專利名稱：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于治療心血管等疾病的藥物，特別是涉及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利。
卡托普利臨床上用于治療高血壓和充血性心力衰竭，但其制備較復(fù)雜，且易氧化及有巰基的特殊臭味。酰托普利[1-(3-乙酰基-2-D-甲基丙酰)--脯氨酸]在卡托普利專利(US4,046,889,1977)中作為一個(gè)中間體，該專利于1995年8月到期。經(jīng)聯(lián)機(jī)檢索，未發(fā)現(xiàn)有涉及酰托普利生物活性的報(bào)道。 本發(fā)明的目的旨在克服卡托普利不足之處，提供一種制備簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、無特殊臭味而有生物活性的酰托普利。
本發(fā)明通過將酰托普利制成片劑、穩(wěn)定性試驗(yàn)和與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)和動(dòng)物毒性、毒理等實(shí)驗(yàn)來實(shí)施的。
一、酰托普利片劑的制備處方 1000片用量用量百分比酰托普利 30.00g20—50％
乳糖 40.00g30—60％淀粉 10.00g5—20％硬脂酸鎂 1.00g 0.1—1.5％5—10％淀粉漿 適量 適量制備工藝將酰托普利、乳糖和淀粉一起磨成細(xì)粉，過80目篩，混合均勻，加7％淀粉漿制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂，用6.5mm沖頭壓片，每片含酰托普利30mg。
崩解度測(cè)定按中國(guó)藥典規(guī)定方法測(cè)定，結(jié)果為崩解度時(shí)限2—3分鐘，符合中國(guó)藥典規(guī)定。
溶出度測(cè)定取批號(hào)為890405的片劑，按中國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)定，其結(jié)果如下15分 30分含量 104.79％ 105.34％標(biāo)準(zhǔn)誤1.68 1.59變異系數(shù) 1.60 1.51二、酰托普利原料及片劑的初步穩(wěn)定性和特定穩(wěn)定性試驗(yàn)原料本品原料藥在遮光密閉的條件下室溫放置，按常規(guī)測(cè)定方法考核3個(gè)月，其質(zhì)量無顯著變化。
本品原料藥在紫外輻射或潮濕環(huán)境中，相關(guān)雜質(zhì)有上升趨勢(shì)，應(yīng)注意包裝的密閉和避光。
片劑1、酰托普利片劑在37℃、相對(duì)濕度為75％、放置3個(gè)月的加速試驗(yàn)結(jié)果表明，按本發(fā)明處方及工藝制成的片劑用棕色瓶裝、蠟封口，含量基本不變，崩解度，硬度及色澤基本無變化，穩(wěn)定性良好。
2、酰托普利片置培養(yǎng)皿中，并暴露在太陽光下15日，結(jié)果含量基本不變，崩解度、硬度及色澤均無改變，用TLC和HPLC檢查未發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)。
3、酰托普利片置紫外光下照射15日，測(cè)定結(jié)果為含量、硬度、崩解度、色澤均無變化，用TLC和HPLC檢查無新的雜質(zhì)斑點(diǎn)。
4、酰托普利片暴露于溫度為60℃、相對(duì)溫度為100％的恒溫箱中，3日、5日無變化，10日時(shí)片劑變軟、變黃、含量下降，TLC和HPLC檢查出現(xiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)，并有異味產(chǎn)生。
三、與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)1、對(duì)RHD的急性降壓試驗(yàn)對(duì)狹窄一側(cè)腎動(dòng)脈形成的腎血管型高血壓犬(RHD)進(jìn)行試驗(yàn)，并用卡托普利作陽性對(duì)照，結(jié)果表明酰托普利與卡托普利降壓作用相似，二者降壓作用無明顯差異。
2、對(duì)RHD連續(xù)10日的降壓試驗(yàn)連續(xù)10日給藥，并用卡托普利作陽性對(duì)照，結(jié)果等劑量的酰托普利與卡托普利降壓作用相似。
3、酰托普利血藥濃度與降壓效應(yīng)的關(guān)系研究上述對(duì)RHD的急性降壓試驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥2小時(shí)后血藥濃度開始增加，此時(shí)血壓逐漸降低；2—4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰，血壓下降最大。
4、血管緊張素II與降壓效應(yīng)的關(guān)系研究上述對(duì)RHD的急性降壓試驗(yàn)結(jié)果表明，高血壓犬口服酰托普利2，6小時(shí)后血管緊張素濃度明顯降低，與同劑量的卡托普利無明顯差異。
四、酰托普利藥代動(dòng)力學(xué)研究酰托普利經(jīng)體外、靜脈注射和口服給藥后均迅速轉(zhuǎn)化成卡托普利。
五、酰托普利一般藥理學(xué)研究酰托普利經(jīng)狗口服和靜脈注射給藥后的研究表明，對(duì)神經(jīng)、心血管和呼吸系統(tǒng)均無反常變化。
六、動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)按常規(guī)急性毒性試驗(yàn)，結(jié)果如下大鼠，口服 LD50＞59/Kg，靜脈注射 LD50＞2g/kg小鼠，口服 LD50＞59/kg，靜脈注射 LD50＞2g/kg七、特殊毒理試驗(yàn)1、按常規(guī)Ames試驗(yàn)，結(jié)果呈陰性2、按常規(guī)微核試驗(yàn)，結(jié)果呈陰性3、按常規(guī)致畸試驗(yàn)，結(jié)果呈陰性與卡托普利相比，由于酰托普利為合成卡托普利的原料，故具有制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，不易氧化、質(zhì)量穩(wěn)定及無卡托普利巰基特殊臭味的優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，酰托普利口服后可被酯酶水解成卡托普利。上述藥效學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，它與卡托普利呈相同的降壓效應(yīng)，急性毒性試驗(yàn)二者具有相同的LD50值。綜上所述，酰托普利為一新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它將成為一個(gè)治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及治療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥。
權(quán)利要求
1.一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利，其特征是可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性成分、發(fā)揮治療作用。
2.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利，其特征是可冶療高血壓、充血性心力衰竭，心絞痛和心律失常等心血管疾病。
3.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利，其特征是可治療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病。
4.按權(quán)利要求1所述的那種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利，其特征是片劑處方組成為酰托普利20—50％，乳糖30—60％，淀粉5—20％，硬脂酸鎂0.1—1.5％，5—10％淀粉漿適量。
全文摘要
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑酰托普利為合成卡托普利的原料，具有制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低、不易氧化、質(zhì)量穩(wěn)定及無卡托普利巰基特殊臭味的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明通過片劑制備、穩(wěn)定性、藥效學(xué)、動(dòng)物毒性、毒理等試驗(yàn)顯示，酰托普利口服后可被酯酶水解成卡托普利，呈相同的降壓效應(yīng)，將成為一個(gè)治療高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常等心血管疾病以及冶療偏頭痛、糖尿病腎衰竭和記憶力衰退等疾病的新藥。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1127113SQ95111518
公開日1996年7月24日 申請(qǐng)日期1995年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月20日
發(fā)明者謝美華, 王毅誠(chéng), 高達(dá)敏, 錢麟興, 張君瑋 申請(qǐng)人:國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院