方式制的在鈀催化劑和強(qiáng)堿如三乙胺存在下，將合適的羥基(異)喹啉的三氟甲基磺?；苌?也稱作三氟甲基磺酸化物“triflate”)與N，N-二烷基乙醇胺乙烯基醚一起加熱，并使因此得到的中間物與濃硫酸反應(yīng)。這種方法的實(shí)施例在實(shí)驗(yàn)部分有報(bào)導(dǎo)。另外，也可根據(jù)眾所周知的方法，結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物可以通過(guò)還原結(jié)構(gòu)式(III)相應(yīng)的酸而制得。
在喹啉或異喹啉的氮原子上含有N-氧化基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，可以由結(jié)構(gòu)式(III)或(VII)的化合物的N-氧化物衍生物制得。如此合成的實(shí)施例在實(shí)驗(yàn)部分給出。
在四氫吡啶的氮原子上含有N-氧化基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，可以通過(guò)氧化相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物而制得。在這種情況下，由以上合成所得到的結(jié)構(gòu)式(I)化合物根據(jù)常規(guī)方法，經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)，例如在合適的溶劑中與m-氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，以及按照那些本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法進(jìn)行分離。
本發(fā)明的化合物有抑制TNF-α的有利的特性。
借助于實(shí)驗(yàn)可以證明這些特性，實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟跍y(cè)定分子對(duì)Balb/c鼠體內(nèi)用來(lái)自大腸桿菌(Escherichia Coli)的脂多糖(LPS)(055B5，Sigma，St.Louis，Mo)誘導(dǎo)的TNF-α合成的影響。
這些實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品對(duì)數(shù)組五只雌性7～8周大的Balb/c鼠(CharlesRiver，法國(guó))經(jīng)口服給入。一小時(shí)后，LPS經(jīng)靜脈給入(10μg/鼠)。LPS給入后1.5小時(shí)對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行采血。樣品進(jìn)行離心分離并回收血漿，將血漿在-80℃下冷凍。采用商業(yè)試劑盒(R & D，Abingdon，英國(guó))測(cè)定TNF-α。
在該實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物活性非常高，甚至以很低的劑量抑制TNF-α的合成。
由于這種活性以及它們的低毒性，結(jié)構(gòu)式(I)化合物和其鹽或其溶劑化物可以用于治療與免疫和炎癥病癥相關(guān)的疾病或用作鎮(zhèn)痛藥。特別是，結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、引起神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘作用的疾病(如多樣硬化)、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維化疾病、肺原發(fā)纖維化、膀胱纖維化、glumerulonephritis、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨和軟骨再吸收(resorbtion)、骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、多種骨髓瘤、uveoretinitis、膿毒性休克、敗血病、內(nèi)毒素性休克、移植物對(duì)宿主的反應(yīng)、移植排斥、成人呼吸窘迫綜合征、矽肺、石棉沉著病、肺肉質(zhì)變、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、夏科氏綜合征、早老性癡呆、帕金森病、播散性紅斑狼瘡、血液動(dòng)力休克、局部貧血病理(心肌梗塞、心肌局部缺血、冠狀動(dòng)脈痙攣、心絞痛、心功能不全、心臟病發(fā)作)、局部貧血后再輸入疾病發(fā)作、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻風(fēng)病、病毒感染(愛(ài)滋病病毒、細(xì)胞肥大病毒、皰疹病毒)、與愛(ài)滋病有關(guān)的機(jī)會(huì)感染、肺結(jié)核、牛皮癬、特異性皮炎和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質(zhì)、癌和輻射引致的損害。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物上可接受的其鹽和其溶劑化物優(yōu)選口服給藥。
在本發(fā)明的口服藥物組合物中，活性成分可以單位給藥形態(tài)給藥，以含有常規(guī)藥物載體的混合物形式給入動(dòng)物和人體，用于治療上述疾病。合適的單位給藥形態(tài)包括，例如，能易分裂的片劑、凝膠膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸濁液。
當(dāng)制備片劑狀的固體組合物時(shí)，主要活性成分與如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、阿拉伯樹膠等藥物賦形劑混合。該片劑可以用蔗糖或其它適合的材料涂層，或者作為選擇可以對(duì)它們進(jìn)行處理以便它們具有持續(xù)或延遲的活性，以及以便它們連續(xù)地釋放預(yù)定量的活性成分。
凝膠膠囊狀的制劑，通過(guò)將活性成分與稀釋劑混合，所得到的混合物注入軟或硬凝膠膠囊中而制得。
糖漿或酏劑狀的制劑可包括活性成分，同時(shí)包括甜味劑，甜味劑優(yōu)選為沒(méi)有熱量的甜味劑，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯可含在其中作為防腐劑，以及還可含有香料和適合的著色劑。
水分散性粉末或顆粒包括活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑，或如聚乙烯吡咯烷酮的懸浮劑，以及與甜味劑或香味增強(qiáng)劑的混合物。
活性成分也可以可選擇地與一種或多種載體或添加劑配制成微膠囊狀。
根據(jù)本發(fā)明，在藥物組合物中，活性成分也可以呈在環(huán)糊精或其醚或其酯中的包合配合物(inclusion complex)形態(tài)。
活性成分的給藥量按照常例依疾病的進(jìn)展程度以及病人的年齡和體重。不過(guò)，單位劑量一般包括0.001mg～100mg的活性成分，更好的是0.01mg～50mg，優(yōu)選0.1mg～20mg，有利的是0.5mg～10mg的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物或藥物上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種化合物的組合物，所述至少一種化合物選自免疫抑制劑，例如干擾素β-1b、促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素(例如強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍)、白細(xì)胞間介素-1抑制劑。
更特別的是，本發(fā)明涉及包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物或藥物上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種化合物的組合物，所述至少一種化合物選自羅喹美克(roquinimex)(1，2-二氫-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰苯胺(1，2-dihydro-4-hydroxy-N，1-dimethyl-2-oxo-3-quinolinecarboxanilide)、咪咯藍(lán)(myloran)(Autoimmune公司的包含牛的髓磷脂的產(chǎn)品)、安特靈(antegren)(Elan/AthenaNeurosciences公司的單克隆人的抗體)和重組體干擾素β-1b。
其它可能的組合物是那些由結(jié)構(gòu)式(I)化合物或藥物上可接受的其鹽或溶劑化物和鉀-通道阻斷劑(例如fampridine即4-氨基吡啶)組成的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及一種治療與免疫和炎癥病癥相關(guān)的疾病以及治療疼痛的方法，特別是，動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、引起神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘作用的疾病(如多樣硬化)、哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維化疾病、肺原發(fā)纖維化、膀胱纖維化、glumerulonephritis、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨和軟骨再吸收(resorbtion)、骨質(zhì)疏松、佩吉特氏病、多種骨髓瘤、uveoretinitis、膿毒性休克、敗血病、內(nèi)毒素性休克、移植物對(duì)宿主的反應(yīng)、移植排斥、成人呼吸窘迫綜合征、矽肺、石棉沉著病、肺肉質(zhì)變、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、夏科氏綜合征、早老性癡呆、帕金森病、播散性紅斑狼瘡、血液動(dòng)力休克、局部貧血病理(心肌梗塞、心肌局部缺血、冠狀動(dòng)脈痙攣、心絞痛、心功能不全、心臟病發(fā)作)、局部貧血后再輸入疾病發(fā)作、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、麻風(fēng)病、病毒感染(愛(ài)滋病病毒、細(xì)胞肥大病毒、皰疹病毒)、與愛(ài)滋病有關(guān)的機(jī)會(huì)感染、肺結(jié)核、牛皮癬、特異性皮炎和接觸性皮炎、糖尿病、惡病質(zhì)、癌和輻射引致的損害，該方法包括將結(jié)構(gòu)式(I)化合物或藥物上可接受的其鹽或其溶劑化物單獨(dú)給藥或與其它活性成分組合給藥。
以下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。制備17-異喹啉基乙醛1.5g(0.0103mol)的7-羥基異喹啉和5.3ml的吡啶冷卻到0℃。將1.86ml的三氟甲基磺酸酐(triflic anhydride)滴加進(jìn)去。該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。所得到的混合物傾入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相并減壓蒸去溶劑。粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析法進(jìn)行純化，用7/3的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫。得到油狀的7-羥基異喹啉三氟甲烷磺酸酯。在氬氣下，1.65g的該產(chǎn)物與27.5ml的無(wú)水二甲基甲酰胺、41mg的乙酸鈀、1.65ml的無(wú)水三乙胺和1.38g的N，N-二乙基乙醇胺乙烯基醚混合。該混合物在80℃下加熱36小時(shí)。所得到的混合物傾入水/乙酸乙酯混合物中，分離兩相，采用水洗滌有機(jī)相并進(jìn)行干燥，減壓蒸去溶劑。剩余物采用硅膠柱層析法進(jìn)行純化，用9/1的乙酸乙酯/甲醇混合物進(jìn)行洗脫。得到2-[2-(7-異喹啉基(乙烯基)氧)]-N，N-二乙基-1-乙胺。1.5g的該產(chǎn)物用130ml水和13ml 96％的硫酸進(jìn)行處理。該混合物在60℃下加熱4.5小時(shí)并傾入冰中，將飽和NaHCO3水溶液加入進(jìn)去并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有機(jī)相，減壓蒸去溶劑。得到標(biāo)題化合物。制備26-異喹啉基乙醛如制備1所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但是采用6-羥基異喹啉，得到標(biāo)題化合物。制備37-異喹啉基乙醛N-氧化物14ml水、3.5ml 96％的硫酸和400mg在制備1中作為中間產(chǎn)物得到的2-[2-(7-異喹啉基(乙烯基)氧)]-N，N-二乙基-1-乙胺混合在一起。將24ml的甲醇加入進(jìn)去，該混合物在65℃下加熱5.5小時(shí)。所得到的混合物傾入冰中，將飽和NaHCO3水溶液加入進(jìn)去并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有機(jī)相，減壓蒸去溶劑。產(chǎn)物采用硅膠柱層析法進(jìn)行純化，用1/1的環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物進(jìn)行洗脫，得到7-(2，2-二甲氧基乙基)異喹啉。100mg的該產(chǎn)物溶解在15ml二氯甲烷中并將135mg的m-氯過(guò)苯甲酸(MCPBA)加入進(jìn)去，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。該混合物用二氯甲烷稀釋，加入碳酸氫鈉水溶液至中性pH，所得到的混合物用二氯甲烷進(jìn)行萃取，有機(jī)萃取液通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得到7-(2，2-二甲氧基乙基)異喹啉N-氧化物。在0℃溫度下，105mg的該產(chǎn)物溶解在0.2ml二氯甲烷中并將0.4ml的1/1三氟乙酸/水混合物加入進(jìn)去。該混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。加入二氯甲烷，該混合物用碳酸氫鈉溶液洗至稍稍堿性pH，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例16-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)喹啉和其鹽酸鹽1a)1-(4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌啶基)-2-(6-喹啉基)-1-乙酮(ethanone)在60ml二氯甲烷中，2.8g(0.015mol)6-喹啉基乙酸、4.2g(0.0015mol)4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、6.63g(0.015mol)BOP和5.3ml三乙胺的混合物攪拌過(guò)夜。將100ml的乙酸乙酯加入進(jìn)去，并用水和1N氫氧化鈉溶液洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸去溶劑。得到5.9g的標(biāo)題化合物。1b)6-(2-(4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌啶基)乙基)喹啉實(shí)施例1a得到的產(chǎn)物溶解在70ml無(wú)水THF中，將其加熱至回流，并將50ml THF中的4.05ml(0.0427mol)的甲硫醚/甲硼烷加入進(jìn)去。該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后回流攪拌30分鐘。蒸去溶劑，剩余物溶解在乙酸乙酯/稀NH4OH混合物中，分離兩相，有機(jī)相用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析法進(jìn)行純化，用9/1的乙酸乙酯/甲醇混合物進(jìn)行洗脫。得到1.95g的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)＝140～142℃。1c)6-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)喹啉和其鹽酸鹽1.1g上一步的產(chǎn)物溶解在12ml的乙酸中，將3.0ml的濃硫酸加入進(jìn)去，該混合物在100℃下加熱2小時(shí)。所得到的混合物傾入冰中，加入稀NH4OH，用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥并在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)。
粗產(chǎn)物用層析法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯洗脫。得到標(biāo)題化合物。其鹽酸鹽采用用鹽酸飽和的異丙醇溶液制備出。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)＝220～222℃。
7-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-1-甲基異喹啉；7-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-3-乙基異喹啉，熔點(diǎn)(二鹽酸鹽)＝230℃；7-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-1-乙基異喹啉；7-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-3-甲氧基異喹啉；7-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)-2-甲基喹啉，熔點(diǎn)(二鹽酸鹽)＝221℃。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的化合物、其鹽或溶劑化物， 其中X代表N或CH；R1代表氫或鹵素原子或CF3基；R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或甲基；n是0或1；A代表結(jié)構(gòu)式(a)或(b)的基團(tuán) 其中R4代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷基、CF3基、氨基、單(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；R5代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或CF3基；R6代表氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2和R3為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其中R1為CF3基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其中R1為氟原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其中X為CH和R1位于苯的3位上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其中X為CH和R1位于苯的2位上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其中X為氮原子和吡啶在2位和6位被取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的化合物，該化合物選自其單-N-氧化物和雙-N-氧化物衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自7-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)乙基)異喹啉，及其單-N-氧化物和雙-N-氧化物衍生物、鹽和溶劑化物。
11.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征是，使結(jié)構(gòu)式(VI)化合物與結(jié)構(gòu)式(VII)的醛進(jìn)行縮合/還原反應(yīng)， 其中X和R1如權(quán)利要求1中定義， 其中R2、R3、n和A如權(quán)利要求1中定義，分離出結(jié)構(gòu)式(I)化合物，并任選地將其轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物或者轉(zhuǎn)化為它的N-氧化物。
12.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征是，(a)使結(jié)構(gòu)式(II)的化合物與結(jié)構(gòu)式(III)的酸的官能衍生物反應(yīng)， 其中X和R1如權(quán)利要求1中定義， 其中R2、R3、n和A如權(quán)利要求1中定義；(b)對(duì)因此得到的結(jié)構(gòu)式(IV)化合物的羰基進(jìn)行還原； (c)對(duì)因此得到的結(jié)構(gòu)式(V)的中間體哌啶子基醇進(jìn)行脫水； (d)分離出因此得到的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，并任選地將其轉(zhuǎn)化為它的鹽或溶劑化物或者轉(zhuǎn)化為它的N-氧化物衍生物。
13.一種結(jié)構(gòu)式(V)的化合物、其鹽或溶劑化物， 其中X代表N或CH；R1代表氫或鹵素原子或CF3基；R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或甲基；n是0或1；A代表結(jié)構(gòu)式(a)或(b)的基團(tuán) 其中R4代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷基、CF3基、氨基、單(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；R5代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或CF3基；R6代表氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
14.一種結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物、其鹽或溶劑化物 其中X代表N或CH；R1代表氫或鹵素原子或CF3基；R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或甲基；n是0或1；A代表結(jié)構(gòu)式(a)或(b)的基團(tuán) 其中R4代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷基、CF3基、氨基、單(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；R5代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或CF3基；R6代表氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
15.一種結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物、及其鹽或溶劑化物， 其中R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或甲基；n是0或1；A代表結(jié)構(gòu)式(a)或(b)基團(tuán)， 其中R4代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷基、CF3基、氨基、單(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；R5代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或CF3基；R6代表氫原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
16.一種含有權(quán)利要求1～10所述的結(jié)構(gòu)式(I)化合物或藥物上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分的藥物組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其特征是，該組合物含有0.001mg～100mg的活性成分。
18.權(quán)利要求1～10所述的結(jié)構(gòu)式(I)化合物或藥物上可接受的鹽或溶劑化物的應(yīng)用，用于制備鎮(zhèn)痛藥，和/或用于制備治療與免疫和炎癥病癥相關(guān)的疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其鹽和溶劑化物，含有這些化合物的藥物組合物、制備它們的方法及中間體，其中X代表N或CH；R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1391570SQ0081607
公開(kāi)日2003年1月15日 申請(qǐng)日期2000年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月22日
發(fā)明者M·巴羅尼, B·布里, R·卡達(dá)莫尼, P·卡塞拉斯, U·古茲 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司