專(zhuān)利名稱(chēng)：力復(fù)霉素sv鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射液及其制備方法，特別涉及一種力復(fù)霉素SV鈉注射液及其制備方法，屬于醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
力復(fù)霉素SV鈉，又名利福霉素鈉，藥典標(biāo)示曾用名為力復(fù)霉素SV鈉，是意大利醫(yī)學(xué)研究人員從鏈霉菌發(fā)酵液中分離出的一種較新的抗生素，它的抑菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)只要很低的藥物濃度，既可起到強(qiáng)大的殺菌作用。上世紀(jì)70年代，四川抗生素工業(yè)研究所研制完成了力復(fù)霉素SV鈉(利福霉素鈉)的注射用原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。以后國(guó)內(nèi)幾家藥廠(chǎng)獲得了該產(chǎn)品的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)。但因?yàn)榱?fù)霉素SV鈉注射液生產(chǎn)工藝復(fù)雜，技術(shù)性極強(qiáng)，現(xiàn)有技術(shù)水針高溫滅菌后，有關(guān)物質(zhì)增加很大，隨后放置保存的穩(wěn)定性也很差，因此現(xiàn)在很少有廠(chǎng)家生產(chǎn)， 不能滿(mǎn)足臨床的需要?，F(xiàn)有技術(shù)在處方中只加入了焦亞硫酸鈉和維生素C (維生素C鈉)，然后用氫氧化鈉、碳酸鈉或L精氨酸調(diào)節(jié)溶液的PH值，而根據(jù)我方實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，主藥利福霉素鈉對(duì)PH 值非常敏感；同時(shí)利福霉素鈉在相同的PH下，對(duì)不同的堿性調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)也不同。而焦亞硫酸鈉的水溶液呈酸性，PH為4一5，維生素C也顯酸性，PH為4一5(如果加入的是維生素C 鈉，因?yàn)槭躯}，對(duì)主藥的PH沒(méi)有影響)，而原料藥利福霉素鈉的水溶液呈堿性，一般為7—8， 這時(shí)如果把利福霉素鈉粉加入焦亞硫酸鈉的水溶液中，溶液的PH為4. 5— 6，那么，利福霉素鈉就會(huì)不穩(wěn)定。同時(shí)也需要大量的堿性PH調(diào)節(jié)劑把PH調(diào)到6. 7—8之間，而這時(shí)，利福霉素鈉對(duì)大量的堿性PH調(diào)節(jié)劑很敏感。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高溫滅菌前后穩(wěn)定的利福霉素注射液和制備方法。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是
一種力復(fù)霉素SV鈉注射液，其組成包括力復(fù)霉素SV鈉，不超過(guò)力復(fù)霉素SV鈉質(zhì)量的 50%的維生素C鈉，穩(wěn)定劑和助溶劑，配制后調(diào)節(jié)PH的穩(wěn)定劑其總質(zhì)量不超過(guò)力復(fù)霉素SV 鈉質(zhì)量的50%，調(diào)節(jié)溶液的PH為6. 7—8. O,濃度為225g—275g/5000ml，其所述的助溶劑體積不超過(guò)總體積的40%。所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液，其所述的穩(wěn)定劑為焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉，其配比為 I :9 到 9 :1。所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液，其所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉，其配比為 I :9 到 9 :1。所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液，其所述的助溶劑為丙二醇。上述的力復(fù)霉素SV鈉注射液制備方法，先將上述丙二醇溶于脫氣注射用水中，總體積為4000ml，加熱至50°C，充分溶解15分鐘，按照上述權(quán)利要求的配比加入全量的焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉溶解，加入維生素C鈉，溶解，再將225g—275g力復(fù)霉素SV鈉溶于上述溶液，攪拌溶解，再補(bǔ)足注射用水至5000ml，用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶作為液穩(wěn)定劑調(diào)PH為6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的針用活性碳，50°C攪拌10分鐘，靜置20分鐘之后過(guò)濾，再用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶液調(diào)PH為6. 7-8. O,并過(guò)O. 22膜，充氮?dú)猓?制成1000支灌封，滅菌30分鐘，得成品，全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液制備方法，先將上述丙二醇溶于注射用水中，總體積為4000ml，加入全量的亞硫酸鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至50°C，充分?jǐn)嚢枞芙?0分鐘，按照上述配比加入焦亞硫酸鈉溶解，加入維生素C鈉，溶解，再將225g-275g力復(fù)霉素SV鈉溶于上述溶液，攪拌溶解，再補(bǔ)足已脫氣注射用水至5000ml，用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶液調(diào)PH為6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的針用活性碳，50°C攪拌10分鐘，靜置20分鐘之后過(guò)濾，再用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶液調(diào)PH為6. 7-8. O,并過(guò)O. 22膜，充氮?dú)猓?制成1000支，灌封，滅菌30分鐘，得成品，全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。本發(fā)明的有益效果
現(xiàn)有技術(shù)在處方中只加入了焦亞硫酸鈉和維生素C (維生素C鈉)，然后用氫氧化鈉、碳酸鈉或L精氨酸調(diào)節(jié)溶液的PH值，而根據(jù)我方實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，主藥利福霉素鈉對(duì)PH值非常敏感；同時(shí)利福霉素鈉在相同的PH下，對(duì)不同的堿性調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)也不同。而焦亞硫酸鈉的水溶液呈酸性，PH為4一5，維生素C也顯酸性，PH為4一5 (如果加入的是維生素C鈉， 因?yàn)槭躯}，對(duì)主藥的PH沒(méi)有影響)，而原料藥利福霉素鈉的水溶液呈堿性，一般為7-8，這時(shí)如果把利福霉素鈉粉加入焦亞硫酸鈉的水溶液中，溶液的PH為4. 5— 6，那么，利福霉素鈉就會(huì)不穩(wěn)定。同時(shí)也需要大量的堿性PH調(diào)節(jié)劑把PH調(diào)到6. 7—8之間，而這時(shí)，利福霉素鈉對(duì)大量的堿性PH調(diào)節(jié)劑很敏感。這也是現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的成品不穩(wěn)定，不合格的原因。而我方的解決方案是加入亞硫酸鈉，亞硫酸鈉的水溶液呈堿性，PH為8—10，與焦亞硫酸鈉按比例混合，PH在6— 8之間，加入維生素C鈉和利福霉素鈉后，PH為6. 7—8之間，主藥利福霉素鈉沒(méi)有經(jīng)過(guò)過(guò)度的酸性，也沒(méi)有經(jīng)過(guò)過(guò)度的堿性，在溶液中也沒(méi)有加入堿性PH調(diào)節(jié)劑。反而亞硫酸鈉也是一種抗氧化劑，對(duì)主藥利福霉素鈉也具有保護(hù)作用。所以本方案創(chuàng)造性的沒(méi)有使用常用的PH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 L精氨酸等，而是把抗氧劑亞硫酸鈉當(dāng)作PH調(diào)節(jié)劑使用，使它既有PH調(diào)節(jié)的作用，又有抗氧的作用，與焦亞硫酸鈉按比例混合形成一種新的組合抗氧劑，這種組合抗氧劑對(duì)利福霉素鈉起到了意想不到的效果，可以把溶液的PH維持到6. 7-8之間，不需再使用其他PH調(diào)節(jié)劑，避免了利福霉素鈉對(duì)其他的PH調(diào)節(jié)劑敏感引起的溶液不穩(wěn)定。、亞硫酸氫鈉與焦亞硫酸鈉的性質(zhì)基本相同。只需與亞硫酸鈉按比例混合。、硫代硫酸鈉顯堿性，但遇熱不穩(wěn)定，分解，PH變化非常大，不可取。、在組合物組方相同的條件下有兩種不同的制備工藝。區(qū)別在于，第一種工藝是用通入氮?dú)饣虺暤姆椒ǔ羧芤褐械娜芙庋?，同時(shí)進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，降低主藥被氧化的幾率； 而第二種工藝是用亞硫酸鈉溶解于水中制備無(wú)氧水的方法除掉水中的溶解氧，來(lái)降低主藥被氧化的幾率。兩種方法各有優(yōu)點(diǎn)第一種方法需要通入大量的氮?dú)饣蜷L(zhǎng)時(shí)間超聲，成本較高，但與焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉結(jié)合使用后能解決現(xiàn)有技術(shù)不能解決的問(wèn)題，達(dá)到很好的效果； 第二種方法是用制備無(wú)氧水的方法，在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中用的很少，一般實(shí)驗(yàn)室使用。但在力
4復(fù)霉素SV鈉注射液這個(gè)特定項(xiàng)目中，這個(gè)方法與焦亞硫酸鈉聯(lián)合使用后即能滿(mǎn)足除氧的要求又能使PH在溶液的范圍內(nèi)，主藥力復(fù)霉素SV鈉穩(wěn)定，雜質(zhì)合格。一、用5%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH，在6— 8的范圍內(nèi)，隨著PH升高，有關(guān)物質(zhì)增加。處方焦亞硫酸鈉O. 8g維生素C鈉I. 3g利福霉素鈉IOg配成200ml如下表
結(jié)論雜質(zhì)不合格。二、用10%L精氨酸調(diào)節(jié)PH，在6—8范圍內(nèi)，雜質(zhì)的變化如上表。處方焦亞硫酸鈉O. 8g維生素C鈉I. 3g利福霉素鈉IOg配成200ml。結(jié)論雜質(zhì)超標(biāo)不合格。三、上表還說(shuō)明，在6— 8的范圍內(nèi)，在相同的PH條件下，利福霉素鈉對(duì)不同的堿性調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)不同，對(duì)氫氧化鈉的反應(yīng)更強(qiáng)烈。四、按照我方處方配比的PH在6— 8的范圍內(nèi)有關(guān)物質(zhì)的變化很小，且不呈線(xiàn)性升降，說(shuō)明不是PH變化產(chǎn)生的影響，而是溶液中其它因素的影響。如下表
處方:焦亞硫酸鈉O. 6g亞硫酸鈉O. 3g維生素C鈉I. 3g利福霉素鈉IOg配成200ml。
權(quán)利要求
1.一種力復(fù)霉素SV鈉注射液，其組成包括力復(fù)霉素SV鈉，其特征是還包括不超過(guò)力復(fù)霉素SV鈉質(zhì)量的50%的維生素C鈉，穩(wěn)定劑和助溶劑，配制后調(diào)節(jié)PH的穩(wěn)定劑其總質(zhì)量不超過(guò)力復(fù)霉素SV鈉質(zhì)量的50%，調(diào)節(jié)溶液的PH為6. 7—8. O,濃度為 225g—275g/5000ml，其所述的助溶劑體積不超過(guò)總體積的40%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液，其特征是所述的穩(wěn)定劑為焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉，其配比為I :9到9 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液，其特征是所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉，其配比為I :9到9 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液，其特征是所述的助溶劑為丙二醇。
5.一種權(quán)利要求1、2、3、4所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液制備方法，其特征是先將上述丙二醇溶于脫氣注射用水中，總體積為4000ml，加熱至50°C，充分溶解15分鐘，按照上述權(quán)利要求的配比加入焦亞硫酸鈉和亞硫酸鈉溶解，加入維生素C鈉，溶解，再將225g275g 力復(fù)霉素SV鈉溶于上述溶液，攪拌溶解，再補(bǔ)足注射用水至5000ml，用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶作為液穩(wěn)定劑調(diào)PH為6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的針用活性碳，50°C攪拌 10分鐘,靜置20分鐘之后過(guò)濾，再用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶液調(diào)PH為6. 7—8. O, 并過(guò)O. 22膜，充氮?dú)猓瞥?000支灌封，滅菌30分鐘，得成品，全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。
6.一種權(quán)利要求1、2、3、4所述的力復(fù)霉素SV鈉注射液制備方法，其特征是先將上述丙二醇溶于注射用水中，總體積為4000ml，加入全量的亞硫酸鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至50°C， 充分?jǐn)嚢枞芙?0分鐘，按照上述配比加入焦亞硫酸鈉溶解，加入維生素C鈉，溶解，再將 225g—275g力復(fù)霉素SV鈉溶于上述溶液，攪拌溶解，再補(bǔ)足已脫氣注射用水至5000ml，用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶液調(diào)PH為6. 7—8. O,然后加入O. 01%—1%的針用活性碳， 50°C攪拌10分鐘,靜置20分鐘之后過(guò)濾，再用亞硫酸鈉溶液或焦亞硫酸鈉溶液調(diào)PH為6.7—8. O,并過(guò)O. 22膜，充氮?dú)?，制?000支，灌封，滅菌30分鐘，得成品，全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。
全文摘要
力復(fù)霉素SV鈉注射液及其制備方法，力復(fù)霉素SV鈉注射液生產(chǎn)工藝復(fù)雜，技術(shù)性極強(qiáng)，現(xiàn)有技術(shù)水針高溫滅菌后，有關(guān)物質(zhì)增加很大，隨后放置保存的穩(wěn)定性也很差，因此現(xiàn)在很少有廠(chǎng)家生產(chǎn)，不能滿(mǎn)足臨床的需要。力復(fù)霉素SV鈉注射液，其組成包括力復(fù)霉素SV鈉，其特征是還包括不超過(guò)力復(fù)霉素SV鈉質(zhì)量的50%的維生素C鈉，穩(wěn)定劑和助溶劑，配制后調(diào)節(jié)pH的穩(wěn)定劑其總質(zhì)量不超過(guò)力復(fù)霉素SV鈉質(zhì)量的50%，調(diào)節(jié)溶液的pH為6.7—8.0,濃度為225g--275g/5000ml，其所述的助溶劑體積不超過(guò)總體積的40%。作為一種較新的抑菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣的抗生素。
文檔編號(hào)A61K31/395GK102579327SQ20121003003
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月12日
發(fā)明者王偉志 申請(qǐng)人:王偉志