專利名稱：苯氧基哌啶衍生物用于治療多巴胺系統(tǒng)紊亂所造成的疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳香醚，特別是具有如下通式的苯氧吡啶衍生物，及其在藥劑學(xué)可接受的鹽其中
R1表示氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或硝基；R2表示氫，低級(jí)烷基或三氟甲基；和R3表示氫，低級(jí)烷基，三氟甲基，芐基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基羰氨基，羰基低級(jí)烷基，芐基，二低級(jí)烷基氨基羰基，羰基氨基；或氨基-羰基-氨基，或R2和R3也可以共同表示稠和的苯環(huán)和R4表示氫或鹵素這些化合物和它們的鹽是已知的。它們的制備和它們作為抗炎劑、抗過(guò)敏劑、鎮(zhèn)咳劑、和止痛劑的應(yīng)用已在DE-OS 1964421中敘述過(guò)。
在本文中，“低級(jí)烷基”表示直鏈或支鏈的1～6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如.甲基、乙基、異丙基、丁基、戊基以及類似基團(tuán)?！暗图?jí)烷氧基”表示低級(jí)烷基醚基團(tuán)，其中的低級(jí)烷基如前所述。例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團(tuán)。鹵素指氯，溴、氟和碘。上述鹵素原子優(yōu)選氟和氯。
目前，人們驚訝地發(fā)現(xiàn)這些化合物可以用以控制或預(yù)防由于多巴胺系統(tǒng)紊亂所引起的疾病。此時(shí)它們屬于精神病如用于精神分裂癥治療藥物。因之本發(fā)明的目的在于應(yīng)用如式I的化合物治療或預(yù)防由多巴胺系統(tǒng)紊亂所引發(fā)的精神疾病和用以這些化合物作為藥物的活性成分生產(chǎn)用于上述治療目的的藥物以及特別是含有這些化合物的藥物。
這些化合物的新藥理學(xué)性質(zhì)是根據(jù)對(duì)神經(jīng)受體有高度選擇性親和力得出的，特別是對(duì)多巴胺D4受體。因此，當(dāng)使用它們時(shí)，人們可以期望它們的副作用比已知的經(jīng)典的中樞抗精神病藥，如氟哌啶醇輕微得多。氟哌啶醇是公認(rèn)的結(jié)合于D2和D3受體的藥物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥時(shí)，D2和D3受體密度增加大約10％，而與此同時(shí)D4受體的密度增加大于600％(TiPS，July 1994，vol.15，p.264-70)。
本發(fā)明化合物的特征是與D4受體的結(jié)合能力。
此外，期望這些化合物，相對(duì)于D2受體，應(yīng)對(duì)D4受體具有更好的選擇性。
在實(shí)驗(yàn)中使用的是CHO細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞)。
用超速離心法從D4-CHO和D2-CHO細(xì)胞分離到粗制的膜，儲(chǔ)存在-80℃。在解凍后用緩沖液(50mM Tris，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mM CaCl2，4mMMgCl2，PH7.4)勻漿化，在室溫下與200pM[3H]-史匹哌酮和濃度逐漸增加的受試化合物(1×10-11M-1×10-4M)共孵90分鐘，非特異的結(jié)合通過(guò)與1×10-5M(+)-布他拉莫共孵來(lái)建立。用一個(gè)GF/C玻璃過(guò)濾器過(guò)濾掉未結(jié)合的放射性配體，結(jié)合物的放射活性在Packard Topcount液閃計(jì)數(shù)器中通過(guò)閃爍作用來(lái)測(cè)得。
下表所示為一些選擇性結(jié)合于D4受體的化合物的結(jié)合情況。Ki為表示化合物與D4受體的親和力的結(jié)合常數(shù)。采用[3H]-史匹哌酮測(cè)得。配體可影響該方法的計(jì)算結(jié)果。
表1
表1闡明了特定的活性化合物，它們是下列化合物1. 1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-間-甲苯氧基-丙-2-醇2. 1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-鄰-甲苯氧基-丙-2-醇3. 1-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-(3-三氟甲基苯氧基)-丙-2-醇4. 1-(2-羥甲基苯氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇5. 1-(2-甲氧基苯基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇6. N-[2-[2-羥基-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酰胺7. 1-[2-[2-羥基-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酮8. 1-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇9. N-[5-氯-2-[2-羥基-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酰胺10. 1-(萘-1-氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氫-2H-吡-1-基)-丙-2-醇11. 1-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙-2-醇12. 2-[3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基丙氧基]-苯甲酰胺13. [2-[3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基丙氧基]-苯基]-脲14. N-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基丙氧基]-苯基]-乙酰胺符合式I的化合物和其在藥劑學(xué)上可接受的鹽可以作為藥物使用。例如，以藥物制劑的形式。藥物制劑可以是口服的，如片劑，包衣片劑，糖丸，硬膠囊和軟膠囊，溶液劑，乳劑或混懸劑。此外，也可以是直腸給藥，如以栓劑的方式給藥，或可以經(jīng)腸外給藥，如以注射液的方式給藥、在生產(chǎn)含有式I的化合物和其在藥劑學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑時(shí)，可以使用藥劑學(xué)惰性的、無(wú)機(jī)的或有機(jī)的載體。例如片劑、包衣片劑、糖丸和硬膠囊的載體，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟膠囊的合適的載體可以是，比如，植物油，蠟，動(dòng)物脂肪，半固態(tài)與液態(tài)多元醇等；不過(guò)，由于活性成分的性質(zhì)，通常做軟膠囊時(shí)不需要載體。生產(chǎn)溶液劑和糖漿的載體，比如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。制備式I化合物的水溶性的鹽的水溶性注射液可以應(yīng)用醇類，多元醇，甘油，植物油等作增溶劑，但是這并不是一個(gè)必要的規(guī)則。栓劑的適合的載體有天然的或硬化的油，蠟，動(dòng)物油脂，半液態(tài)或液態(tài)多元醇等。
此外，藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，浸潤(rùn)劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，增香劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，包衣劑或抗氧化劑。還可以含有其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如前所述，含有符合式I的化合物或其在藥劑學(xué)上可接受的鹽和在治療上為中性的賦形劑的藥劑，以及生產(chǎn)上述藥劑的方法，也是本發(fā)明的目的。該方法包括將式I的一個(gè)或多個(gè)化合物或其在藥劑學(xué)上可接受的鹽，如果必須的話，和一種或多種有治療價(jià)值的物質(zhì)的制劑，并與一種或多種治療中性的載體混合成給藥形式。劑量可以在很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整以及在特殊情況下改變以適合特定的需要。總之，每日1-1000mg左右的劑量應(yīng)是適宜的。
最后，如前所述，應(yīng)用符合式I的化合物及其在藥劑學(xué)上可以接受的鹽進(jìn)行藥品生產(chǎn)，特別是生產(chǎn)控制和預(yù)防由于多巴胺系統(tǒng)紊亂引起的疾病的藥品，也是本發(fā)明的目的。
實(shí)施例A以通用的方式生產(chǎn)包含下列成分的片劑mg/片活性成分100乳糖粉末95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片劑重250
實(shí)施例B以通用的方式生產(chǎn)包含下列成分的片劑mg/片活性成分 200乳糖粉末 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片劑重 400實(shí)施例C制備包含下列成分的膠囊劑活性成分 50結(jié)晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊全重 150將顆粒尺寸合適的活性成分，乳糖晶體和微晶纖維素混合均勻，過(guò)篩后，滑石和硬脂酸鎂也加入混合物混勻，最后將混合物填入合適尺寸的硬膠囊。
權(quán)利要求
1.如式I所示的化合物及其在藥劑學(xué)上可接受的鹽，用于控制和預(yù)防由于多巴胺系統(tǒng)紊亂所引起的疾病和用于生產(chǎn)相應(yīng)藥物的用途；其中
R1表示氫，低級(jí)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基或硝基；R2表示氫，低級(jí)烷基，三氟甲基；和R3表示氫，低級(jí)烷基，三氟甲基，芐基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基羰氨基，羰基低級(jí)烷基，芐基，二低級(jí)烷基氨基羰基，羰基氨基；或氨基-羰基-氨基，或者R2和R3也可以共同表示稠和的苯環(huán)；和R4表示氫或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物的用途，其中R1表示氫，R2表示氫或三氟甲基，R3表示氫、羰氨基或乙酰氨基，R4表示氟或氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，所說(shuō)的化合物為1-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-(3-三氟甲基苯氧基)-丙-2-醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，所說(shuō)的化合物為N-[2-[3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基-丙氧基]-苯基]-乙酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，所說(shuō)的化合物為2-[3-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-羥基-丙氧基]-苯基]-苯甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的用途，用于治療精神病。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，用于治療精神分裂癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任意一項(xiàng)中的用途，其中的化合物的劑量為1-1000mg/天的指導(dǎo)劑量。
9.一種用于由多巴胺系統(tǒng)紊亂引起的疾病的藥物，它含有權(quán)利要求1-5中的任意一項(xiàng)中的化合物和治療惰性的載體。
10.治療和預(yù)防由于多巴胺系統(tǒng)紊亂引起的疾病的方法，該方法包括給予有效劑量的，權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)中的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及如式Ⅰ所示的化合物的用途,其中:R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1187124SQ96194665
公開(kāi)日1998年7月8日 申請(qǐng)日期1996年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月4日
發(fā)明者T·古德, D·哈特曼, C·瑞莫 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司