專利名稱：官能化立方液晶相物質(zhì)及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及官能化立方液晶相及其制備和使用方法。更具體地講，本發(fā)明涉及特制用于專門用途的官能化立方液晶相物質(zhì)。
背景技術(shù)：
對雙連續(xù)立方相液晶產(chǎn)生興趣的主要原因是因為它們獨特的結(jié)構(gòu)。它們是由排列為雙分子層的類脂和水的混合物組成的。雙分子層繼而纏繞為一個循環(huán)的三維結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可使與彎曲該雙分子層相關(guān)的能量達到最小化(即最小化彎曲能)。參見Hyde，S.，Andersson，S.，Larrson，K.，Blum，Z.，Landh，T.，Lidin，S.，Ninham，B.W.，The Language of Shape，Elsevier Press，New York，1997。這些結(jié)構(gòu)為“蜂窩結(jié)構(gòu)”，帶有水和類脂的雙連續(xù)區(qū)域，類似有機沸石或高度結(jié)構(gòu)化的微乳狀液。由此，該結(jié)構(gòu)可以同時容納水溶性、脂溶性的和兩親型的分子，并提供水溶性和脂溶性物質(zhì)的擴散通路。盡管有許多提議的立方相，但有三種常見的雙連續(xù)液晶結(jié)構(gòu)Pn3m(D-表面)，Ia3d(G-表面)和Im3m(P-表面)。參見Luzzati，V.，Vargas，R.，Mariani，P.，Gulik，A.，Delacroix，H.，J.Mol.Biol.，1993，229，540-551。這些結(jié)構(gòu)難以用嚴(yán)格的數(shù)學(xué)關(guān)系表達。但是，如果用波結(jié)表面表示，那么結(jié)構(gòu)和形狀可以是非常接近的。參見von Schnering，H.G.，Nesper，R.Z.，Phys.B-Condensed Matter，1991，83，407-412。許多單酸甘油酯的相特性已被記載，尤其是甘油一油酸酯。參見Qiu，H.，Caffrey，M.，Biomaterials，1999，21(3)，223-234。甘油一油酸酯基的雙連續(xù)立方液晶相具有良好的溫度穩(wěn)定性、高內(nèi)表面面積、類似凝膠的粘性、對鹽和溶劑組合物的相對不敏感性，并使用適于商業(yè)用途的廉價原料。甘油一油酸酯天然具有Pn3m和Ia3d結(jié)構(gòu)，加入蛋白質(zhì)則為Im3m結(jié)構(gòu)。參見Rummel，G.，Hardmeyer，A.，Widmer，C.，Chiu，M.L.，Nollert，P.，Locher，K.P.，Pedruzzi，I.，Landau，E.M.，Rosenbusch，J.P.，J.StructuralBiology，1998，121，82-91。
立方相液晶已用于凝膠、分散體和前體形式。“凝膠”是含有大部分立方相液晶的混合物。混合物通常只含有立方液晶相。這些凝膠的應(yīng)用領(lǐng)域范圍包括藥物輸送工具(參見Shah，J.C.，Sadhale，Y.，Chilukuri，D.M.，Adv.Drug DeliveryRev.，2001，47(2-3)，229-250)到可以使膜蛋白在其內(nèi)結(jié)晶(參見Landau，E.，Rosenbusch，J.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，93(25)，14532-14535)或可以在其內(nèi)形成中孔性納米顆粒的基質(zhì)(參見Cruise，N.，Jansson，K.，Holmberg，K.，J.Colloid Interface Sci.，2001，241(2)，527-529)。
Nielsen在WO98/47487中公開了可生物粘合的液晶凝膠的組合物，包括立方相液晶和前體。組合物包括一種活性組分、一種形成立方相的類脂和加入后不改變液晶結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)劑。所公開的結(jié)構(gòu)劑相當(dāng)于一種稀釋劑，對組合物性質(zhì)沒有影響。另外，沒有關(guān)于使用固定劑(tether)作為結(jié)構(gòu)劑的參考文獻。
Engstrom等人在美國專利5,753,259中公開了一種利用液晶凝膠，包括立方相液晶，用于控制釋放的組合物和方法。所公開的凝膠由類脂、溶劑和包括核酸的生物活性材料的混合物制成。盡管公開了甘油一油酸酯和磷脂的使用，其明確的功能仍是有限的。例如，該文獻沒有公開通過使用刺激因素，比如改變pH值，來改變組分性質(zhì)的功能。
“分散體”是立方液晶相物質(zhì)的顆粒，其粒徑通常為亞微級。顆粒通常分散在液體介質(zhì)中，并通常稱為立方體。類脂和液體的混合物的高壓勻化通常產(chǎn)生立方相液晶的膠態(tài)不穩(wěn)定分散體。在均勻的納米顆粒分散體產(chǎn)生之前，需要高壓和許多通道(參見Ljusberg-Wahren，H.，Nyberg，L.，Larsson，K.，Chimica Oggi，1996，14，40-43)。相對于囊泡和脂質(zhì)體，立方體具有獨特的實用優(yōu)點，因為立方體是一種平衡相(參見Laughlin，R.G.Colloids and Surfaces A，1997，128，27-38)。立方體也比囊泡或脂質(zhì)體具有大得多的內(nèi)表面積，并具有更強的抗降解性。
Anderson，WO99/12640和Landh等人的美國專利5,531,925公開了用于輸送和吸收活性劑的立方相組合物及其制備。顆粒包括一個含有液晶物質(zhì)的中心。但是，Anderson中公開的顆粒被外部固體顆粒所包覆。此外，Landh中公開的顆粒被另一種液晶物質(zhì)所包覆。
“前體”是一種混合物，它們不是立方液晶相，但在刺激因素作用下可形成立方相液晶。前體可用于分散易于流動形式的混合物，但在目標(biāo)位置在刺激因素作用下可自發(fā)轉(zhuǎn)化為一個更粘的液晶凝膠或一個更易流動的分散體。這可應(yīng)用于治療牙周病(參見Norling，Tomas，Lading，Pia，Engstroem，Sven，Larsson，Kare，Krog，Niels，Nissen，Soeren Soe，J.Clin.Periodontol，1992，19(9，Pt.2)，687-92。
Larsson等人在美國專利5,196,201中公開了前體的制備及其組成，它們被用作移植物來治療疾病，例如骨組織的修復(fù)。這些前體由水基液體、類脂和任選的甘油三酯組成，混和后形成一個更加濃縮的并更易于流動的L2或D相，并在加入水后轉(zhuǎn)化為立方相。Leng等人在美國專利5,593,663中公開了止汗劑的結(jié)合物及其制備，它們在施用后能吸收汗水形成粘性液晶相，包括立方相。但是，這些物質(zhì)都不含有官能化物質(zhì)。
立方液晶相物質(zhì)因為它們天然的或未改性的性質(zhì)的約束而在使用中受到限制。例如，立方相的天然性質(zhì)限制了溶解活性組分的能力。實際上，很多活性組分不能被有效負(fù)載(或隨后釋放)，因為立方相缺乏與被負(fù)載的活性組分的特定相互作用。如果活性組分被改性以便有效負(fù)載在立方相中，它可能會失去它的有效性。已有人提出，包含兩性離子磷脂可促進增加活性組分的吸收。但是，即使這是真的，所得結(jié)果也難以證明(參見Engstro，Sven，Norde，TomasPetersson，Nyquist，Hakan，Eur.J.Pharm.Sci.1999，8(4)，243-254)。也有人提出，timolol馬來酸酯從立方相液晶中的釋放可受到立方相中的磷脂內(nèi)含物的影響。但是，表面活性劑的最終濃度不足以為許多領(lǐng)域提供任何實際價值(參見Lindell，K.，Engblom，J.，Jonstromer，M.，Carlsson，A.，Engstrom，S.，Progr.Colloid Polym.Sci，1998，108111-118)。也沒有參考文獻公開了立方相液晶分散體或前體的改性。
另外，沒有易于商用的方法來提供活性組分從立方相中沉積的特定目的或增強它的沉積。最后，沒有適用于“按要求”應(yīng)用的立方相?！鞍匆蟆北硎驹谀承┐碳ひ蛩?，比如pH值改變的作用下，立方相性質(zhì)的改變。由此，需要一種技術(shù)來改性立方相，并顯著增加立方相的可利用性。
發(fā)明概述一種立方液晶相前體，其包括一種能夠形成立方液晶相的兩親物(A)、一種任選的溶劑(B)和一種選自錨定劑、固定劑及其組合的添加劑(C)，其中(A)、(B)和(C)以彼此相對的質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，使得1.0＝a+b+c，其中a是(A)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是(B)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，并且其中1.0＞a＞0，1.0＞b≥0，1.0＞c＞0；附加條件為a、b和c不在表示(A)、(B)和(C)的相特性的相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)。
一種塊狀立方液晶凝膠，其包括一種能形成立方液晶相的兩親物(A)、一種溶劑(B)和一種選自結(jié)合劑、固定劑及其組合的添加劑(C)，其中(A)、(B)和(C)以彼此相對的質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，使得1.0＝a+b+c，其中a是(A)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是(B)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，并且1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0；附加條件為a、b和c在表示(A)、(B)和(C)的相特性的相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)。
一種立方液晶凝膠顆粒的分散體，其包括一種能形成立方液晶相的兩親物(A)、一種溶劑(B)和一種選自錨定劑、固定劑及其組合的添加劑(C)，其中(A)、(B)和(C)以彼此相對的質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，使得1.0＝a+b+c，其中a是(A)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是(B)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，并且1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0；附加條件為a、b和c在表示(A)、(B)和(C)的相特性的相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)，與相圖上至少一個其他相相結(jié)合，其附加條件為分散體具有分散在其它相中的官能化立方液晶凝膠顆粒的形式。
附圖簡述

圖1是代表含有一種水溶助長劑、兩親物與添加劑的組合物和一種溶劑的組合物的特性的相圖。
圖2代表在官能化立方相雙分子層中的酮洛芬分子。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及前體、塊狀立方液晶凝膠、立方液晶凝膠顆粒的分散體、立方液晶凝膠顆粒及其組合。除非另有說明，本發(fā)明所使用的所有百分?jǐn)?shù)、比值和比例都是基于重量。除非另有說明，所有的測量都是在25℃溫度下進行。所有引用的美國專利和印刷出版物都引入本文以供參考。
術(shù)語的定義和使用“兩親物”表示同時具有親水和疏水(親脂)基團的分子(例如，表面活性劑、類脂和聚合物)。
“結(jié)合劑”表示小分子，包括具有脂溶性“尾”和水溶性“頭”的表面活性劑。不受理論的約束，據(jù)信脂溶性尾的作用就是溶解到立方相的雙分子層中，水溶性頭的作用可能是提供特定的(或特制的)的相互作用，比如與相關(guān)物質(zhì)的靜電力或氫鍵。
“塊狀立方凝膠”表示一種粘性的各向同性結(jié)構(gòu)的凝膠(透明、半透明或不透明)，具有正構(gòu)的或反向的立方液晶結(jié)構(gòu)，其組合物對應(yīng)相圖上的立方液晶區(qū)域，該相圖表示在組合物的組分的相特性。在本發(fā)明中，塊狀立方凝膠也稱為塊狀立方液晶凝膠。
“膠態(tài)穩(wěn)定”表示當(dāng)立方凝膠顆粒分散在溶劑中時，顆粒在合理的時間內(nèi)不會聚結(jié)、絮凝或附聚。
“立方凝膠顆?！北硎緣K狀立方凝膠的分散形式，技術(shù)上講，它們是與溶劑、各向同性液相、層狀相或其中某兩個的組合形成平衡的立方液晶凝膠。在本發(fā)明中，立方凝膠顆粒也被稱為立方液晶凝膠顆粒。
“立方液晶相物質(zhì)”表示一種組合物，它落在相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)，該相圖用于表示該組合物中的組分，或者，“立方液晶相物質(zhì)”表示一種組合物，它落在相圖上的立方液晶相與另一個相形成平衡的區(qū)域內(nèi)。立方液晶相物質(zhì)包括塊狀立方凝膠、立方凝膠顆粒和立方凝膠顆粒的分散體。
“立方復(fù)合體”表示本發(fā)明的一種官能化立方液晶相物質(zhì)。
“凝膠”表示可流變的半固體系統(tǒng)。凝膠包括立方液晶物質(zhì)，比如塊狀立方凝膠和立方凝膠顆粒的分散體。
“L1”表示稀釋液相。
“L2”表示濃縮液相。
“類脂”表示任何含有脂族或芳族烴的取代部分的具有中間分子量的兩親分子。
“糊”表示一種局部應(yīng)用的、優(yōu)選用于動物(優(yōu)選人)皮膚的液體，它的粘度增強到某點，以致通過不溶解的以及溶解的固體的存在可以大大抑止流動。
“前體”表示一種通過刺激因素的作用將形成立方液晶相物質(zhì)的制劑。刺激因素可以是如下加入某些特定的物質(zhì)，比如其它的兩親物或溶劑；除去某些特定物質(zhì)，比如一部分兩親物或溶劑；溫度改變；壓力改變；加入鹽；或改變含水體系的pH值。
“穩(wěn)定劑”表示一種防止分散相的顆粒附聚、聚結(jié)和絮凝的試劑。穩(wěn)定劑使分散的立方凝膠顆粒具有膠態(tài)穩(wěn)定性。穩(wěn)定劑包括小的顆粒，它們能在顆粒表面吸收離子化物質(zhì)、聚合物、帶電荷的類脂、表面活性劑和吸附到顆粒表面的液晶相。
“表面活性劑”表示在水中具有如下性質(zhì)的兩親物(1)減少界面張力，和(2)在低濃度的溶液中自組裝。
“固定劑”表示大于結(jié)合劑的分子，包括具有脂溶性片段和水溶性片段的改性聚合物、蛋白質(zhì)和酶。不受理論的約束，據(jù)信脂溶性片段的作用是溶解到立方相的雙分子層中，水溶性片段的作用可能是提供一種特定的(或特制的)交互作用，比如與相關(guān)物質(zhì)的靜電力或氫鍵。固定劑。
“熱動力學(xué)穩(wěn)定”表示系統(tǒng)處在它的最低能量狀態(tài)，或系統(tǒng)被動力學(xué)捕獲在同一狀態(tài)并保持適當(dāng)?shù)臅r間。
前體前體主要包括能形成立方液晶相的兩親物、一種任選的溶劑和一個選自錨定劑、固定劑和/或其組合的添加劑。前體可任選地包含一種活性組分。這些組分也能形成六邊形的液晶相。
兩親物兩親物可以是能夠形成立方液晶相的單一兩親物或兩個或更多兩親物的結(jié)合物(例如，混合物)。優(yōu)選地，兩親物為能夠在溶劑和添加劑的存在下形成立方液晶相的表面活性劑。適用的親水基團及其選擇方法公開在Laughlin，R.G.，TheAqueous Phase Behavior of Surfactants，Academic Press，New York，1994，pg.255，和國際專利出版物WO99/12640中。合適的兩親物的非限制性實施例摘錄在下面的表1-5中。
表1-陰離子親水基團
表2-陽離子親水基團
表3-兩性離子親水基團
表4-偶極親水基團
表5-單鍵親水基團
在表1-5中，R’表示烴基，優(yōu)選烷基。M表示金屬原子。下標(biāo)m為1、2或3。X表示鹵素原子。
示例性的但非限制性的親脂基團包括一價烴基、取代的一價烴基、碳氟化合物和硅氧烷。適用的一價烴基有6至22個碳原子、優(yōu)選8至22個碳原子、更優(yōu)選10至18個碳原子。取代的一價烴基包括鹵代一價烴基，典型地具有6至22個碳原子。一價烴基和取代的一價烴基可以是飽和的或不飽和的，支鏈或非支鏈的。優(yōu)選的支鏈烴基典型地具有8至22個碳原子。優(yōu)選的直鏈烴基具有8至18個碳原子。
優(yōu)選地，兩親物包括HLB值為約2.1至約4.6的表面活性劑。參見Porter，M.R.，Handbook of Surfactants，第二版，Blackie Academic & Professional，pp.188-236。適用的單酸甘油酯應(yīng)具有足夠的純度以形成與溶劑和水溶助長劑相結(jié)合的立方液晶相。單酸甘油酯的純度典型地為大于約40％至100％、優(yōu)選約82.5至100％的純度，但是，小于約40％的純度也可以是適用的。
一類優(yōu)選的表面活性劑包括具有下式的單酸甘油酯 R選自具有6至22個碳原子、優(yōu)選8至22個碳原子、更優(yōu)選10至18個碳原子的一價烴基和6至22個碳原子的一價鹵代烴基。一價烴基可以是飽和的或不飽和的、支鏈的或非支鏈的。優(yōu)選的支鏈烴基典型地具有8至22個碳原子。優(yōu)選的直鏈烴基具有8至18個碳原子。優(yōu)選的單酸甘油酯具有≥40℃的熔點。國際專利出版物WO99/12640公開了能形成立方液晶相的適用的兩親物。
示例性的兩親物公開在美國專利5,756,108中，它們包括3，7，11，15-四甲基-1，2，3-十六烷三醇、植烷三醇、N-甲基葡糖胺的N-2-烷氧羰基衍生物、和不飽和的脂肪酸單酸甘油酯、單酸甘油酯表面活性劑，比如一油酸甘油酯(HLB值為3.8)、一硬脂酸甘油酯(HLB3.4)、乙氧基化醇類表面活性劑，比如C12EO2，C12EO23和C16EO3，其中EO表示一個環(huán)氧乙烷基團(參見Lynch等人，Langmuir，Vol.1116，No.7，pp.3537-3542(2000))、一亞油精及其組合。
其它適用的兩親物可包括兩性表面活性劑，比如甜菜堿、甘氨酸鹽、氨基丙酸鹽，及其組合。另外適用的兩親物包括來自生物的類脂比如脂肪酸、?；视?、甘油磷脂、磷脂酸(及其鹽)、磷酸酰乙醇胺、磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷酸酰乙醇胺、spingo脂(神經(jīng)酰胺)、spingo髓磷脂、腦苷脂類、葡糖腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂、甾體化合物、膽甾醇酯(硬脂酸酯等)、糖基表面活性劑、糖脂、半乳糖脂，及其組合。
溶劑溶劑可以為單一溶劑或兩個或更多極性或非極性溶劑的組合，可含有其它組分，比如緩沖劑和/或穩(wěn)定劑。示例性的但非限制性的極性溶劑包括水、甘油、聚二醇，比如聚乙二醇、甲酰胺類，比如甲酰胺、n-甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺、硝酸乙胺，及其組合。示例性的但非限制性的非極性溶劑包括脂肪族烴，比如烷烴；和脂肪族酯，比如羊毛脂；和取代烴，比如鹵代烴；及其組合。
添加劑通常，添加劑為錨定劑、固定劑和/或它們的組合，具有低的Krafft溫度，優(yōu)選低于約25℃以防止結(jié)晶。最優(yōu)選地，錨定劑選自帶正電荷的表面活性劑和帶負(fù)電荷的表面活性劑。適用的表面活性劑的實施例公開在McCutcheon，Emulsifiers & Detergents，North American Edition，vol.1(1994)中。優(yōu)選的帶正電荷的表面活性劑包括二辛基癸胺氯化氫和二(低芥酸菜子乙基酯)二甲胺氯化物。優(yōu)選的帶負(fù)電荷的表面活性劑包括油酸鉀。固定劑優(yōu)選自衍生多糖和直鏈取代聚合物。但是，錨定劑和/或固定劑的準(zhǔn)確選擇取決于不同的因素，包括含有所述錨定劑和/或固定劑的前體、凝膠、分散體或顆粒的有意使用和將要加入的任何活性組分。
至少有兩種類型的固定劑。一種類型可認(rèn)為是大的表面活性劑，例如， 其中分子的一端是一個脂溶性片段或鏈，另一端是加入的具有特定功能的水溶性片段。大的聚合間隔體或主鏈可以分離這些基團。
另一種固定劑引入了脂溶性片段(例如脂族鏈)，它們可以將雙分子層和水溶性聚合片段結(jié)合起來，該聚合片段具有多個位點進行交互作用，例如，一個多配位基的配體，比如 這幅圖顯示了一個示例性的負(fù)載肽片段，該片段可固定到雙分子層(Lys表示賴氨酸)。可比較的情況是賴氨酸被聚乙烯醇(PVA)置換的聚合物。也可以用聚乙烯醇(PVA)置換賴氨酸，例如 當(dāng)n是約1至約50的整數(shù)。
優(yōu)選的固定劑為直鏈的、支鏈的、嵌段共聚物、無規(guī)共聚物或接枝共聚物。示例性的單體(在單體聚合物或共聚物的應(yīng)用中)、錨定劑和固定劑在表6中列出。或者，上述表3和4中含有親水基團的表面活性劑在沒有用作兩親物時可作為固定劑或活性組分。固定劑也可用于膠態(tài)穩(wěn)定液晶顆粒。
優(yōu)選地，添加劑具有與立方相的疏水區(qū)域匹配的疏水鏈長度，以提高立方相中的雙分子層的有效溶解性。另外，添加劑在溶劑中可具有最小溶解度，以保證添加劑與立方相相連，而不是分配到溶劑中。對于錨定劑，優(yōu)先于單鏈的雙鏈表面活性劑和類脂是優(yōu)選的。對于固定劑，需要一個比相應(yīng)的錨定劑更高的溶劑溶解度，因為它可能有多個分子連接位點。當(dāng)需要pH值、溶劑或離子強度觸發(fā)的制劑時，使用帶電頭基團表面活性劑、類脂和聚合物。另外，根據(jù)靜電力和氫鍵的規(guī)則來選擇添加劑，例如選擇一種與目標(biāo)如另一個活性組分發(fā)生靜電交互作用的添加劑。但是，通常優(yōu)選最大化在錨定劑或固定劑上的電荷。消除點電荷，例如通過質(zhì)子化羧酸鹽，可以最大化這個電荷。另外，介質(zhì)的任何介電常數(shù)可以根據(jù)需要改變。加入鹽可以增加溶液的介電常數(shù)，降低物質(zhì)之間的交互作用。另外，在添加劑中水溶助長劑的存在可以阻止添加劑結(jié)晶，并可以允許添加劑的量增加，或增大可使用的添加劑的范圍。
在另一個實施方案中，添加劑可選擇用于與目標(biāo)，例如一種活性組分，以氫鍵結(jié)合。當(dāng)需要溫度觸發(fā)的“按要求”制劑時，可使用環(huán)氧乙烷基頭基團表面活性劑、類脂和聚合物。
表6添加劑實施例
活性組分上述的前體還可包括一種活性組分。活性組分可以是一種活性組分或兩種或更多種活性組分的組合?；钚越M分可定量加入，使得由前體制成的塊狀凝膠含有高達約15％的活性組分，優(yōu)選占凝膠的約1至約10％w/w。
活性組分可以為農(nóng)用化學(xué)品，比如水溶性和非水溶性的殺蟲劑和除草劑。殺蟲劑和除草劑可以摻入到三元系統(tǒng)中，作為具有水溶助長性的活性組分，或作為從水溶助長劑中分離出來的活性組分。示例性的且非限制性的殺蟲劑包括有機磷酸酯，比如二嗪農(nóng)；和非有機磷酸酯，比如禾草靈甲基(diclofop-methyl)、氯唑靈、乙烯菌核利(vinclozolin)、阿特拉津、草氨酰、克螨特(oxamylpropargite)、野麥畏(triallate)，及其組合。示例性的且非限制性的除草劑包括阿特拉津、煙嘧磺隆(nicosulfuron)、唑酮草酯(carfentrazone)、滅草煙(imazapyr)、氟草胺(benefin)，三氟羧草醚(acifluorfen)，及其組合。
活性成分可以是制藥的或化妝用的化合物，比如非甾族抗炎劑(例如，酮洛芬)、甲硝唑、乙?；畻钏?、克霉唑、胰島素、利多卡因、鹽酸鹽、硝化甘油、丙胺卡、四環(huán)素鹽酸鹽、芐青霉素、無環(huán)鳥苷、愈創(chuàng)木酚甘油醚、褪黑激素、甲硝唑、苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudophedrine)鹽酸鹽、馬來酸噻嗎心安、無環(huán)鳥苷、氫化可的松、米諾地爾(落建)、西地那非(sildenafil)檸檬酸酯(偉哥)、鹽酸依氟鳥氨酸(維尼佳(脫毛產(chǎn)品))、吡啶硫酮鋅、皮膚潤濕劑，及其組合?；钚越M分也可以是酶或營養(yǎng)物，比如維生素或礦物質(zhì)，比如維生素E、C、鋅和/或鐵。
圖1表示了一個由(A)甘油一油酸酯103、(B)水106和(C)油酸鉀109組成的三元系統(tǒng)的三元相圖100。單一的相(除了立方相)可用作前體。在單一相區(qū)域比如層狀相區(qū)域112和L1相區(qū)域113中的組合物是適用的前體。在不形成立方相的多相區(qū)域的組合物也是適用的前體。不在Pn3m立方相區(qū)域115和Ia3d立方相區(qū)域118內(nèi)的組合物為適用的前體，這記載于Luzzati等人，J.Mol.Biol.，229，540-551(1993)。
前體可用于希望在某些條件下形成立方相的情況，比如存在汗水、唾液或其它物質(zhì)，它們將改變系統(tǒng)組成以使系統(tǒng)處于立方相區(qū)域。本發(fā)明的前體可用于直接形成塊狀立方凝膠、分散的立方凝膠顆?；蜻@兩者的組合，這些都取決于配制人員的要求。
塊狀立方凝膠和分散體官能化塊狀立方液晶凝膠的組分(A)、(B)和(C)通常以質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，使得1.0＞a＞0，1.0＞b＞0，1.0＞c＞0，更優(yōu)選為0.8≥a≥0.5，0.8≥b≥0.5，0.1≥c＞0。在立方液晶分散體中的(A)、(B)和(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選0.15≥a≥0.05，0.95≥b≥0.8，0.05≥c≥0.01。立方液晶分散體具有分散在另一個相中的立方液晶凝膠顆粒的形式。這些組分也能形成塊狀六邊形液晶凝膠。
(A)、(B)和(C)如上述。但是，(A)、(B)和(C)的量各不相同，這樣就形成了塊狀立方液晶凝膠或是立方液晶凝膠分散體。對于塊狀立方液晶凝膠，其各個組分的量應(yīng)使得結(jié)合的組分形成立方液晶相或結(jié)合有一個或多個其它相的立方液晶相。不受理論的約束，據(jù)信在相圖中的立方液晶區(qū)域內(nèi)的組分量的組合適用于本發(fā)明?；钚越M分(D)可加入到塊狀立方凝膠或立方液晶凝膠分散體中。這些組分也能形成塊狀六邊形液晶凝膠分散體。
制備前體和官能化立方相物質(zhì)的方法前體當(dāng)(A)為固體比如甘油一油酸酯時，通過加熱(A)到一個大于它的熔點的溫度，然后將它與(B)、(C)和(D)結(jié)合(例如，混和)，從而優(yōu)選地組合(A)、(B)、(C)和(D)。或者，(A)可以破碎為固體顆粒，然后結(jié)合。但是，優(yōu)選提供(A)、(B)、(C)和(D)使得前體在25℃時為各向同性液體。(D)活性成分的量是足夠的，以便由前體形成的凝膠含量基于(A)、(B)和(C)的總重為高達約15％，優(yōu)選約0至約10重量百分比。優(yōu)選地，(A)是一種液體，(A)、(B)、(C)和(D)通過混合而結(jié)合。
塊狀立方液晶凝膠塊狀立方液晶凝膠可通過對已制成的前體施加刺激因素來制備。示例性的但非限制性的刺激因素包括溫度改變、壓力改變、鹽的加入、pH改變、特定物質(zhì)，比如另外的兩親物或溶劑的加入、特定物質(zhì)比如一部分兩親物或溶劑的除去；及其組合。
前體可被稀釋，例如通過將前體與另外的兩親物或溶劑混合。塊狀立方液晶凝膠也可通過結(jié)合一定量的相應(yīng)于有關(guān)相圖上的立方相區(qū)域的(A)、(B)和(C)而直接制備。
分散的立方液晶凝膠顆粒分散的立方液晶凝膠顆?？赏ㄟ^加入其它的溶劑至塊狀立方凝膠并粉碎凝膠而制得，或通過在前體中加入或除去物質(zhì)，比如溶劑來形成晶核而直接制備。凝膠可利用傳統(tǒng)的方法來粉碎，比如將凝膠放在一個剪切粉碎機中剪切、超聲、微混合分散或膜乳化。分散后的膠態(tài)穩(wěn)定化可能是必要的，除非存在膠態(tài)穩(wěn)定劑或用作膠態(tài)穩(wěn)定劑的添加劑。
在制備分散體后，顆粒可用任何傳統(tǒng)的方法分離。例如，除去溶劑、離心、過濾、蒸發(fā)，及其組合可以分離顆粒。
使用方法利用錨定劑和固定劑的官能化能夠改性官能化立方液晶相物質(zhì)的內(nèi)部性質(zhì)，允許活性組分的輸送和控制釋放。圖2說明了一種帶負(fù)電荷的物質(zhì)201(例如，離子化酮洛芬)，它結(jié)合進入到以二(低芥酸菜子乙基酯)二甲基胺氯化物(DEEDAC)官能化的雙連續(xù)立方液晶200。這種交互作用可增加負(fù)載量并增強物質(zhì)的釋放特征圖。在本發(fā)明的一個實施方案中，前體、凝膠、分散體和顆粒可用于制藥和/或化妝用的活性組分，比如酮洛芬和上述物質(zhì)的局部輸送。
前體、凝膠、分散體和顆?？捎糜跔I養(yǎng)物輸送、膠囊化、穩(wěn)定化、和/或酶輸送、產(chǎn)生透膜蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，及其組合。此外，通過連接在毛孔內(nèi)的消耗一些生物目標(biāo)的酶，并從環(huán)境中除去有害的化合物，比如重金屬，它們能聚集濃縮然后從廢水中提出，立方復(fù)合體可制成小型反應(yīng)器。
官能化可以提供附加的能力，以增強物質(zhì)的外部性質(zhì)，并有助于膠態(tài)穩(wěn)定性。作為一個非限制性的實施例，立方配合體(cuboplex)的外部可以用電荷改性，以增強在底物上的沉積。目標(biāo)底物的非限制性實施例包括皮膚、頭發(fā)、織物和植物表面。也可以通過利用具有制藥性的聚集體把一個酶蛋白質(zhì)粘貼到聚集體的外部，使聚集體選擇性地粘合到生物位點。據(jù)信粘貼大分子可以在空間上阻止附屬聚合物產(chǎn)生的聚結(jié)。
官能化提供了另外的性質(zhì)來生成“按要求”產(chǎn)品?！鞍匆蟆北硎玖⒎綇?fù)合體的內(nèi)部和外部性質(zhì)，例如，在刺激因素的作用下釋放或俘獲物質(zhì)。通過pH引發(fā)(具有限定的pKa的帶電種類)、加入鹽(減少靜電屏蔽)、引入介電溶劑(最小化靜電作用)、或通過加入或選擇性地除去可以選擇性地粘附到該區(qū)域的組分，可促進非限制性釋放或俘獲。
優(yōu)選地，從包括農(nóng)用化學(xué)品比如除草劑和殺蟲劑的活性組分到一個底物比如植物或昆蟲的表面的控制釋放輸送可以通過蒸發(fā)和/或稀釋立方凝膠前體來進行。蒸發(fā)和/或稀釋過程產(chǎn)生“按要求”液體，它們能提供活性組分的目標(biāo)輸送以響應(yīng)刺激因素，比如殘余水分的稀釋或利用噴霧產(chǎn)生的蒸發(fā)。在相圖上從起點到終點所畫的直線可代表蒸發(fā)和稀釋過程。
實施例偏振光顯微鏡法(PLM)偏振光顯微鏡法(PLM)用于確定組合物是否具有雙折射或獨特的結(jié)構(gòu)。在偏振光顯微鏡或構(gòu)建的光盒上進行PLM觀測，描述于Laughlin，R.G.，J.ColloidInterface Sci.，55，239-242(1976)。同時也觀測到組合物的流變學(xué)性質(zhì)。含有粘稠相的組合物可以形成立方相，該粘稠相通過PLM觀測沒有雙折射也沒有明顯結(jié)構(gòu)。
低溫透射電子顯微鏡(低溫TEM)通過低溫TEM評估樣品以確定是否在其中形成了立方相。在受控的環(huán)境玻璃化的系統(tǒng)(CEVS)中制備低溫-TEM樣品，描述于Bellare，J.R.，Davis，H.T.，Scriven，L.E.，Talmon，Y.，“Controlled environment vitrificationtechnique”，J.Electron Microsc.Tech.，1988，10，87-111中。
小角度X光散射(SAXS)SAXS是一種優(yōu)良的技術(shù)，用于確定液晶結(jié)構(gòu)，因為SAXS圖像對于各種類型的液晶是唯一的。液晶相的示例性的SAXS圖像公開在Luzzati，V.，Tardieu，A.，Gulik-Kryzwicki，T.，Rivas，E.，Riess-Husson，F(xiàn).，Nature，1968，220，485-488中。對于立方相對稱，峰位置對應(yīng)h2+k2+l2]]>的圖形產(chǎn)生一條直線，其具有反比于確認(rèn)立方相液晶存在的點陣參數(shù)的斜率。下面是立方相對稱的典型映像Pn3m[110]，[111]，[200]，[211]，[220]和[221]；Ia3d[211]，[220]，[321]，[400]，[420]和[332]。
實施例1-生成立方復(fù)合體帶正電荷的立方復(fù)合體凝膠-立方復(fù)合凝膠是由0.16％、0.32％、0.57％、0.95％、1.22％和3.92％的二辛基癸基胺氯化氫(DOAC*HCl)在70∶30％w/w的甘油一油酸酯∶水中制成。所有的樣品利用SAXS測定立方復(fù)合結(jié)構(gòu)，并利用PLM確定沒有雙折射?？杀容^的凝膠是用二(低芥酸菜子乙基酯)二甲基胺氯化物(DEEDAC)的內(nèi)含物和酮洛芬在較高濃度下制成的。令人驚奇地是，DEEDAC的含量可以大于20％。
帶負(fù)電荷的立方復(fù)合凝膠-帶負(fù)電荷的立方復(fù)合凝膠是通過把4％油酸鉀(KOl)混和到60％∶40％的甘油一油酸酯和水中而制成的。利用SAXS測量凝膠，以確定所得立方復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。
帶負(fù)電荷的立方復(fù)合分散體-通過在一個小安瓿瓶中用40℃水浴熔化1.21433g的甘油一油酸酯制得立方復(fù)合凝膠基底。加入0.20725g KOl混合物(40％w/w油酸鉀水溶液)，和少量的水，以促進混合。將混合物攪拌、渦旋和離心得到均勻混合物。加入水并超聲處理混合物1小時制得2％w/w分散體。用低溫TEM分析混合物。
實施例2-使用胺基錨定劑增強立方復(fù)合體的吸收性立方相液晶是由水、甘油一油酸酯的混合物制備而來的。幾種陽離子表面活性劑(即，雙十八烷基二甲基氯化銨(DODMAC)、雙十八烷基氯化銨(DOAC)和二(低芥酸菜子乙基酯)二甲基胺氯化物(DEEDAC))被摻入到雙連續(xù)立方相液晶中以產(chǎn)生帶正電荷的表面。通過測量帶有和不帶有表面活性劑內(nèi)含物的活性組分的分配差異，來評估在離子化酮洛芬填料上的表面活性劑效果。通過把表面活性劑溶解到液體甘油一油酸酯中，雙十八烷基二甲基氯化銨和雙十八烷基二氫氯化銨被制為立方復(fù)合體。雙十八烷基二氫氯化銨也制成如上述的立方相。通過測量凝膠和相鄰的緩沖劑之間帶有或不帶有表面活性劑內(nèi)含物的活性組分的分配差異，評估在離子化酮洛芬填料上的表面活性劑效果。不受理論的約束，據(jù)信表面活性劑的加入增加了在凝膠中活性組分的量，其與表面活性劑的量成比例。
實施例3-使用裝載油酸鹽基排斥的穩(wěn)定化的分散立方復(fù)合體把油酸鉀(.20730g)、水(.60817g)和甘油一油酸酯(1.21320g)的混合物用作儲備溶液以制得2％分散體水溶液。制備含有用水稀釋到2％的儲備混合物(.06963g)的樣品，并將其超聲處理3小時以形成立方復(fù)合分散體。對照混合物為甘油一油酸酯和水的2％分散體，用水超聲處理三小時，形成立方體分散體。
實施例4-膠體穩(wěn)定性(絮凝)的電解質(zhì)基變化含有油酸鹽的立方復(fù)合體的儲備凝膠通過混合0.20725g油酸鉀和1.000g甘油一油酸酯而制得。加入少量的水以加速混合。在一個渦旋機上數(shù)次離心和混合樣品，以完全混合該樣品。
以不同的電解質(zhì)濃度，通過加入不同量的KCl儲備溶液至這些混合物中，如下表所述，并在控溫水浴中超聲處理5小時，從而制得溶液。
表7.用于制備不同的電解質(zhì)濃度的KCl濃度
不受理論的約束，據(jù)信膠體科學(xué)的傳統(tǒng)原理將顯示分散體易于在高鹽濃度下絮凝，但在低鹽濃度下保持穩(wěn)定。
實施例5-使用油酸鹽基靜電的(絮凝的)膠體穩(wěn)定性質(zhì)的基于pH的“按要求”改變油酸鉀(0.20730g)、水(0.60817g)和甘油一油酸酯(1.21320g)的混合物被用作儲備溶液，以制備2％分散體水溶液。第一分散體含有0.06963g儲備溶液，用2％的0.01mol磷酸鹽緩沖劑(pH＝10)稀釋。第二分散體為儲備溶液在pH＝7的緩沖劑中的2％混合物。第三分散體是儲備溶液在pH＝4的緩沖劑中的2％混合物。所有的樣品進行3小時的超聲處理，然后照相。不受理論的約束，據(jù)信分散體在易于形成氫鍵的低pH值時絮凝。產(chǎn)生了其它的分散并干燥以除去水分。IR用于確定電離狀態(tài)和其它分散體的羧酸-羧酸酯系統(tǒng)的所有鍵。
實施例6-與官能化相關(guān)的動力學(xué)改性將一個50ml量筒改進，以降低邊緣高度并使底部變平。開發(fā)了一個實驗，通過加入一種活性組分到放置在反應(yīng)容器底部的甘油一油酸酯基立方相中，可獨立測量物質(zhì)通過立方相凝膠的擴散。熔化0.5g甘油一油酸酯，并加入到量筒底部。將0.1至0.01g酮洛芬溶解在甘油一油酸酯中，并加入0.03g硬脂酸。0.4gpH＝10緩沖劑被加入到混合物中，以保證均勻凝膠的形成。然后將量筒離心。
在擴散實驗開始時，將過量的50ml緩沖劑加入到凝膠頂部。將一個攪拌器插入到容器頂部，以在溶液上方的緩沖液中增加對流。將一個代表性樣本移開，并用UV-VIS光譜分析儀來測定濃度。制備沒有硬脂酸的對照樣品。類似地，DEEDAC被制成凝膠，并發(fā)現(xiàn)它顯著阻礙了離子化酮洛芬從所得凝膠中的釋放。
雖然已經(jīng)針對本發(fā)明的具體實施方案進行了說明和描述，但對于熟悉本領(lǐng)域內(nèi)的人員來說，在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下很顯然還可以作出多種變化和改變。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也能明白本發(fā)明的范圍還包括上述實施方案各種特征的相互變化。因此所附的權(quán)利要求書意在覆蓋所有這些屬于本發(fā)明范圍的變化。
權(quán)利要求
1.立方液晶相前體，其特征在于(A)能形成立方液晶相的兩親物，(B)任選的溶劑，(C)選自錨定劑、固定劑及其組合的添加劑，其特征在于(A)、(B)和(C)以彼此相對的質(zhì)量分?jǐn)?shù)存在，使得1.0＝a+b+c其特征還在于其中a是(A)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，b是(B)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，c是(C)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，并且其特征還在于1.0＞a＞0，1.0＞b≥0，1.0＞c＞0；附加條件為a、b和c不在表示(A)、(B)和(C)的相特性的相圖上的立方液晶相區(qū)域內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的前體，其特征還在于(A)為具有下式的單酸甘油酯 并且其特征還在于R選自具有6至22個碳原子的一價烴和具有6至22個碳原子的一價鹵代烴。
3.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于(B)是選自水、甘油、乙二醇、甲酰胺、硝酸乙銨，及其組合的極性溶劑。
4.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于(C)是選自帶正電荷的表面活性劑和帶負(fù)電荷的表面活性劑的錨定劑。
5.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于錨定劑為選自四元表面活性劑、咪唑啉基表面活性劑、取代氨基酸，及其組合的帶正電荷的表面活性劑。
6.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于(C)是選自衍生多糖、直鏈取代聚合物、星形聚合物、多肽和多核苷酸，及其組合的固定劑。
7.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于固定劑是選自纖維素衍生物、甲殼質(zhì)衍生物、淀粉衍生物、糖原、甘油氨基聚糖、糖蛋白、木酚素基聚合物，及其組合的衍生多糖。
8.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于其含有(D)活性組分。
9.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于所述前體提供了一種藥物的、化妝用的活性化合物，及其組合的局部輸送。
10.如前述任一項權(quán)利要求所述的前體，其特征還在于所述前體提供了營養(yǎng)物輸送、膠囊化、穩(wěn)定化、酶輸送、產(chǎn)生可透膜蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，及其組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了官能化立方凝膠前體、官能化立方液晶凝膠、官能化立方凝膠顆粒分散體和官能化立方凝膠顆粒。本發(fā)明也公開了制備和使用前體、凝膠、分散體和顆粒的方法。所述前體、凝膠、分散體和顆粒用于為底物輸送活性組分。
文檔編號A61K8/04GK1514868SQ02805150
公開日2004年7月21日 申請日期2002年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月21日
發(fā)明者M·L·林奇, M L 林奇, P·T·斯派塞, 斯派塞 申請人:寶潔公司