專利名稱：具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種新型具有抗腫瘤活性(其中一種還具有腫瘤趨向性)的高分子共聚物，N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶共聚物和N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺-五氟尿嘧啶-磺胺嘧啶共聚物的制備方法，及其它們在制備抗腫瘤藥物中的應運和前
旦
-5^ O
背景技術(shù)：
癌癥已經(jīng)成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢，由于到目前為止缺乏特效藥預防和治療癌癥或腫瘤，癌癥已日趨成為人類死亡的第一大死因。現(xiàn)今治療癌癥的主要方法包括放療、化療、手術(shù)療法和基因療法。其中放療和化療是極其重要的非手術(shù)療法，但是放療和化療在殺死腫瘤細胞的同時也對機體正常細胞產(chǎn)生嚴重損傷。尤其是化療，由于藥物本身缺乏靶向性，因而使腫瘤部位藥物有效濃度降低，全身毒副作用增強，出現(xiàn)治愈率低，多藥耐藥性、毒副作用大等治療問題。因而我國已把抗癌藥物的研究列為新藥開發(fā)的最重要的戰(zhàn)略性課題之一，研究新型具有高效、低毒、高選擇性的抗癌藥物成為我們長期的目標和任務。五氟尿嘧啶(5-Fu)是目前臨床常用的抗腫瘤藥物，它能夠干擾腫瘤細胞DNA的合成?；前粪奏ぴ谀[瘤組織病灶的選擇性聚集現(xiàn)象在50年代由stevens首先報道，之后在60年代Calvert等進一步證實磺胺類藥物的親腫瘤特性。由于五氟尿喃唳的水溶性差，選用助溶劑(無水乙醇，DMSO等)會引起多種毒副反應。另外，給藥時經(jīng)水稀釋后，需要O. 22um微孔膜濾過。N-(2_羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)高分子藥物由于具有良好的生物相容性，作為腫瘤靶向藥物載體已應用于臨床。它不僅能夠降低藥物的毒副作用，減少抗藥性，提高藥物體內(nèi)的穩(wěn)定性，還能增加藥物在腫瘤部位的累積，使藥效得到更好的發(fā)揮。因此選用無毒、水溶性好的N- (2-羥丙基)甲基丙烯酰胺為藥物載體，通過共聚得到了具有抗腫瘤活性的高分子共聚物，為抗癌領(lǐng)域提供了更多的選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物。本發(fā)明的另一目的是提供上述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法。(一)具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物
本發(fā)明具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，是將五氟尿嘧啶或?qū)⑽宸蜞奏づc磺胺嘧啶通過聚合的方式連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，是將五氟尿嘧啶或?qū)⑽宸蜞奏づc磺胺嘧啶通過聚合的方式連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。
2.如權(quán)利要求1所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物，其結(jié)構(gòu)式如下
3.如權(quán)利要求1所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，包括以下工藝步驟 (I)五氟尿嘧啶單體的制備將五氟尿嘧啶溶解于DMSO中，在常溫下緩慢滴加甲基丙烯酰氯，攪拌反應2(T24 h;加入縛酸劑，攪拌5飛h，過濾除去縛酸劑，濾液用乙酸乙酯沉淀，得到白色固體；用丙酮洗滌，抽濾，于2(T25°C真空干燥1(T12 h即得； (2)磺胺嘧啶單體的制備將磺胺嘧啶溶解于丙酮與氫氧化鈉溶液的混合液中，冷卻至-5飛。C中，加入甲基丙烯酰氯，攪拌反應8 12 h，反應后出現(xiàn)黃色沉淀，抽濾，干燥，用甲醇-水混合溶劑重結(jié)晶，抽濾，于2(T25°C真空干燥1(T12 h，得到白色晶體； (3)五氟尿嘧啶共聚物的制備將五氟尿嘧啶單體與HPMA單體或?qū)⑽宸蜞奏误w、磺胺嘧啶單體、HPMA三種單體加入到反應器中，用DMSO和丙酮溶解；加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈，氮氣保護，5(T60°C下反應2(T24 h ;反應液用丙酮沉淀，過濾，用無水甲醇溶解沉淀物，然后用分子量為3000的超濾濃縮離心管離心，除去小分子，得到五氟尿嘧啶高聚物。
4.如權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述五氟尿嘧啶與甲基丙烯酰氯的摩爾投料比為1:1. 5 1:1。
5.如權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述縛酸劑氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、三甲胺；甲基丙烯酰氯與縛酸劑的摩爾比為1:1. 5 1:1。
6.如權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述磺胺嘧啶、甲基丙烯酰氯的摩爾投料比為1:廣1:1.5。
7.如權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述氫氧化鈉的濃度為O. Oflmol/L，丙酮與氫氧化鈉溶液的體積比為1:3 1:5。
8.如權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，五氟尿嘧啶單體與HPMA的摩爾特投料比為1:Γ : 10 ;五氟尿嘧啶單體、磺胺嘧啶單體、HPMA單體摩爾投料比為1:(廣2) : (8^20)。
9.如權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，引發(fā)劑偶氮二異丁腈AIBN的用量為單體總質(zhì)量的5 10%。
10.如權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶共聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，DMSO和丙酮的體積比為1:1 1:2。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶高聚物，是將五氟尿嘧啶或五氟尿嘧啶與磺胺嘧啶通過聚合的方式連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的高分子共聚物。本發(fā)明的高分子共聚物將具有抗腫瘤活性的五氟尿嘧啶、磺胺嘧啶連接到作為腫瘤靶向藥物載體N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上，使其抗腫瘤活性進行疊加，進一步促進了高分子聚合物對腫瘤的抑制作用，同時大大延長了抗癌藥物在腫瘤的停留時間。而且高分子載體HPMA也降低了抗癌藥物的毒性，減少了對正常組織的傷害，為制備新型抗腫瘤藥物提供了一種新的思路。
文檔編號A61P35/00GK103012672SQ20121057763
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者袁建超, 苗承萍, 賈宗, 栗靜, 宋鳳英, 袁兵年, 王福州 申請人:西北師范大學