專利名稱：影響體重減輕的組合物的制作方法
相關(guān)申請本申請要求美國臨時專利申請系列號60/567,922的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時專利申請系列號60/567,922題為“COMPOSITIONS FORAFFECTING WEIGHT LOSS”，由Ranga Krishnan提交于2004年5月3日，特此將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明是用于在個體中治療肥胖癥和用于影響體重減輕的藥物組合物和方法的領(lǐng)域。
相關(guān)領(lǐng)域描述肥胖癥是以在體內(nèi)積累過量脂肪為特征的疾病。已經(jīng)將肥胖癥視為疾病的主要原因之一，并且作為全球性問題出現(xiàn)。在普通人群中，并發(fā)癥諸如高血壓、非胰島素依賴型糖尿病、動脈硬化、血脂異常、某些形式的癌癥、睡眠呼吸暫停，和骨關(guān)節(jié)炎的增加的病例涉及增加的肥胖癥的病例。
肥胖癥根據(jù)體重指數(shù)(BMI)進行定義。將肥胖癥計算為重量(kg)/[高度(m)]2。按照美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)和世界衛(wèi)生組織(WHO)(World Health Organization Physical statusThe use and interpretation ofanthropometry.Geneva，SwitzerlandWorld Health Organization 1995.WHOTeclanical Report Series)的指導(dǎo)，對于超過20歲的成年人，BMI落入這些類別之一將低于18.5視為重量不足，18.5-24.9為正常，25.0-29.9為超重，并且將30.0及以上視為肥胖癥。
在1994年以前，通常將肥胖癥視為心理問題。1994年，adipostatic激素瘦蛋白的發(fā)現(xiàn)(Zhang et al.，″Positional cloning ofthe mouse obese geneand its human homologue，″Nature 1994；372425-432)提出這樣的認識，即在某些情形中，肥胖癥可能具有生化基礎(chǔ)。這種認識的推論是治療肥胖癥可以通過化學(xué)方法來實現(xiàn)的觀點。從那時起，有許多這樣的化學(xué)治療方法進入市場。這些嘗試中最著名的是引入Fen-Phen，芬氟拉明和芬特明的組合。不幸的是，發(fā)現(xiàn)芬氟拉明導(dǎo)致心臟-瓣膜并發(fā)癥，這在一些情形中導(dǎo)致使用者的死亡。從此，芬氟拉明退出了市場。關(guān)于其它組合治療方法，特別是在精神性飲食疾病的領(lǐng)域中已經(jīng)取得了一些有限的成功。一個這樣的實例是Devlin，et al.，Int.J.Eating Disord.28325-332，2000，其中芬特明和氟西汀的組合顯示在治療狂飲-進食障礙中有一些功效。當(dāng)然，這種疾病僅對于小部分群體是個問題。
除了滿足醫(yī)學(xué)上肥胖癥的嚴格定義的那些個體，相當(dāng)數(shù)量的成年人是超重。這些超重的個體將也從有效減輕體重的組合物的可用性中獲益。因此，在本領(lǐng)域中有未滿足的需要，即提供可以影響體重減輕的藥物組合物，而不會具有其它不利的副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了用于影響體重減輕的組合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥并且所述第二化合物是抗驚厥藥。
優(yōu)選實施方案的詳細描述在第一個方面，本發(fā)明涉及用于治療肥胖癥或用于影響重量減輕的組合物，所述組合物包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥且第二化合物是抗驚厥藥。
在某些實施方案中，抗糖尿病藥有效減少哺乳動物血液中葡萄糖的水平。在某些實施方案中，所述抗驚厥藥在哺乳動物中，在減少驚厥方面是有效的。所述哺乳動物可以選自由小鼠，大鼠，兔，豚鼠，狗，貓，綿羊，山羊，牛，靈長類動物，諸如猴、黑猩猩和猿和人組成的組。
在一些實施方案中，抗糖尿病藥是下列各項之一雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、美格列奈、磺酰脲或噻唑烷二酮。雙胍的實例是鹽酸二甲雙胍。葡萄糖苷酶抑制劑的實例包括阿卡波糖和米格列醇。胰島素的實例包括人胰島素、豬胰島素、牛胰島素、牛-豬胰島素、來自不同來源諸如重組DNA和動物來源的胰島素，以及常規(guī)的、NPH和LENTE類型的胰島素。其它類型的胰島素包括各種形式的胰島素(例如NPH和常規(guī)人和豬的胰島素)的混合物。胰島素的其它實例包括賴脯胰島素魚精蛋白和胰島素注射劑(rDNA起源)，人胰島素低精蛋白混懸液和人胰島素注射劑的50/50(或70/30)的混合物，NPH人胰島素低精蛋白混懸液和人胰島素注射劑(rDNA)的70/30混合物，甘精胰島素，賴脯胰島素，門冬胰島素，以及混合以其它成分諸如鋅晶體或在磷酸緩沖液中的胰島素。胰島素可以來自釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或其它來源。美格列奈的實例包括那格列奈和瑞格列奈?；酋ｋ宓膶嵗ǜ窳忻离濉⒏窳斜倦?、格列本脲、格列喹酮、格列齊特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和格列吡嗪。噻唑烷二酮的實例包括羅西格列酮和吡格列酮。還包括在內(nèi)的是上述藥物的緩釋制劑，以及上述藥物和其藥用鹽或其前藥的組合。在某些實施方案中，所述抗糖尿病藥是二甲雙胍。
術(shù)語“藥用鹽”指化合物的制劑，所述化合物的制劑不導(dǎo)致對施用其的生物的明顯刺激，并且不消除化合物的生物學(xué)活性和性質(zhì)。藥用鹽可以通過使本發(fā)明的化合物與無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等反應(yīng)來獲得。藥用鹽還可以通過使本發(fā)明的化合物與堿反應(yīng)來形成鹽諸如銨鹽，堿金屬鹽諸如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽諸如鈣或鎂鹽，有機堿諸如二環(huán)己胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羥甲基)甲胺的鹽，及其與氨基酸諸如精氨酸，賴氨酸等形成的鹽。
“前藥”指在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為母體藥物的藥劑。前藥經(jīng)常是有用的，因為在某些情況中，它們可以比母體藥物更易于施用。它們可以，例如，通過口服施用而可為生物利用，而母體藥物則不然。前藥還可以在藥物組合物中具有超過母體化合物的提高的溶解度，或可以顯示增加的適口性或更易于配制。在不局限于此的情況下，前藥的一個實例是本發(fā)明的化合物，所述本發(fā)明的化合物作為酯(“前藥”)施用從而促進其穿過其中水溶解度不利于遷移的細胞膜的傳遞，但是一旦在細胞內(nèi)，所述本發(fā)明的化合物被代謝水解為羧酸，活性個體，在所述細胞內(nèi)水溶解度是有利的。前藥的另一個實例可以是結(jié)合酸性基團的短肽(多氨基酸)，其中所述肽被代謝從而提供活性部分。
在一些實施方案中，第二化合物是抗驚厥藥。抗驚厥藥的實例包括巴比妥酸鹽(酯)，苯二氮雜類，GABA類似物，乙內(nèi)酰脲類，混雜的多種抗驚厥藥，苯基三嗪，和琥珀酰亞胺。巴比妥酸鹽(酯)的實例包括戊巴比妥。苯二氮雜類的實例包括氯硝西泮，氯氮，苯二氮雜和地西泮。GABA類似物的實例包括噻加賓，普加巴林，和加巴噴丁。乙內(nèi)酰脲類的實例包括磷苯妥英，苯妥英，和5，5-二苯乙酰脲?；祀s的抗驚厥藥的實例包括卡馬西平，奧卡西平，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸(divalproex)，丙戊塞胺，非爾氨酯，左乙拉西坦，瑞替加濱，lacosamide，他侖帕奈，托吡酯，和唑尼沙胺。苯基三嗪的實例是拉莫三嗪。琥珀酰亞胺的實例包括甲琥胺(methsuximide)和乙琥胺(ethosuximide)。上述藥物的緩釋制劑，其藥用鹽，以及上述藥物的組合也包括在內(nèi)。在某些實施方案中，抗驚厥藥是唑尼沙胺，而在其它實施方案中，抗驚厥藥是托吡酯。
在另一個方面，本發(fā)明涉及影響重量減輕的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體并用抗糖尿病藥和抗驚厥藥來治療該個體。
在某些實施方案中，個體具有超過25的體重指數(shù)(BMI)。在其它的實施方案中，個體具有超過30的BMI。在其它實施方案中，個體具有超過40的BMI。然而，在一些實施方案中，個體可以具有少于25的BMI。在這些實施方案中，其對于影響重量減輕的健康或美容目的可以是有益的，由此甚至進一步地減少BMI。
在一些實施方案中，上述方法的治療步驟包括向個體施用第一化合物和第二化合物，其中第一化合物是抗糖尿病藥，且第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物差不多同時施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之后進行施用。
在某些實施方案中，第一化合物和第二化合物單獨進行施用。在其它實施方案中，第一化合物和第二化合物彼此共價連接從而使它們形成單一的化學(xué)個體。接著，單一化學(xué)個體被消化并且被代謝為兩個單獨的生理活性的化學(xué)個體；其中之一是第一化合物而另一個是第二化合物。
在另一個方面，本發(fā)明涉及在個體中增加飽滿感的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體，并且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物幾乎同時進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之后進行施用。
在又一方面，本發(fā)明涉及抑制個體的食欲的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體，并且通過向個體施用第一化合物和第二化合物來治療該個體，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物幾乎同時施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之后進行施用。
在另一個方面，本發(fā)明涉及增加個體中能量消耗的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體，并且通過向個體施用第一化合物和第二化合物來治療該個體，其中第一化合物是抗糖尿病藥且第二化合物是抗驚厥藥。
在一些實施方案中，第一化合物和第二化合物幾乎同時施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之前進行施用。在其它實施方案中，第一化合物在第二化合物之后進行施用。
在本文公開的某些實施方案中，向個體給藥包括兩種或更多化合物的組合的藥用組合物從而影響重量減輕。在這些實施方案中的一些中，每種化合物是單獨的化學(xué)實體。然而，在其它的實施方案中，兩種化合物通過化學(xué)鍵諸如，共價鍵，連接在一起從而使兩種不同的化合物形成相同分子的不同部分。選擇化學(xué)鍵從而在進入體內(nèi)后，諸如通過酶促作用、酸水解、堿水解等來打斷所述鍵，并且接著形成兩個單獨的化合物。
在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其如本文所述，包含抗糖尿病藥和抗驚厥藥的組合，或如本文所述包含連接分子，和生理可接受的載體、稀釋劑或賦形劑或其組合。
術(shù)語“藥物組合物”指本發(fā)明的化合物及其它化學(xué)組分，諸如稀釋劑或載體的混合物。所述藥物組合物促進所述化合物向生物的施用。施用化合物的多項技術(shù)存在于現(xiàn)有技術(shù)中，包括，但不限于，口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部施用。藥物組合物還可以通過使化合物與無機或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等反應(yīng)而獲得。
術(shù)語“載體”定義促進化合物向細胞或組織中整合的化合物。例如，二甲亞砜(DMSO)是常用的載體，因為其促進許多有機化合物被攝取到生物的細胞或組織中。
術(shù)語“稀釋劑”定義在水中被稀釋的化合物，其將溶解目標化合物并且穩(wěn)定所述化合物的生物活性形式。將溶解在緩沖溶液中的鹽用作本領(lǐng)域中的稀釋劑。一種常用的緩沖溶液是磷酸緩沖鹽溶液，因為其模擬人血液中的鹽條件。由于緩沖鹽可以在低濃度控制溶液的pH，緩沖稀釋劑極少改變化合物的生物學(xué)活性。
術(shù)語“生理可接受的”定義不消除化合物的生物學(xué)活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。
本文所述的藥物組合物可以本身，或以這樣的藥物組合物形式向人患者進行施用，在所述藥物組合物中，當(dāng)在組合治療中時，混合以其它活性成分，或適合的載體或賦形劑。本申請的化合物的配制和施用的技術(shù)可以見于“Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中。
適合的施用途徑可以，例如包括口服、直腸、跨黏膜或腸施用；腸胃外遞送，包括肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、或眼內(nèi)注射。
備選地，所述化合物可以以局部而不是全身方式，例如通過直接將化合物注射到腎臟或心臟區(qū)域，經(jīng)常以長效制劑或緩釋制劑的形式進行施用。此外，可以在靶向藥物遞送系統(tǒng)，例如在包被以組織特異性抗體的脂質(zhì)體中來施用藥物。所述脂質(zhì)體將靶向器官并且由所述器官選擇性地攝取。
本發(fā)明的藥物組合物可以以其本身已知的方式，例如通過常規(guī)混合、溶解、成粒、糖衣丸-制造、研磨、乳化、包封、包埋或片劑化方法來制備。
因此，可以使用一種或多種生理可接受的載體，以常規(guī)方式來配制按照本發(fā)明應(yīng)用的藥物組合物，所述生理可接受的載體包括促進活性化合物到可以藥用的制劑中的賦形劑和輔助劑。適合的制劑取決于選擇的施用途徑。眾所周知的技術(shù)、載體和賦形劑的任一種可以適當(dāng)?shù)夭⑶胰绫绢I(lǐng)域，例如，在上述Remington’s Pharmaceutical Sciences中所理解的來使用。
對于注射，可以以水溶液，優(yōu)選地以生理相容性緩沖液諸如Hanks′s溶液、林格氏溶液或生理鹽緩沖液來配制本發(fā)明的藥劑。對于跨黏膜施用，將適合于待透過的屏障的滲透劑用在所述制劑中。這些滲透劑是本領(lǐng)域通常已知的。
對于口服施用，可以通過將所述活性化合物組合以本領(lǐng)域眾所周知的藥用載體來容易地進行配制。這些載體能夠使本發(fā)明的化合物被配制為片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、結(jié)晶漿液、混懸液等以用于待治療的患者的口服攝取。可以通過將一種或多種固體賦形劑與本發(fā)明的藥物組合混合在一起，任選地研磨得到的混合物，并且在如果需要，加入適合的助劑后，處理顆粒的混合物獲得片劑或糖衣丸核心來獲得用于口服使用的藥物制劑。具體而言，適合的賦形劑是填充劑諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑諸如，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，諸如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽諸如海藻酸鈉。
給糖衣丸核心提供適合的包衣。為此目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇，和/或二氧化鈦，lacquer溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物?？梢詫⑷玖匣蛏丶尤肫瑒┗蛱且峦璋乱杂糜阼b定或表征活性化合物劑量的不同組合。
可以口服使用的藥物制劑，包括由明膠制成的推入-契合膠囊，以及由明膠和增塑劑，諸如甘油或山梨糖醇制成的軟的密封的膠囊。所述推入-契合膠囊可以包含與填充劑諸如乳糖，粘合劑諸如淀粉，和/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂和任選地穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適合的液體，諸如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇中。此外，可以加入穩(wěn)定劑。用于口服施用的所有制劑應(yīng)該以適合于這些施用的劑量存在。
對于口含施用，所述組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
對于通過吸入進行施用，在使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它適合的氣體的情況下，按照本發(fā)明使用的化合物方便地從受壓的包裝或噴霧器中以氣溶膠噴霧劑的形式進行遞送。在受壓的氣溶膠的情形中，劑量單位可以通過提供閥門從而遞送定量的量來確定。可以配制用在吸入器或吹藥器的，例如明膠的膠囊和藥筒，其包含化合物的粉末混合物和適合的粉末基質(zhì)諸如乳糖或淀粉。
可以配制化合物來用于腸胃外施用，所述腸胃外施用通過注射，例如，通過推注或持續(xù)輸注來進行。用于注射的制劑可以以單位劑量形式，例如以具有添加的防腐劑的安瓿或多劑量容器存在。所述組合物可以采取這樣的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸液、溶液或乳劑，并可以包含配劑(fomulatory agents)諸如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于腸胃外施用的藥物制劑包括以水溶性形式存在的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混懸液可以制備為適合的油性注射混懸液。適合的親脂性溶劑或載體或賦形劑包括脂肪油諸如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射混懸液可以包含增加混懸液的粘性的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，所述混懸液還可以包含適合的穩(wěn)定劑或增加化合物的溶解度的試劑從而容許制備高濃度的溶液。
備選地，活性成分可以在使用前，以粉末形式存在以用于以適合的賦形劑，例如無菌的無致熱原的水構(gòu)建。
所述化合物還可以被配制在直腸組合物諸如栓劑或滯留型灌腸劑中，例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)諸如可可脂或其它的甘油酯。
除了前面所述的制劑，還可以將所述化合物配制為長效制劑。這些長效制劑可以通過植入(例如，皮下地或肌內(nèi)地)或通過肌內(nèi)注射來進行施用。因此，例如，所述化合物可以與適合的聚合物或疏水性物質(zhì)一起進行配制(例如，被配制為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或被配制為微溶的衍生物，例如，被配制為微溶的鹽。
本發(fā)明的疏水化合物的藥用載體是共溶劑系統(tǒng)，所述共溶劑系統(tǒng)包括苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機聚合物，和水相。常用的共溶劑系統(tǒng)是VPD共溶劑系統(tǒng)，所述VPD共溶劑系統(tǒng)是在無水乙醇中補足體積的3％w/v苯甲醇，8％w/v的非極性表面活性劑聚山梨酯80TM，65％w/v的聚乙二醇300溶液。天然地，共溶劑系統(tǒng)的比例可以相當(dāng)大地變化而不破壞其溶解度和毒性特征。此外，共溶劑組分的特性可以變化例如，可以使用其它低毒性的非極性表面活性劑來取代POLYSORBATE 80TM；聚乙二醇的級分大小可以變化；其它生物相容性的聚合物可以取代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；并且其它的糖或多糖可以取代葡萄糖。
備選地，可以使用疏水藥物化合物的其它遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是疏水藥物的遞送媒介或載體的眾所周知的實例。也可以使用某些有機溶劑諸如二甲亞砜，盡管通常以更大的毒性為代價。此外，可以使用緩釋系統(tǒng)，諸如包含治療劑的固體疏水聚合物的半透性基質(zhì)來遞送化合物。各種緩釋物質(zhì)已經(jīng)確定，并且是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員眾所周知的。緩釋膠囊可以，取決于它們的化學(xué)性質(zhì)，釋放化合物達數(shù)周到多至超過100天。根據(jù)所述治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以使用蛋白質(zhì)穩(wěn)定的另外的策略。
可以將用在本發(fā)明的藥物組合中的許多化合物提供為具有藥物相容性抗衡離子的鹽。可以與許多酸形成藥物相容性鹽，所述酸包括，但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。與相應(yīng)的游離酸或堿形式相比，鹽傾向于在水性或其它質(zhì)子溶劑中更易溶解。
適合用在本發(fā)明中的藥物組合物包括這樣的組合物，在所述組合物中以有效獲得其意欲目的的量來包含活性成分。更具體地，治療有效量意為有效預(yù)防、減緩或改善疾病的癥狀或延長被治療的受試者的存活的化合物的量。對治療有效量的確定完全在本領(lǐng)域那些技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，尤其是根據(jù)本文提供的詳細公開內(nèi)容。
可以根據(jù)患者的狀況由各個醫(yī)師來選擇本發(fā)明的藥物組合物的精確配制，施用的路徑和劑量(見，例如，F(xiàn)ingl等.1975，在“ThePharmacological Basis of Therapeutics″，Ch.1 p.1中)。典型地，施用于患者的組合物的劑量范圍可以在從約0.5到1000mg/kg患者體重。根據(jù)患者的需要，劑量可以是單次或在一天或多天過程中給藥兩次或更多次的系列。注意對于在本公開內(nèi)容中提到的幾乎所有的具體化合物而言，已經(jīng)確定了治療至少一些疾病的人的劑量。因此，在大部分情形中，本發(fā)明將使用那些相同的劑量，或在約0.1％和500％之間的劑量，更優(yōu)選地在已確定的人劑量的約25％和250％之間。在沒有確定人劑量時，如在新發(fā)現(xiàn)的藥物化合物的情形中，可以從ED50或ID50值，或來自體外或體內(nèi)研究的其它適合的值來推斷適合的人劑量，如通過在動物中的毒性研究和功效研究所鑒定的那樣。
盡管將在藥物-藥物的基礎(chǔ)上確定精確的劑量，在大多數(shù)情形中，可以作出關(guān)于劑量的一些總結(jié)。成年人患者的每日劑量方案可以是例如，口服給藥或舌下或通過皮膚貼片進行遞送或鼻內(nèi)為每種成分0.1mg和5000mg之間，優(yōu)選地在1mg和2500mg之間，例如25到5000mg之間，或靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量為每種成分0.01mg和100mg之間，優(yōu)選地在0.1mg和60mg之間，例如每種成分的1到40mg，所述每種成分是被計算為游離堿的本發(fā)明的藥物組合物或其藥用鹽的每種成分，所述組合物每天施用1-4次。備選地，本發(fā)明的組合物可以通過持續(xù)的靜脈內(nèi)輸注，優(yōu)選地以每種成分多到每天400mg的劑量來施用。因此，每種成分的口服施用的總?cè)談┝繉⒌湫偷卦?到2500mg的范圍內(nèi)，并且通過腸胃外施用的總?cè)談┝繉⒌湫偷卦?.1到400mg的范圍內(nèi)。適合地，所述化合物將施用一段持續(xù)治療的時期，例如達一周或更多周，或數(shù)月或數(shù)年。
在一個實施方案中，用于口服給藥的鹽酸二甲雙胍的劑量范圍將在約500mg/天到約2500mg/天范圍內(nèi)變化。在優(yōu)選的實施方案中，用于口服給藥的劑量范圍將在約500mg，一天三次到每天約2500mg內(nèi)變化。
在一個實施方案中，用于口服給藥的唑尼沙胺的劑量范圍，在約25-約600mg/天范圍內(nèi)。
可以單獨調(diào)整劑量的量和間隔從而提供足以維持調(diào)節(jié)效果，或最低有效濃度(MEC)的活性部分的血漿水平。所述MEC將對于每種化合物變化，但是可以從體外數(shù)據(jù)進行估計。獲得MEC所必需的劑量將取決于個體的特征和施用途徑。然而，可以將HPLC測定或生物測定用于確定血漿濃度。
還可以使用MEC值來確定給藥間隔。應(yīng)該使用一定方案來施用組合物，所述方案維持在MEC以上的血漿水平達10-90％的時間，優(yōu)選地在30-90％的時間并且最優(yōu)選地在50-90％的時間。
在局部施用或選擇性攝取的情形中，藥物的有效局部濃度可能不與血漿濃度相關(guān)。
當(dāng)然，所施用的組合物的量將取決于被治療的受試者、受試者的體重、痛苦的嚴重程度，施用的方式和處方醫(yī)師的判斷。
如果需要，所述組合物可以以包裝或分樣器裝置存在，其可以包含一個或多個包含活性成分的單位劑型。所述包裝可以例如包含金屬或塑料箔，諸如泡眼包裝。所述包裝或分樣器裝置可以附以施用的說明書。所述包裝或分樣器還可以附有與以政府機構(gòu)規(guī)定的形式存在的容器相關(guān)的通知，所述政府機構(gòu)調(diào)控藥物的生產(chǎn)、使用或銷售，所述通知反映了所述機構(gòu)批準進行人或獸醫(yī)施用的藥物形式。這樣的通知，例如，可以是美國食品和藥品監(jiān)督局批準的用于處方藥物的標簽，或批準的產(chǎn)品的插件。還可以制備包含被配制在相容性藥物載體中的本發(fā)明的化合物的組合物，將其置于適當(dāng)?shù)娜萜髦?，并且將其適應(yīng)癥的治療進行標記。
本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將理解的是，可以在不背離本發(fā)明的精神的前提下，作出許多和各種改進。因此，應(yīng)該明確理解的是本發(fā)明的形式僅是舉例說明的，而不傾向于限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的一些實施方案本發(fā)明的一些實施方案如下在第一個實施方案中，本發(fā)明涉及影響重量減輕的組合物，所述組合物包含第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第二個實施方案中，本發(fā)明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述抗糖尿病藥在哺乳動物中具有抗高血糖癥的特性。
在第三個實施方案中，本發(fā)明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述抗糖尿病藥選自由雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、美格列奈、磺酰脲、噻唑烷二酮，和其藥用鹽或前藥組成的組。
在第四個實施方案中，本發(fā)明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述雙胍是鹽酸二甲雙胍。
在第五個實施方案中，本發(fā)明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述葡萄糖苷酶抑制劑選自由阿卡波糖和米格列醇及其組合組成的組。
在第六個實施方案中，本發(fā)明涉及第三個實施方案的組合物，其中所示胰島素選自由人、豬、牛及其組合組成的組。
在第七個實施方案中，本發(fā)明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述美格列奈選自由那格列奈和瑞格列奈，和其組合組成的組。
在第八個實施方案中，本發(fā)明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述磺酰脲選自由格列美脲、格列本脲、格列本脲、格列喹酮、格列齊特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和格列吡嗪及其組合組成的組。
在第九個實施方案中，本發(fā)明涉及第三個實施方案的組合物，其中所述噻唑二烷酮選自由羅西格列酮和吡格列酮組成的組。
在第十個實施方案中，本發(fā)明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第二化合物選自由巴比妥酸鹽(酯)，苯二氮雜，GABA類似物，乙內(nèi)酰脲，混雜的多種抗驚厥藥，苯基三嗪，琥珀酰亞胺，其藥用鹽或前藥和其組合組成的組。
在第十一個實施方案中，本發(fā)明涉及第十個實施方案的組合物，其中所述巴比妥酸鹽(酯)是戊巴比妥。
在第十二個實施方案中，本發(fā)明涉及第十個實施方案的組合物，其中所述苯二氮雜類選自由氯硝西泮，氯氮，地西泮及其組合組成的組。
在第十三個實施方案中，本發(fā)明涉及第十個實施方案的組合物，其中所述GABA類似物選自由噻加賓，普加巴林，加巴噴丁及其組合組成的組。
在第十四個實施方案中，本發(fā)明涉及第十個實施方案的組合物，其中所述乙內(nèi)酰脲選自由磷苯妥英，苯妥英，和5，5-二苯乙酰脲及其組合組成的組。
在第十五個實施方案中，本發(fā)明涉及第十個實施方案的組合物，其中所述混雜的抗驚厥藥選自由卡馬西平，奧卡西平，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸(divalproex)，丙戊塞胺，非爾氨酯，lacosamide，他侖帕奈，瑞替加濱，左乙拉西坦，托吡酯，和唑尼沙胺及其組合組成的組。
在第十六個實施方案中，本發(fā)明涉及第十個實施方案的組合物，其中所述苯基三嗪是拉莫三嗪。
在第十七個實施方案中，本發(fā)明涉及第十個實施方案的組合物，其中所述琥珀酰亞胺選自由甲琥胺和乙琥胺及其組合組成的組。
在第十八個實施方案中，本發(fā)明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第一化合物是抗高血糖癥的，所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第十九個實施方案中，本發(fā)明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第一化合物是鹽酸二甲雙胍，所述第二化合物是唑尼沙胺。
在第二十個實施方案中，本發(fā)明涉及第一個實施方案的組合物，其中所述第一化合物是托吡酯，第二化合物是唑尼沙胺。
在第二十一個實施方案中，本發(fā)明涉及第十九個實施方案的組合物，其中所述唑尼沙胺是定時釋放制劑。
在第二十二個實施方案中，本發(fā)明涉及影響體重減輕的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體并用抗糖尿病藥和抗驚厥藥來治療該個體。
在第二十三個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案的方法，其中所述個體具有超過25的體重指數(shù)(BMI)。
在第二十四個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案的方法，其中所述抗糖尿病藥選自由雙胍，葡萄糖苷酶抑制劑，胰島素，美格列奈，磺酰脲和其藥用鹽和前藥組成的組。
在第二十五個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案的方法，其中所述抗糖尿病藥選自由鹽酸二甲雙胍、阿卡波糖、米格列醇、人胰島素、豬胰島素、牛胰島素、牛-豬胰島素、甘精胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、那格列奈，瑞格列奈，格列美脲，格列本脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列齊特，格列喹酮，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，上述藥物的緩釋制劑，和上述藥物的組合組成的組。
在第二十六個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案的方法，其中所述抗驚厥藥選自由巴比妥酸鹽(酯)，苯二氮雜類，GABA類似物，乙內(nèi)酰脲，苯基三嗪和琥珀酰亞胺，及其藥用鹽或前藥組成的組。
在第二十七個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案的方法，其中所述抗驚厥藥選自由戊巴比妥，氯硝西泮，氯氮，地西泮，噻加賓，加巴噴丁，普加巴林，磷苯妥英，苯妥英，苯妥英，5，5-二苯乙酰脲，卡馬西平，奧卡西平，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸，丙戊噻胺，非爾氨酯，左乙拉西坦，托吡酯，唑尼沙胺，拉莫三嗪，甲琥胺，乙琥胺，瑞替加濱，lacosamide，他侖帕奈，上述藥物的緩釋制劑，和上述藥物的組合組成的組。
在第二十八個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時施用。
在第二十九個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第三十個實施方案中，本發(fā)明涉及第二十二個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后進行施用。
在第三十一個實施方案中，本發(fā)明涉及增加個體中飽滿感的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體，并且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第三十二個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十一個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時進行施用。
在第三十三個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十一個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第三十四個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十一個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后進行施用。
在第三十五個實施方案中，本發(fā)明涉及增加個體中能量消耗的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體，并且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第三十六個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十五個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時施用。
在第三十七個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十五個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第三十八個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十五個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后進行施用。
在第三十九個實施方案中，本發(fā)明涉及抑制個體的食欲的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體，并且用第一化合物和第二化合物治療該個體，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
在第四十個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十九個實施方案的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物幾乎同時進行施用。
在第四十一個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十九個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之前進行施用。
在第四十二個實施方案中，本發(fā)明涉及第三十九個實施方案的方法，其中所述第一化合物在所述第二化合物之后進行施用。
在第四十三個實施方案中，本發(fā)明涉及影響個體的體重減輕的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體并且用鹽酸二甲雙胍和唑尼沙胺的組合進行治療。
在第四十四個實施方案中，本發(fā)明涉及第四十三個實施方案的方法，其中所述個體具有超過30的BMI。
在第四十五個實施方案中，本發(fā)明涉及第四十三個實施方案的方法，其中所述個體具有超過25的BMI。
在第四十六個實施方案中，本發(fā)明涉及第四十三個實施方案的方法，其中所述二甲雙胍是定時釋放的制劑。
在第四十七個實施方案中，本發(fā)明涉及第四十六個實施方案的方法，其中二甲雙胍和唑尼沙胺的血漿濃度水平遵循相似的濃度模式。
在第四十八個實施方案中，本發(fā)明涉及第四十六個實施方案的方法，其中所述二甲雙胍和唑尼沙胺基本上同時進行施用。
在第四十九個實施方案中，本發(fā)明涉及第四十六個實施方案的方法，其中所述二甲雙胍在唑尼沙胺之前進行施用。
在第五十個實施方案中，本發(fā)明涉及第四十六個實施方案的方法，其中所述二甲雙胍在唑尼沙胺之后進行施用。
實施例下面的實施例不是限制性的，而僅是本發(fā)明各個方面的代表。
實施例1唑尼沙胺和二甲雙胍的組合鑒定具有超過25的BMI和禁食血漿葡萄糖≥100mg/dL的個體。指導(dǎo)每個個體在每日一次的基礎(chǔ)上服用一片25mg的唑尼沙胺片劑。此外，在每日一次的基礎(chǔ)上服用一片500mg的鹽酸二甲雙胍的片劑。
對所述個體監(jiān)控達數(shù)月的時期。推薦對劑量進行調(diào)整從而使每個個體以每6個月10％的起始重量的速率來減輕重量。然而，可以通過在個體具體需要的基礎(chǔ)上，由治療醫(yī)師來調(diào)整每個個體的重量減輕的速率。
如果起始劑量沒有效果，那么唑尼沙胺的劑量可以每天增加約20mg，但是每天的總量從不超過600mg?；蛘撸蛲瑫r地，鹽酸二甲雙胍的劑量可以每天增加20mg，但是每天的總量從不超過2500mg。如果起始劑量比上述速率導(dǎo)致更快的重量減輕，可以減少唑尼沙胺或二甲雙胍的每種的劑量。
在某些情形中，每天施用一次劑量的唑尼沙胺組合以在一整天內(nèi)施用兩次或三次或更多次劑量的二甲雙胍是有利的。二甲雙胍還可以是定時釋放的制劑，其中所述劑量每天施用一次，但是二甲雙胍在一天內(nèi)，或在12小時時期內(nèi)逐漸進入血流。
權(quán)利要求
1.一種用于影響體重減輕的藥物組合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，且所述第二化合物是抗驚厥藥。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗糖尿病藥選自由雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、美格列奈、磺酰脲、噻唑烷二酮，和其藥用鹽或前藥組成的組。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述雙胍是二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述葡萄糖苷酶抑制劑選自由阿卡波糖，米格列醇及其組合組成的組。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述美格列奈選自由那格列奈和瑞格列奈，及其組合組成的組。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中所述磺酰脲選自由格列美脲、格列本脲、格列本脲、格列喹酮、格列齊特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和格列吡嗪及其組合組成的組。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中所述噻唑二烷酮選自由羅西格列酮和吡格列酮組成的組。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第二化合物選自由由巴比妥酸鹽(酯)，苯二氮雜，GABA類似物，乙內(nèi)酰脲類，混雜的抗驚厥藥，苯基三嗪，琥珀酰亞胺，其藥用鹽或前藥和其組合組成的組。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述巴比妥酸鹽(酯)是戊巴比妥。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述述苯二氮雜選自由氯硝西泮，氯氮，地西泮及其組合組成的組。
11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述GABA類似物選自由噻加賓，普加巴林，加巴噴丁及其組合組成的組。
12.權(quán)利要求8的組合物，其中所述乙內(nèi)酰脲選自由磷苯妥英，苯妥英，和5，5-二苯乙酰脲及其組合組成的組。
13.權(quán)利要求8的組合物，其中所述混雜的抗驚厥藥選自由卡馬西平，奧卡西平，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸，丙戊塞胺，非爾氨酯，lacosamide，他侖帕奈，瑞替加濱，左乙拉西坦，托吡酯，和唑尼沙胺及其組合組成的組。
14.權(quán)利要求8的組合物，其中所述苯基三嗪是拉莫三嗪。
15.權(quán)利要求8的組合物，其中所述琥珀酰亞胺選自由甲琥胺，乙琥胺，及其組合組成的組。
16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一化合物抗高血糖癥，所述第二化合物是唑尼沙胺。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一化合物是鹽酸二甲雙胍，所述第二化合物是唑尼沙胺。
18.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一化合物是托吡酯，所述第二化合物是唑尼沙胺。
19.一種影響體重減輕的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體并且用抗糖尿病藥和抗驚厥藥治療該個體。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述抗糖尿病藥選自由下列各項組成的組鹽酸二甲雙胍、阿卡波糖、米格列醇、人胰島素、豬胰島素、牛胰島素、牛-豬胰島素、甘精胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、那格列奈，瑞格列奈，格列美脲，格列本脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列本脲，格列齊特，格列喹酮，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，上述藥物的緩釋制劑，和上述藥物的組合。
21.權(quán)利要求19的組合物，其中所述抗驚厥藥選自由下列各項組成的組戊巴比妥，氯硝西泮，氯氮，地西泮，噻加賓，加巴噴丁，普加巴林，磷苯妥英，苯妥英，苯妥英，5，5-二苯乙酰脲，卡馬西平，奧卡西平，丙戊酸鹽，丙戊酸，雙丙戊酸，丙戊噻胺，非爾氨酯，左乙拉西坦，托吡酯，唑尼沙胺，拉莫三嗪，甲琥胺，乙琥胺，瑞替加濱，lacosamide，他侖帕奈，上述藥物的緩釋制劑，和上述藥物的組合。
22.一種在個體中影響體重減輕的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體并且用鹽酸二甲雙胍和唑尼沙胺的組合治療該個體。
全文摘要
本發(fā)明公開了影響體重減輕的組合物，其包括第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物是抗糖尿病藥，所述第二化合物是抗驚厥藥。還公開的是在個體中影響體重減輕、增加能量消耗、增加飽滿感或抑制個體的食欲的方法，所述方法包括鑒定需要其的個體并且用抗糖尿病藥和抗驚厥藥來治療該個體。
文檔編號A61K31/7008GK1968692SQ200580017398
公開日2007年5月23日 申請日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月3日
發(fā)明者R·克里希南, K·加德 申請人:杜克大學(xué)