專利名稱：含釓大分子造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種核磁共振靶向造影劑及其制備方法，特別是一種高核磁共振信號(hào)強(qiáng)度的含釓大分子造影劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，癌癥的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，而癌癥的主要生物學(xué)特征是侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤轉(zhuǎn)移主要通過血管和淋巴管途徑實(shí)現(xiàn)，其中，淋巴管是其轉(zhuǎn)移的主要通道。腫瘤一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移將會(huì)給治療帶來很大的困難，因此對(duì)淋巴管疾病和腫瘤的診斷具有重要的意 義。核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是一種無創(chuàng)傷性的影像診斷手段。目前研究的MRI造影劑主要包括兩大類，一類是超順磁性氧化鐵及其衍生物，為T2陰性造影劑；另一類是多胺多羧酸類釓(Gd)配合物及其衍生物，為Tl陽性造影劑。后者能提供較好的信噪比，無磁化率偽影，給藥劑量小，顯影時(shí)間短，具有高的定性診斷敏感性、特異性，因此在淋巴系統(tǒng)疾病的成像和診斷的研究中更多。但目前臨床上利用MRI顯像來進(jìn)行淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤診斷時(shí)往往是通過淋巴結(jié)的大小及形狀來區(qū)分腫瘤和正常組織，無法達(dá)到真正的靶向診斷，而且，該種診斷方式往往會(huì)造成假陰性。透明質(zhì)酸是由兩個(gè)雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高分子聚合物，存在于動(dòng)物體大部分的軟結(jié)締組織中，其主要功能是潤滑和保護(hù)細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞在粘彈性基質(zhì)上移動(dòng)，穩(wěn)定膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)并使其免受機(jī)械性破壞。人體內(nèi)的透明質(zhì)酸受體包括毛細(xì)淋巴管內(nèi)的淋巴內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體LYVE-I (Lymphatic vascular endothelialhyaluronan receptor-1)和腫瘤細(xì)胞表面透明質(zhì)酸受體CD44。因此,透明質(zhì)酸受體可被視為腫瘤特異性靶點(diǎn)，不僅可以作為癌癥治療的靶點(diǎn)，還可以作為淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤影像學(xué)診斷的新祀點(diǎn)。授權(quán)公開號(hào)為CN 101862461 B的專利發(fā)明了一種用于淋巴系統(tǒng)特異性成像的含釓大分子造影劑HA-DTPA-Gd的制備方法，但是該方法得到的造影劑釓離子含量只有259ppm,核磁共振信號(hào)強(qiáng)度比較弱，并不適用于制備臨床應(yīng)用的造影劑。因此，如何提高HA-DTPA-Gd復(fù)合物中釓含量是一個(gè)亟待解決的問題，這就對(duì)整個(gè)合成設(shè)計(jì)提出了更高的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于針對(duì)現(xiàn)有的含釓磁共振造影劑不能進(jìn)行靶向定位造影成像這一不足，提供一種用于淋巴系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞靶向定位成像的含釓大分子造影劑，該造影劑通過二乙三胺五乙酸-透明質(zhì)酸復(fù)合物與釓螯合形成具有靶向特性的釓-二乙三胺五乙酸-透明質(zhì)酸大分子復(fù)合物，使之能主動(dòng)定向進(jìn)入淋巴系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明的目的之二在于提供該造影劑的制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種含釓大分子造影劑，其特征在于該造影劑的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種含釓大分子造影劑，其特征在于該造影劑的結(jié)構(gòu)式為
2.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I所述的含釓大分子造影劑的方法，其特征在于該方法的具體步驟為 a.將透明質(zhì)酸HA充分溶解于緩沖溶液中，配成濃度為0.05-100g/L的溶液，在攪拌條件下緩慢加入縮合劑I- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，反應(yīng)5-30min，用PBS調(diào)節(jié)pH為4_9，加入二胺類連接劑，其中透明質(zhì)酸和I- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、二胺類連接劑的質(zhì)量比為1 0. 2 20 :0. 3 30 :0. 5 60，反應(yīng)6 48小時(shí)后，在去離子水中透析處理7 14日后冷凍干燥，得到產(chǎn)物1，然后將得到的產(chǎn)物I充分溶解于緩沖溶液中，得到溶液A， b.取二乙三胺五乙酸溶于緩沖溶液中，配制成濃度為O.5 3000g/L的溶液，在攪拌條件下緩慢加入縮合劑I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，N-羥基琥珀酰亞胺，反應(yīng)5-30min，用PBS調(diào)節(jié)pH4-9，加入A溶液，其中二乙三胺五乙酸和產(chǎn)物I的質(zhì)量比為0. I 10 :1，反應(yīng)6 48小時(shí)后,將反應(yīng)液在去離子水中透析處理7-14日后冷凍干燥處理，得到產(chǎn)物2，然后將得到的產(chǎn)物2充分溶解于去離子水中，得到溶液B ; c.在溶液B中加入含釓離子化合物，其中含釓離子化合物與產(chǎn)物2的質(zhì)量比為O.01 40 :1’反應(yīng)4 24小時(shí)后,將反應(yīng)液在去離子水中透析處理7 14日后冷凍干燥處理，得到含釓大分子造影劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的透明質(zhì)酸分子量為6千-7萬。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的含釓離子化合物為氯化釓及其水合物、硝酸釓及其水合物或硫酸釓及其水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的緩沖溶液為MES緩沖溶液、PBS緩沖溶液、Tris緩沖溶液、HEPES緩沖溶液、TES緩沖溶液、MOPS緩沖溶液、PIPES緩沖溶液、TAPS緩沖溶液或乙酸-乙酸鈉緩沖溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的二胺類試劑為脂肪族二胺或飽和環(huán)二胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的脂肪族二胺為乙二胺、1，3-丙二胺或2，2- 二甲基-1，3-丙二胺；所述的脂肪族二胺為環(huán)己 二胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含釓大分子造影劑及其制備方法。該造影劑的結(jié)構(gòu)式為其中，n為16-185。該造影劑能主動(dòng)定向進(jìn)入淋巴系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞，并通過淋巴系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞對(duì)其的主動(dòng)攝取，提高了淋巴系統(tǒng)和腫瘤的定性診斷的敏感性和特異性。
文檔編號(hào)A61K49/12GK102961764SQ201210516479
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者張華娟, 路青, 朱君, 姚遠(yuǎn), 閆志強(qiáng), 金彩虹, 何丹農(nóng), 許建榮 申請(qǐng)人:上海納米技術(shù)及應(yīng)用國家工程研究中心有限公司