專利名稱：含溶于半水性溶劑中的δ－9－四氫大麻酚的吸入組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及改善生物利用率的δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚)的速效送遞體系。更具體地說(shuō)，它提供了通過(guò)吸入送遞到肺、隨后送遞到血流的穩(wěn)定組合物，該組合物包含治療有效量的δ-9-四氫大麻酚(也稱為“δ-9-THC”)和藥物上可接受的半水性溶劑。
2.對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的敘述δ-9-四氫大麻酚現(xiàn)已獲得管理部門批準(zhǔn)用作癌癥化療中的止吐藥以及作為患艾滋病病毒的患者的食欲刺激劑。這種產(chǎn)品現(xiàn)已作為口服軟明膠膠囊(其中，藥物物質(zhì)被溶于芝麻油中)以商品名MARINOL(屈大麻酚)上市了。
現(xiàn)有制劑的生物利用率在10～20％范圍內(nèi)，這是由于和口服相關(guān)的高第一通過(guò)代謝(first pass metabolism)?，F(xiàn)有制劑作用的起始時(shí)間是0.5～1小時(shí)。希望改善生物利用率和加快上述指征的作用起始時(shí)間以及治療備選的病況(例如，脊髓痙攣狀態(tài)、青光眼和早老性癡呆)。以前提議克服經(jīng)口送遞的局限性的備選途徑包括，通過(guò)吸入途徑施用藥物(包括δ-9-四氫大麻酚)。文獻(xiàn)中闡述了，例如，證實(shí)抽大麻煙(主要成分是屈大麻酚，即，δ-9-THC)可改善生物利用率(60～70％)。然而，抽大麻煙存在明顯的缺點(diǎn)，包括，原料雜質(zhì)、塵細(xì)胞活性的抑制和支氣管刺激。在1998年2月24日的會(huì)議(得到the Instituteof Medicine，National Academy of Sciences，Division ofNeuroscience and Behavioral Health in Washington，D.C.資助)上初次報(bào)導(dǎo)中建議的另一種方法是研究和應(yīng)用在常規(guī)噴霧器體系中形成的顆粒尺寸數(shù)據(jù)，試圖增強(qiáng)肺部深處施藥途徑后δ-9-四氫大麻酚的生物利用率?，F(xiàn)有技術(shù)中啟示的施藥途徑有應(yīng)用吸入氣溶膠制劑的那些，如Volicer在美國(guó)專利5,804,592(1998年9月8日授予的，基于1997年5月7日的臨時(shí)申請(qǐng)優(yōu)先權(quán))中所描述的。然而，目前獲悉，還沒(méi)有公開(kāi)過(guò)這樣的試驗(yàn)，即，它們應(yīng)用含δ-9-四氫大麻酚和半水性溶劑(含審慎選擇的體積比的醇、水和藥物上可接受的二元醇以增強(qiáng)分配)的制劑，在本發(fā)明以前也沒(méi)有關(guān)于這樣的組合物在溫血?jiǎng)游?包括人)中提高的生物利用率的證據(jù)。所以，仍希望開(kāi)發(fā)δ-9-四氫大麻酚的新型、安全的、速效送遞體系以改善生物利用率，而這種體系正是本發(fā)明的主題。
本發(fā)明優(yōu)選的特征中有這樣的組合物，其中δ-9-四氫大麻酚占約0.1～約200mg/mL，特別是25～50mg/mL；所述溶劑包含乙醇、水和丙二醇；乙醇∶水∶丙二醇的體積比分別選自10～70∶10～30∶20～80范圍內(nèi)的值，總量是100；乙醇∶水∶丙二醇的體積比分別選自10～70∶10∶20～80范圍內(nèi)的值，總量是100；乙醇∶水∶丙二醇的體積比分別是35∶10∶55，總量是100。
本發(fā)明還涉及δ-9-四氫大麻酚的無(wú)菌的或防腐密封的單元?jiǎng)┬秃?或多單元?jiǎng)┬?，它包含一個(gè)容器和一種通過(guò)吸入迅速送遞到肺、隨后送遞到血流的穩(wěn)定組合物(如上文首先定義的)，特別是那些，其中，所述容器包括具有適當(dāng)內(nèi)襯的I型琥珀色玻璃(Amber Glass)。對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述很多試驗(yàn)表明，藥物制劑對(duì)于有效地將δ-9-四氫大麻酚迅速有效送遞到肺部來(lái)說(shuō)是關(guān)鍵的。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑必須是穩(wěn)定的、煙霧化成小于或等于10μM的粒徑以到達(dá)肺部，而且藥物必須容易分配出送遞系統(tǒng)以便輸送穿過(guò)生物膜而到達(dá)血流。
δ-9-四氫大麻酚原始藥物材料的物理化學(xué)特性使它們可制成各種制劑(包括溶液)。δ-9-四氫大麻酚實(shí)際上不溶于水(0.003g/mL)。已知該藥物物質(zhì)是極其親脂性的，報(bào)導(dǎo)的油/水系數(shù)是9,400,000[Garret和Hunt，藥物科學(xué)雜志(Journal ofPharmaceutical Sciences)，Vol.63，No.7，pp.1056～1064，1974；以及Thomas等，藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)，Vol.255，No.1，pp.624～630，1990]。已在本發(fā)明的組合物開(kāi)發(fā)中考慮了這些因素。
還對(duì)本發(fā)明至關(guān)重要的是，需要選定將釋放藥物供吸收或使它從劑型中分配出來(lái)的物質(zhì)。δ-9-四氫大麻酚的親脂性啟示了，主要由例如油(諸如芝麻籽油)這樣的親脂性賦形劑制備的制劑(現(xiàn)在獲準(zhǔn)為口服單元?jiǎng)┬褪褂?不會(huì)是希望的，因?yàn)樗幬锊蝗菀追峙?。就油性賦形劑來(lái)說(shuō)，δ-9-四氫大麻酚應(yīng)當(dāng)對(duì)制劑具有強(qiáng)親合性，所以將緩慢地分配出，導(dǎo)致緩慢的吸收，這正是試圖避免的問(wèn)題。
半水性溶劑(即，有機(jī)溶劑與少而有效量的水的組合)使它們可制備分配出的量意外增大的δ-9-四氫大麻酚的制劑，顯然是由于該藥物對(duì)制劑中的水具有差的親合性的緣故。由于更容易分配出，一旦在肺部深處從本發(fā)明的劑型釋放，δ-9-四氫大麻酚就能迅速穿過(guò)細(xì)胞膜，橫過(guò)肺泡上皮細(xì)胞、間質(zhì)組織和內(nèi)皮而到達(dá)血流[Thompson，“治療性氣溶膠的藥理學(xué)”，第2章，藥物吸入氣溶膠技術(shù)(PharmacceuticalInhalation Aerosol Technology)，Ed.Hickey，Marcel Dekker，Inc.New York，pp.29～37，1992]。作為進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的δ-9-THC和半水性溶劑的制劑比油基體系更容易煙霧化。
正如下文將顯示的那樣，δ-9-四氫大麻酚易溶于乙醇與等份的乙醇和丙二醇而形成清亮的溶液，它們對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)是“穩(wěn)定的”，即，在三次冷凍/融化循環(huán)之后保持清亮。然而，這樣的組合物不符合本發(fā)明所要求的容易分配，因?yàn)棣?9-四氫大麻酚更傾向處于有機(jī)相中而在預(yù)期的吸收部位只是緩慢地從劑型中釋出。如下文還將詳細(xì)描述的那樣，可往有機(jī)相中添加水，所以δ-9-四氫大麻酚能處于溶液中(接近藥物的溶解點(diǎn))，所以，意外地，分配得以增強(qiáng)，并且體內(nèi)生物利用率得以促進(jìn)(特別是與靜脈內(nèi)施用同樣的制劑相比)。試驗(yàn)還表明，由于半水性溶劑的水含量增大了，而乙醇含量降到一定的水平以下，所以藥物容易析出溶液，因而這樣的不穩(wěn)定制劑不再起本發(fā)明范圍內(nèi)的劑型的作用。
上文對(duì)Thomas的引述啟示了，氣溶膠粒徑影響很多藥物在肺中的沉積方式。通常，在約1μM～約10μM范圍內(nèi)的平均質(zhì)量中值氣動(dòng)直徑時(shí)的沉積是成功的。至于在肺中送遞的最佳結(jié)果，從Thomas已知，δ-9-四氫大麻酚應(yīng)當(dāng)被定向送遞到肺部深處，而這又是通過(guò)應(yīng)用小于約3μM的氣溶膠粒徑促進(jìn)的，上述尺寸輕易但意外地用本發(fā)明的組合物達(dá)到，即，應(yīng)用常規(guī)噴霧器(如下文實(shí)施例中所示)，以及用常規(guī)劑量吸入器。
要制備本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的(但不是必需的)是，在合適的混合器內(nèi)，就每mL最終組合物來(lái)說(shuō)，溶解1～250mg的δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚)，USP于5～95％v/v乙醇，USP(190proof)或明顯等效物，例如異丙醇中；添加20～80％v/v丙二醇，USP，或明顯等效物，例如聚丙二醇、聚乙二醇等，以及10～25％v/v純化的水并混合，然后過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)罐中。δ-9-四氫大麻酚在吸入用藥物組合物中合適的濃度是0.05～15wt％。優(yōu)選的濃度是0.02～5wt％。更優(yōu)選的濃度是0.1～4wt％。本發(fā)明的制劑還可包含少但有效量的抗氧化劑、表面活性劑、緩沖劑、氯化鈉、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等。
為包裝本發(fā)明的制劑，通過(guò)常規(guī)方法將制劑轉(zhuǎn)移到單元?jiǎng)┝炕蚨鄤┝棵芊馊萜?例如安瓿和小瓶)內(nèi)，所述容器優(yōu)選由I、II和III型(更優(yōu)選由I型)琥珀色玻璃制作，它具有合適的內(nèi)襯。
至于應(yīng)用本發(fā)明的制劑，δ-9-四氫大麻酚的量可在寬范圍內(nèi)變化。例如，用量可以是約0.001～35mg/kg體重，每天施用一到六次。然而，對(duì)動(dòng)物(特別是人)施用的劑量應(yīng)當(dāng)足以在合理的時(shí)間期限產(chǎn)生治療響應(yīng)。劑量將由所用的具體組合物的濃度和人的病況以及受治療者的體重來(lái)決定。劑量的大小還將取決于可能伴隨具體組合物的施用的任何副作用的存在、性質(zhì)和程度。通過(guò)吸入施用的δ-9-四氫大麻酚的合適劑量是0.01～100mg/kg每天，以2～4個(gè)均分劑量給出。優(yōu)選的劑量是0.01～35mg/kg每天。更優(yōu)選的劑量是0.05～5mg/kg每天。
對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方案的描述如下實(shí)施例闡述了本發(fā)明。不能認(rèn)為它們以任何方式限制權(quán)利要求書(shū)。半水性溶劑比率是體積比(即，v/v)，總量是100份。
實(shí)施例1～7這樣測(cè)定了δ-9-四氫大麻酚在不同比率的乙醇，USP，凈化水和丙二醇中的物理穩(wěn)定性將0.3mlδ-9-四氫大麻酚(標(biāo)準(zhǔn)物，100mg/mL)置于16×100mm Pyrex管內(nèi)，添加2.7mL無(wú)水乙醇達(dá)3.0mL的總體積，搖動(dòng)管而進(jìn)行混合。這樣導(dǎo)致100∶0∶0的乙醇(E)∶水(W)∶丙二醇(PG)比率和10mg/mL的藥物濃度。又按下表1的12個(gè)比率重復(fù)上述步驟，表1列出了標(biāo)準(zhǔn)δ-9-四氫大麻酚(δ-9-THC)、乙醇(酒精)、凈化水(水)和丙二醇的體積，以及將樣品進(jìn)行三輪冷凍/融化(F/T)循環(huán)后記錄的目測(cè)結(jié)果。表1.溶劑體系中的δ-9-四氫大麻酚比率(v/v)3次F/T循環(huán)后實(shí)施例(酒精∶水∶聚丙二醇)的目測(cè)結(jié)果1A*100∶0∶0 清亮1B*50∶0∶50 清亮170∶10∶20 清亮260∶10∶30 清亮350∶10∶40 清亮440∶10∶50 清亮530∶10∶60 清亮5*10∶10∶80 清亮/振動(dòng)時(shí)呈油滴形式660∶20∶20 清亮740∶20∶40 清亮7A*20∶20∶60 清亮/振動(dòng)時(shí)呈油滴形式7B*30∶25∶45 混濁/可見(jiàn)油滴7C*35∶30∶35 混濁*-對(duì)比-1A和1B不是半水性溶劑，而5A、7A、7B和7C在冷凍/融化后都不穩(wěn)定。
從表1可見(jiàn)，在不同比率的乙醇/丙二醇中，δ-9-四氫大麻酚在受控量的水存在下能保持呈溶液。然而，隨著水含量增大而乙醇含量減小到超過(guò)某水平時(shí)，藥物輕易從溶液析出。
實(shí)施例8～14重復(fù)了實(shí)施例1～7的操作以估側(cè)δ-9-四氫大麻酚在選定的載體中遞增濃度下的溶解性?；趹?yīng)用不同溶劑比率(表1)時(shí)關(guān)于δ-9-四氫大麻酚產(chǎn)生的冷凍/融化數(shù)據(jù)，選定了由體積比為35∶10∶55的酒精/水/丙二醇構(gòu)成的載體。該比率使藥物具有良好的溶解性，同時(shí)保持酒精濃度足夠低而容易生產(chǎn)。將試驗(yàn)結(jié)果列于表2中表2.δ-9-四氧大麻酚在酒精∶水∶丙二醇(35∶10∶55)(v/v)中的溶解性實(shí)施例δ-9-THC濃度目測(cè)結(jié)果8 0.16mg/mL1清亮，無(wú)色溶液9 0.40mg/mL1清亮，無(wú)色溶液10 0.80mg/mL1清亮，無(wú)色溶液11 25mg/mL 清亮，淺黃色溶液12 50mg/mL 清亮，淺黃色溶液13 75mg/mL 清亮，淺黃色溶液14 100mg/mL 清亮，淺黃色溶液14A*200mg/mL 混濁，黃色溶液1-通過(guò)逐次稀釋實(shí)施例11而配制的*-對(duì)比實(shí)施例(沒(méi)能增強(qiáng)分配能力(partionability))結(jié)果表明，如果酒精濃度降到低于約35％，藥滴就開(kāi)始形成，說(shuō)明藥物在載體中低于它的溶解點(diǎn)。結(jié)果還表明，能用這種制劑配制超過(guò)100mg/mL的δ-9-四氫大麻酚濃度，但不能配制200mg/mL。
從吸入所要求的δ-9-四氫大麻酚的生產(chǎn)難易程度和期望的劑量，在臨床前研究中評(píng)估了實(shí)施例8的制劑(35∶10∶55的酒精∶水∶丙二醇)中25mg/mL的藥物濃度。按常規(guī)方式使用Pari LC Plus噴霧器，產(chǎn)生平均質(zhì)量中值氣動(dòng)直徑為2.96μM的煙霧化粒子，它完全處于肺部深處送遞所要求的粒徑范圍。
在14天多份劑量吸入研究中，用噴霧器對(duì)兩種動(dòng)物(大鼠和狗)施用所述制劑。本研究的藥物動(dòng)力學(xué)部分的結(jié)果表明了在靜脈內(nèi)和吸入送遞發(fā)現(xiàn)的tmax值之間的可比性。下表3中歸納了單劑量(靜脈內(nèi)和吸入)和多份劑量(靜脈內(nèi)和吸入)δ-9-四氫大麻酚的tmax值表3.關(guān)于吸入溶于酒精∶水∶丙二醇(35∶10∶55)(v/v)中的δ-9-四氫大麻酚的動(dòng)物研究單劑量施藥施藥 接觸平均tmax表觀計(jì)算tmax物種途徑劑量時(shí)間(分鐘)(分鐘)1狗IV 1mg/kg --- 1.8 1.8吸入 2 ″ 8分鐘15.67.6大鼠 IV 2mg/kg --- 2.1 2.1吸入 0.5″ 1.25分鐘 5.7 4.45吸入 4.8″ 15分鐘 33.318.3多份劑量吸入施藥 接觸 平均tmax表觀計(jì)算tmax物種途徑2劑量時(shí)間(分鐘)(分鐘)1狗 IV 1mg/kg--- 1.81.8吸入2mg/kg8分鐘 10.2 2.2吸入5″ 20分鐘22.2 2.2吸入15″ 60分鐘66 6大鼠 IV 2mg/kg--- 2.12.1吸入2mg/kg5分鐘 6 1吸入5″ 15分鐘17.4 2.4吸入15″ 45分鐘46.2 1.21以(tmax-接觸時(shí)間)計(jì)算的表觀tmax。在施用了全部劑量后抽取血樣。2IV數(shù)據(jù)表示單劑量施藥。
上述實(shí)施例中的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的δ-9-四氫大麻酚的半水性制劑能在藥物的溶解點(diǎn)附近形成穩(wěn)定的清亮溶液。此外，由于δ-9-四氫大麻酚對(duì)制劑具有差的親合性，所以，它能分配出并穿過(guò)細(xì)胞膜而迅速到達(dá)血流。在對(duì)于狗和大鼠進(jìn)行的單劑量靜脈內(nèi)和14天多份劑量吸入研究中實(shí)現(xiàn)的可比性tmax值證實(shí)了這一點(diǎn)。
前述專利和出版物都并入本文作參考。
雖然在上文結(jié)合具體藥物和具體半水性溶劑描述了本發(fā)明的原理，但是應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到，該描述僅僅是通過(guò)實(shí)施例進(jìn)行的，而不是限制本發(fā)明的范圍。例如，作為原始藥物，可使用合成的或天然來(lái)源得到的δ-9-四氫大麻酚，以及前體藥物、異構(gòu)體、衍生物、代謝物等。通常，可使用各種含羥基的溶劑，例如，以異丙醇代替乙醇，以聚丙二醇代替丙二醇，只要它們是藥物上可接受的即可。所以這樣的改變都屬于附后權(quán)利要求書(shū)的完整預(yù)期范圍。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)吸入迅速送遞到肺、隨后送遞到血流的穩(wěn)定組合物，所述組合物包含溶于藥物上可接受的半水性溶劑的治療有效量的δ-9-四氫大麻酚，所述溶劑包含足以達(dá)到如下目的的相對(duì)體積比量的醇、水和二元醇(i)將組合物煙霧化成約1～約10μM范圍內(nèi)的平均質(zhì)量中值氣動(dòng)直徑；以及(ii)通過(guò)在δ-9-四氫大麻酚的溶解點(diǎn)附近產(chǎn)生穩(wěn)定的清亮溶液而增強(qiáng)分配。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述δ-9-四氫大麻酚占約0.1～約200mg/mL。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中，所述δ-9-四氫大麻酚占0.1～25mg/mL。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中，所述δ-9-四氫大麻酚占50mg/mL。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述溶劑包括乙醇、水和丙二醇。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中，乙醇∶水∶丙二醇的體積比分別選自10～70∶10～30∶20～80范圍內(nèi)的值，合并的總量是100。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中，乙醇∶水∶丙二醇的體積比分別選自10～70∶10∶20～80范圍內(nèi)的值，合并的總量是100。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中，乙醇∶水∶丙二醇的體積比分別是35∶10∶55，合并的總量是100。
9.δ-9-四氫大麻酚的無(wú)菌的和/或防腐密封的單元?jiǎng)┬突蚨鄦卧獎(jiǎng)┬?，它包含一個(gè)容器和一種如權(quán)利要求1定義的通過(guò)吸入迅速送遞到肺、隨后送遞到血流的穩(wěn)定組合物。
10.權(quán)利要求9的無(wú)菌的和/或防腐密封的單元?jiǎng)┬突蚨鄦卧獎(jiǎng)┬?，其中，所述容器包括具有適當(dāng)內(nèi)襯的I型琥珀色玻璃。
全文摘要
δ－9－四氫大麻酚在半水性溶劑(例如，35∶10∶55的酒精∶水∶丙二醇，v/v)中的制劑，在藥物的溶解點(diǎn)附近形成穩(wěn)定的清亮溶液。由于δ－9－四氫大麻酚對(duì)制劑具有差的親合性，所以，它能分配出并穿過(guò)細(xì)胞膜而迅速到達(dá)血流。在對(duì)于狗和大鼠進(jìn)行的單劑量靜脈內(nèi)和14天多份劑量吸入研究中實(shí)現(xiàn)的可比性t
文檔編號(hào)A61P1/14GK1420761SQ00813195
公開(kāi)日2003年5月28日 申請(qǐng)日期2000年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月20日
發(fā)明者A·M·麥克菲力浦斯, J·J·伊克諾莫, M·G·德蒂亞, B·A·溫尼 申請(qǐng)人:尤尼麥德制藥公司