專利名稱：含有季銨化合物及精油和/或精油成分的協(xié)同組合的抗微生物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有季銨化合物及精油和/或單個精油成分的組合的組合物，以及使用此種組合物的方法。它基于，或至少部分基于發(fā)現(xiàn)了該組合物顯示出協(xié)同增效的抗微生物效果。
背景技術(shù)：
精油是從植物或動物來源得到的揮發(fā)油，由幾種成分，例如單萜和倍半萜烴類，單萜和倍半萜醇、酯、醚、醛、酮、氧化物等的復(fù)雜混合物組成。這些精油及其分離成分常常用作香料和香精，并廣泛用于治愈傷口的民間醫(yī)藥?？茖W(xué)研究證實了精油的有益效果。人們發(fā)現(xiàn)桉樹精油“具有中樞和外周止痛效果以及依賴或不依賴于嗜中性粒細胞的消炎活性”(Silva等，2003， J. Ethnopharmacol. 89(2-3) ；277-283)，在來自薰衣草的精油中觀察到類似活性(Hajhashemi 等，2003，J. Ethnopharmacol. 89 (1) :67-71)。有證據(jù)證明，精油具有抗菌(Bezic 等，2003，Phytother. Res. 17(9) :1037-1040 ;Goren 等，2003， Ζ. Naturforsch. 58(9-10) :687-690 ;de Abreu Gonzaga 等，2003，Planta Med. 69(8) 773-775 ；Valero 和 Salmera, 2003, Int. J. Food Microbiol. 85(1-2) :73-81)和抗真菌 (Paranagama ^,2003, Lett. Appl. Microbiol. 37 (1) :86-90 Shin, 2003, Arch. Pharm. Res. 26(5) :389-393 ;Velluti 等，2003，Int. J. Food Microbiol. 89 :145-154)活性。也觀察到了精油的抗病毒活性，包括對1型和2型單純皰疹病毒的直接抗病毒效果(Garcia等， Phytother. Res. 17(9) :1073-1075 ；Minami 2003, Microbial Immunol. 47(a) :681-684 ； Schuhmacher ^,2003, PhytomedicinelO :504-510)。季銨化合物("QAC")是其中有機自由基取代了天然銨陽離子的所有四個氫的一組銨鹽。它們含有與四個有機自由基連接的一個中心氮原子和一個酸自由基。QAC趨于分布在兩相界面上(液相-液相或固相-液相)，在這兩個不同相之間引入連續(xù)性。已知 QAC具有強大的抗微生物活性，能夠破壞細菌的細胞活動。QAC已用作殺菌劑、消毒劑、防腐劑、抗微生物劑等。Johnson等(美國6，319，958和美國20020165130)涉及采用倍半萜化合物促進對外源性抗微生物化合物的攝取。類似地，一篇相關(guān)論文揭示了采用倍半萜化合物，如橙花叔醇、法尼醇、沒藥醇和阿普利酮(apritone)提高細菌穿透性和對外源性抗微生物化合物的易感性，表明倍半萜化合物具有非特異性和普遍的效果(Brehm-Stecher等2003，《抗微生物劑和化療》(Antimicrobial Agents and Chemotherapy), 47 (10) :3357-3360)。具體說，Brehm-Stecher等報道，橙花叔醇、法尼醇、沒藥醇和阿普利酮提高了金黃色葡萄球菌對抗生素紅霉素、慶大霉素、萬古霉素、環(huán)丙沙星(ciproflaxin)、氯林可霉素和四環(huán)素的易感性。此外，Brehm-Stecher等沒有公開將QAC用作抗微生物劑。在各種專業(yè)和非專業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域中，一直需要一種無刺激性、安全和有效的菌組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含有季銨化合物及精油和/或單個精油成分的組合的抗微生物組合物?？蓪⑦@種組合包含于洗劑、凝膠、乳膏、肥皂等中，施用于皮膚或粘膜。本發(fā)明基于，或至少部分基于觀察到用精油和/或單個精油成分及低濃度的季銨化合物組合獲得了協(xié)同抗微生物效果。
具體實施例方式本發(fā)明涉及組合物及其使用方法，其中通過包括協(xié)同量的季銨化合物及精油和/ 或一種或多種單個精油成分提高了凝膠、乳膏、軟膏、洗劑或肥皂的抗微生物活性。本發(fā)明制劑包含協(xié)同有效量的至少一種季銨化合物及至少一種精油和/或單個精油成分。本發(fā)明所用術(shù)語“協(xié)同”和“協(xié)同有效”指施用兩種或多種物質(zhì)產(chǎn)生的生物學(xué)效果大于單獨施用這些物質(zhì)產(chǎn)生的生物學(xué)效果之和。適用于本發(fā)明的季銨化合物的例子包括但不限于苯扎氯銨("BZK")、苯索氯銨(“BZT “)，其它苯扎鹵銨(benzalkonium halides)或苯索鹵銨(benzethonium halides)，包括但不限于苯扎溴銨、苯扎氟銨、苯索溴銨、苯索氟銨、氯化十六烷基吡啶、氯化烷基酰氨基丙烷鐺(alkylamidopropalkonium chloride)、氯化二十二烷基鐺 (behenalkonium chloride)，甲基硫酸^十·^燒基金翁(behentrimonium methosulphate)， 二十二燒基酉先氨基丙基乙基二鐵(behenamidopropylethyldimonium ethosulphate),氯化十八燒基鐵(stearalkonium chloride),氯化十八烯基鐵(olealkonium chloride),氯化十六烷基鐺(cetrimonium chloride)，地喹氯銨，硫酸N-十四烷基-N-甲基-嗎啉蓊甲酯，聚二氯[N-[3-( 二甲基胺基)丙基]-N’ -[3-(乙烯基氧乙烯二甲基胺)丙基]脲]， α-4_[1-三(2-羥乙基)氯化銨-2-丁烯基]-ω-三(2_羥乙基)氯化銨，聚[氧乙烯(二甲基亞胺基)乙烯(二甲基亞胺基)_ 二氯乙烯]。季銨化合物的濃度可以在約0. 01%和0. 5%之間；優(yōu)選的季銨化合物是濃度在 0. 05%和0. 3%之間，更優(yōu)選在0. 1%和0. 2%之間的苯索氯銨或苯扎氯銨。除非特別說明， 這些百分?jǐn)?shù)和本文中的其它百分?jǐn)?shù)是質(zhì)量/質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。本文所述的精油(“Ε0")是獲自植物或動物來源的揮發(fā)油，或其合成等價物， 由幾種成分，如單萜和倍半萜烴類，單萜和倍半萜醇、酯、醚、醛、酮、氧化物等的復(fù)雜混合物組成。EO的例子包括但不限于佛手柑油、香鼠尾草油、依蘭油、橙花油、檀木油、藍丹油、 姜油、薄荷油、薰衣草油、茉莉油、老鸛草油波旁、薄荷油、丁香油、廣藿香油、迷迭香油、玫瑰木油、檀木油、茶樹油、香草油、檸檬草油、香柏油、香膠樹油、紅橘油、扁柏油、亥巴油(Hiba oil)、銀杏油(ginko oil)、桉葉油、檸檬油、橙油和甜橙油。精油的單個成分(“IC")可以是從(天然)油中分離的，或完全或部分合成的， 包括但不限于1-香茅醇、α-戊基肉桂醛、新鈴蘭醛(Iyral)、香葉醇、法尼醇、羥基香茅醛、異丁子香酚、丁子香酚、桉樹腦、里哪醇、檸檬醛、麝香草酚、檸檬烯和薄荷醇。IC的其它例子包括倍半萜化合物，它們可以是精油中的活性化合物。從3個5-碳異戊二烯單元通過生物合成形成含有15個碳的倍半萜化合物。倍半萜化合物包括但不限于法尼醇、橙花叔醇、沒藥醇、阿普利酮、母菊蘭烯、檀香腦、姜醇、胡蘿卜醇和石竹素 (caryophyllen)0本發(fā)明包括一種或多種EO的混合物、一種或多種IC的混合物以及一種或多種EO 和一種或多種IC的混合物。EO和IC的濃度可以在0.01%和10%之間；優(yōu)選在0.05%和1.0%之間或在 0. 05%和0. 5%之間，更優(yōu)選在0. 2%和0. 5%之間。在優(yōu)選實施方式中，EO是檸檬油和/ 或IC是法尼醇。在某些具體的非限制性實施方式中，本發(fā)明提供了制劑，包括但不限于凝膠、乳膏、洗劑或軟膏，它還包含一定量的鋅，使其能夠抑制該制劑的施用對皮膚或粘膜的刺激。 可通過加入鋅來抵消精油的刺激效果。在局部用藥組合物中使用鋅是本領(lǐng)域公知的，公開于以下專利美國專利號 5，708，023,5, 965，610,5, 985，918 和 6，037，386。在本發(fā)明優(yōu)選實施方式中，采用了低濃度的兩種或多種水溶性鋅鹽。術(shù)語“低濃度”指以重量比計(w/w)，游離鋅離子(Zn2+)在凝膠或乳膏中所占百分?jǐn)?shù)小于0.5%。適用于這些組合物的鋅鹽包括乙酸鋅(在水中的摩爾溶解度為1. 64摩爾/升)、丁酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0. 4摩爾/升)、檸檬酸鋅(在水中的摩爾溶解度為< 0. 1摩爾/升)、 葡糖酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0. 28摩爾/升)、甘油酸鋅(水溶性中等)、乙醇酸鋅 (水溶性中等)、甲酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0. 33摩爾/升)、乳酸鋅(在水中的摩爾溶解度為0. 17摩爾/升)、吡啶甲酸(picolinate)鋅(水溶性中等)、丙酸鋅(在水中的摩爾溶解度為1.51摩爾/升)、水楊酸鋅(水溶性低)、酒石酸鋅(水溶性中等)和十一碳烯酸鋅(水溶性中等)。在尤其優(yōu)選的實施方式中，鋅鹽包含有效量的兩種或多種下述鋅鹽的組合乙酸鋅(0. 05-2.0% )、檸檬酸鋅(0. 05-2.0% )、葡糖酸鋅(0. 05-2.0% )和乳酸鋅(0.05-2.0%)。在優(yōu)選實施方式中，鋅鹽是0.2-0. 6%葡糖酸鋅、0. 1-0. 3%乙酸鋅和0. 1-0. 3%乳酸鋅。在尤其優(yōu)選的實施方式中，鋅鹽是0.3%葡糖酸鋅、0. 乙酸鋅和 0. 乳酸鋅，或0. 2%乳酸鋅和0. 2%葡糖酸鋅。國際專利申請?zhí)朠CT/US03/03896, 2003 年8月14日公開為W003/066001中描述了可含有本發(fā)明的協(xié)同組合的其它組合物，以整體納入本文作為參考?？蓪⒈景l(fā)明的凝膠、軟膏、洗劑或乳膏局部施用于皮膚或身體的各種粘膜，包括但不限于口腔、鼻腔、陰道或直腸腔粘膜。在優(yōu)選實施方式中，凝膠、洗劑、軟膏或乳膏可含有水、膠凝劑、增稠劑、親水或疏水聚合物、乳化劑、潤膚劑和/或醇如乙醇的混合物。在優(yōu)選實施方式中，本文要求保護的組合物含有10-90w/w%的醇、15-7(^/ %的水、0. 05-3.的增稠劑和/或膠凝劑，以及0. 1-3. 的潤膚劑。
在優(yōu)選實施方式中，如果存在增稠劑，它不是聚丙烯酸基增稠劑，例如但不限于 卡波姆、聚羰乙烯或Ultrez，因為發(fā)現(xiàn)聚丙烯酸基增稠劑與季銨化合物不相容。雖然不希望受限于任何具體理論，但相信這種增稠劑的陰離子基團可與季銨化合物的陽離子基團可能發(fā)生相互作用。優(yōu)選地，如果采用膠凝劑，它不是陰離子物質(zhì)，而最好是非離子或陽離子物質(zhì)。本發(fā)明組合物還可任選地包括一種或多種附加抗微生物劑，例如但不限于抗病毒藥、抗菌藥或抗真菌物質(zhì)。抗微生物劑也包括具有殺病毒或抑病毒，殺菌或抑菌，或者殺真菌或抑真菌性質(zhì)的任何組合的物質(zhì)?？刮⑸飫┦潜绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的?？刮⑸飫┑睦影ǖ幌抻诘庀`、碘酒、苯甲酸、脫氫乙酸、丙酸、山梨酸、羥苯甲酸甲酯、 羥苯甲酸乙酯、羥苯甲酸丙酯、羥苯甲酸丁酯、溴棕三甲銨、氯己定(游離堿和/或鹽)、其它雙胍如聚亞己基縮二胍(PHMB)和葡糖酸氯己定(CHG)、氯甲酚(chloroeresol)、氯二甲酚(chlorxylenol)、苯甲醇、溴硝丙二醇、氯丁醇、乙醇、苯氧乙醇、苯基乙醇、2，4_ 二氯苯甲醇、硫柳汞、氯林可霉素、紅霉素、過氧化苯甲酰、莫匹羅星、枯草桿菌素、多粘菌素B、新霉素、三氯生、對氯間二甲苯、磷酸膽堿鈣、咪康唑、氟康唑、伊康唑(itriconazole)、酮康唑， 及其藥學(xué)上可接受的鹽?？稍趨⒖嘉墨I，如Goodman和Gilman的《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》 (The Pharmacological Basis of Therapeutics)(Goodman Gilman A, Rail Tff, Nies AS, Taylor P，編(Pergamon Press ；Elmsford, N. Y. :1990))中找到用于本發(fā)明的抗微生物劑的這些和其它例子，將其內(nèi)容納入本文作為參考。在一個實施方式中，本發(fā)明組合物含有選自二葡糖酸氯己定(CHG)和聚亞己基縮二胍(PHMB)的雙胍化合物。該雙胍化合物的優(yōu)選濃度為0. 1-2. Ow/w1^。藥學(xué)上可接受的氯己定鹽是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，包括但不限于棕櫚酸氯己定、二氨基苯膦酸氯己定、二葡糖酸氯己定(“CHG" )、二乙酸氯己定、二鹽酸氯己定、 二氯氯己定、二氫碘氯己定、二高氯酸氯己定、二硝酸氯己定、硫酸氯己定、亞硫酸氯己定、 硫代硫酸氯己定、磷酸氯己定二酸、二氟磷酸氯己定、二甲酸氯己定、二丙酸氯己定、二碘代丁酸氯己定、二正戊酸氯己定、二己酸氯己定、丙二酸氯己定、琥珀酸氯己定、蘋果酸氯己定、酒石酸氯己定、二單乙醇酸氯己定、單二乙醇酸氯己定、乳酸氯己定、二-α-羥基異丁酸氯己定、二葡糖酸氯己定、二異硫代硫酸氯己定、二苯甲酸氯己定、二肉桂酸氯己定、二扁桃酸氯己定、二間苯二酸氯己定、二 -2-羥基萘酸氯己定和雙羥萘酸氯己定。在本發(fā)明組合物的配制中，認(rèn)為制劑還可包含不具有上述成分的活性的成分，它們在制劑中起輔助作用，與所述組合物作為整體使用。這種成分的例子是生物應(yīng)用制劑的生產(chǎn)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的。這些成分的例子包括(例如)以下物質(zhì)粘合劑、潤膚劑、防腐劑(如羥苯甲酸甲酯)、潤滑劑、著色劑、香料等。因此，當(dāng)所考慮的表面是皮膚時， 本發(fā)明組合物可含有加入已知洗劑或藥劑的成分，它們對皮膚而言是生理可接受的，且不含會逆轉(zhuǎn)或阻礙刺激物滅活劑的作用的成分。在本發(fā)明的某些非限制性實施方式中，可將該組合物加入預(yù)先存在的制劑中，只要這些制劑中的成分不防止或阻礙要求保護的組合物的活性。在優(yōu)選實施方式中，可將要求保護的組合物加入市售的乳膏、軟膏、凝膠或洗劑中。市售潤滑劑的例子包括但不限于 以商品名"KY JELLY"、“ ASTR0GLIDE"和〃 PREVACARE"出售的潤滑劑。市售洗劑的例子包括但不限于以商品名〃 SOFT-SENSE"、“ LOTION SOFT"、“ CUREL“和〃 KERI 〃出售的洗劑。已知 SOFT-SENSE(Johnson&Son，Inc.，Racine, Wis.)含有純化水、甘油 USP、 氯化二硬酯酰二鐺、凡士林USP、棕櫚酸異丙酯、1-十六醇、乙酸生育基(tocopheryl)酯 (維生素E USP)、二甲基硅油、二氧化鈦USP、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、氯化鈉和香料。 LOTION SOFT (Calgon Vestal, St. Louise, Mo.)是一種非離子保濕洗劑，已知含有黏多糖。 已知 CUREL(Bausch&Lomb Incorporated, Rochester, N. Y.)含有去離子水、甘油、季銨 _5、 凡士林、棕櫚酸異丙酯、1-十六烷醇、二甲基硅油、氯化鈉、香料、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。要求保護的組合物可用于防汗劑、須后洗劑、水醇性皮膚消毒劑和治療性乳膏等。本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式包含(舉例但不作為限制)以下物質(zhì)的一種或多種 醇(10-9(^/^% )，可以包括乙醇、正丙醇和異丙醇的一種或多種；一種或多種抗刺激量的鋅化合物；一種或多種羥乙基纖維素與三甲基銨取代的環(huán)氧化物(聚季銨鹽)，例如U-care 聚合物如Ucare JR125、JR400、JR30M、LR400、LR30M或Ucare聚合物L(fēng)K發(fā)生反應(yīng)生成的聚季銨鹽；羥丙基甲基纖維素如甲基纖維素A、E、K和40系列產(chǎn)品如甲基纖維素K4MS、甲基纖維素K100、甲基纖維素40-202、甲基纖維素K15MS等；一種或多種季銨化合物如BI 或BZT;十六烷基三甲基氯化銨(〃 CTAC“)；十六烷基三甲基溴化銨(〃 CTAB“)；氯化十八烯基鐺；氯化十八烷基鐺；Incroquat BA85 (氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鐺)；甲基硫酸二(二十二烷基二鐺)；Incroquat BES-35S(乙基硫酸二十二烷基酰氨基丙基乙基二鐺和十八燒醇)Jncroquat B-65C(氯化二十二燒基鐵和十六燒醇)Jncroquat Behenyl TMS (甲基硫酸二十二烷基三鐺和十六烯醇)；以及一種或多種潤膚劑，如ftOcetyl 10聚丙二醇-10十六烷基醚、Procetyl50聚丙二醇-50十六烷基醚、Promyristyl PM-3聚丙二醇-3十四烷基醚、聚丙二醇-3苯甲醚十四烷酸酯(Crodamol STS of Croda)、PEG 20杏樹甘油酉旨、Probutyl DB-10、Glucam P20、Glucam E-10、Glucam P-10、Glucam E-20、Glucam P-20 二二硬脂酸酯、甘油、丙二醇、乙酸十四烷酯和乙?；难蛎?Acetulan)、羥化牛奶甘油酯(Cremerol HMG)；硅酮液如Dow Corning硅酮液對5、對4、對6、；344、；345、556 ；精油如檸檬油、香茅油、檀木油、檸檬草油、廣藿香油、丁香油、百里香油、老鸛草油、羅勒油；精油的單個成分、如法尼醇、香茅醇、里哪醇、丁子香酚、檸檬醛、麝香草酚、桉樹腦、薄荷醇；以及雙胍如葡糖酸氯己定或聚亞己基縮二胍。本發(fā)明提供了用上述組合物獲得抗微生物效果的方法，該方法包括將有效量的組合物施用于表面?？刮⑸镄Ч黠@降低了被一種或多種致病性傳染物感染或現(xiàn)有感染繼續(xù)發(fā)展的風(fēng)險。不需將感染風(fēng)險降低至零，但優(yōu)選降低至少10%、20%、30%、40%、50%、 60%、70%、80%或90%?？商峁┍Ｗo的抗傳染物的例子包括但不限于葡萄球菌屬種如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，鏈球菌屬種如肺炎鏈球菌，腸球菌屬種，沙門氏菌屬種如傷寒沙門氏菌，埃希氏菌屬種如大腸埃希氏菌，弧菌屬種，奈瑟氏球菌屬如腦膜炎奈瑟氏球菌和淋病奈瑟氏球菌，人類免疫缺陷病毒(HIV)，人乳頭瘤病毒(HPV)，單純皰疹病毒(HSV)， 沙眼衣原體，陰道滴蟲和白念珠菌。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明組合物不含抗生素，包括但不限于四環(huán)素、 氨芐青霉素、利福平、萬古霉素、兩性霉素B、制霉菌素和枯草桿菌素。以下是含有和不含鋅鹽的本發(fā)明制劑的具體的非限制性例子。不含鋅鹽的制劑
一般配方
成分―百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇50-90
水15-35
U-care 聚合物0. 1-0. 5
Germall+0. 15-0.3
季銨化合物0. 05-0. 2
季鹽調(diào)節(jié)劑0. 2-1. 0
潤膚劑0. 3-1. 0
苯氧乙醇(如果存在)0.5-1.0
硅酮液0. 2-1. 0
精油/單個成分0.3-1.0
雙胍(如果存在)0.05 - 2.0具體配方(A)醇類手術(shù)用手泡丨齊1丨-1
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇68
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 5
水沈.12
U-care JR 300.2
泛酰醇1.0
BZT0. 18
娃酮液 0)C245)0.5
Procetyl 10 (聚兩二醇-10十六焼基醚) 0.5
法尼醇0. 5
苯氧乙醇0.5(B)醇類豐術(shù)用豐制劑-2成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇68
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 5
水27.97
U-care JR 300. 2
泛酰醇1.0
BZT0. 18
硅酮液OC245)0.5
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚)0.5
法尼醇0.5
苯氧乙醇0.5
PHMB0. 15(C)醇類手術(shù)用手制劑-3
成分百分?jǐn)?shù)范圍(W/V/。)
乙醇68
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鑰0. 5
水沘.12
U-care JR 300. 2
泛酰醇1- 0
BZT0. 18
硅酮液(DC245)0.5
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚)0.5
法尼醇0.25
老鸛草油0. 25
苯氧乙醇0.5(D)術(shù)前皮膚消毒劑-1
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/が/。)
乙醇60
聚乙烯吡咯烷酮碘7.5
7X31.07
U-care JR 300. 2
BZT0. 18
CHG0.05
法尼醇0. 5
苯氧乙醇0.5含有鐸鹽的制劑一般配方
成分百分?jǐn)?shù)范圍
乙醇50-90
7X15-35
U-care 聚合物0. 1-0. 5
Gernnall+0.15-0. 3
季銨化合物0. 05-0. 2
四調(diào)節(jié)劑0. 2-1. 0
潤膚劑0. 3-2. 0
苯氧乙醇(如果存在)0.5-1.0
硅酮液0. 0-1. 0
精油/單個成分0. 3-1. 0
雙狐(如果存在)0.05-2.0
葡糖酸鋅0. 3-0. 6
乙酸鋅0. 1-0. 3
乳酸鋅0. 1-0. 3具體配方(E)醇類手消毒劑-1
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/V/o)
乙醇60
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 3
7X36.23
U-care JR 300. 2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 3
乳酸鋅0. 1
泛酰醇1.0
葡糖酸氯己定(CHG)0. 05
BZK0. 12
硅酮液 0 C245)0.5
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚)0.5
法尼醇0. 5(F)醇類手消毒劑-2成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇60
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 3
水36.08
U-care JR 300. 2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 3
乳酸鋅0. 1
泛酰醇1.0
葡糖酸氯己定(CHG)0. 05
BZK0. 12
硅酮液(DC245)0.5
Procetyl 10 (聚丙二醇-10十六烷基醚)0.5
法尼醇0.5
PHMB0. 15(G)醇類手術(shù)用手制劑-1
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
水26.87
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅 . 2
甲基纖維素K4MS0.1
Ucare JR300. 2
泛酰醇50W1.0
乙醇68.0
CrodamolSTS1· 0
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鑰0· 3
Procetyl 100. 5
PHMB0. 15
法尼醇0- 3
BZT0. 18
丙二醇1-0(H)醇類手術(shù)用手制劑-2成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇68
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鍮0. 5
水27.32
U-care JR 300. 2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 4
乳酸鋅0. 2
泛酰醇1.0
BZT0. 18
硅酮液(DC245)0.5
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚)0.5
法尼醇0. 5
苯氧乙醇0.5(I)醇類手術(shù)用豐制劑-3
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇68
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鑰0. 5
水27.02
U-care JR 300.2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 4
乳酸鋅0. 2
泛酰醇1.0
BZT0. 18
Germall+0. 15
硅酮液OC245)0.5
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚)0.5
法尼醇0.5
苯氧乙醇0.5
PHMB0. 15(T)醇類手術(shù)用豐制劑-3成分百分?jǐn)?shù)范圍
乙醇68
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 5
/K27.27
U-care JR 300.2
乙酸鋅0. 2
葡糖酸鋅0. 4
乳酸鋅0. 2
泛酰醇1.0
BZT0. 18
硅酮液 0)C245)0.5
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚)0.5
法尼醇0. 5
苯氧乙醇0.5
CHG0.05(K)抗刺激手術(shù)用手制劑-4
成分“—百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
水27. 15
乳酸鋅0. 2
葡糖酸鋅0. 2
甲基纖維素K4MS0. 1
U-care-JR 30M0. 2
D, L-泛酰醇0. 5
苯索氯銨0. 18
乙醇68.0
CrodamolSTS1.0
Procetyl0.5
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鑰0. 3
丙ニ醇1.0
法尼醇0.5
聚亞己基縮ニ胍0. 15
香料0.02(L)杭刺激手術(shù)用手制劑-5
成分百分?jǐn)?shù)范圍(W/V/。)
水26.45
乳酸鋅0. 2葡糖酸鋅0. 2
Klucell MCS0.8
U-care-JR 30M0. 2
D，L-泛酰醇0. 5
苯索氯銨0. 18
乙醇68.0
Crodamol STS1. 0
Procetyl0.5
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 3
丙ニ醇1.0
法尼醇0. 5
聚亞己基縮ニ胍0. 15
香料0.02(M)含鐸凝膠的醇類手術(shù)用手制劑-5對于戴乳膠手套而對乳膠過敏的人而言，使用以下制劑是有利的。
成分百分?jǐn)?shù)范圍
乙醇68
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 5
水22.93
U-care JR 300. 6
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 7
乳酸鋅0. 2
氧化鋅2.0
泛酰醇1.0
CHG0.05
Incroquat TMS Behenyl0. 5
硅酮液 03C245)0.5
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚) 0.5 甘油1. 0
法尼醇0.5
Germall+0.2
苯氧乙醇0.5
苯扎氯銨0. 12(N)醇基抗刺激手術(shù)用制劑
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/4)
水26.87
乙酸鋅0.2Behenyl
葡糖酸鋅甲基纖維素K4MS U-care JR 30 泛酰醇50W 醇 SDA-40B Crodamol STS
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鐵
Procetyl 10
PHMB
法尼醇 BZT
丙二醇 (0)局部乳膏-ι
成分
Incroquat TMS Behenyl Polawax NF
礦脂 Crothix Crodomol MM
O 5 8 2 1 2 O · O 3 5 1 3 1 O
_ _ Oo ·· · ··
000161000001
百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%) 0. 8 0.8 3. O 1. O 1. O
1.O 2.0 8. O 78. 22 0. 2
0. 2 0. 18 0. 5 0. 2 0. 7 0.2
2.O
百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
0. 8
0. 8
3. O
1. O
1.0
成分
Incroquat TMS
Polawax NF
oth odoraol MM emerol HMG
ix
醇
油
are JR30-M rmall+
2
C C 丙甘水此Ge
膏
油梓乳 i鋅酸鋅鋅1 了鸛酸糖酸化局 Bz老乙葡乳氧SCremerol HMG1.0
丙ニ醇2.0
甘油8. O
水78.22
Ucare JR30-M0. 2
Germall+0.2
BZT0. 18
羅勒油0. 5
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 7
乳酸鋅0. 2
氧化鋅2.0(Q)局部乳膏-3
成分百分?jǐn)?shù)范圍(W/4)
Incroquat TMS Behenyl0. 8
Polawax NF0. 8
礦脂3.0
Crothix1.0
Crodomol MM'1.0
Cremerol HMG1.0
丙ニ醇2.0
甘油8. O
水78.22
Ucare JR30-M0.2
Germall+0.2
BZT0. 18
植木油0. 25
法尼醇0.25
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 7
乳酸鋅0. 2
氧化鋅2.0(R)局部乳膏-4
成分百分?jǐn)?shù)范圉(w/w%)
Incroquat TMS Behenyl0. 8
Polawax NF0. 8
礦脂3.0
Crothix1.0Crodomol MM1. O
Cremerol HMG1. O
丙ニ醇2.0
甘油8. O
水78.22
Ucare JR30-M0.2
Germall+0.2
BZT0. 18
百里香油0. 5
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 7
乳酸鋅0. 2
氧化鋅2.0(S)術(shù)前皮膚消毒劑-1
成分百分?jǐn)?shù)范圍(WA^)
乙醇60
聚乙烯吡咯烷酮碘7.5
水30.47
U-care JR 300.2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 3
乳酸鋅0. 1
BZT0. 18
CHG0.05
法尼醇0.5
苯氧乙醇0.5(T)術(shù)前皮膚消毒劑-2
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇60
聚乙烯吡咯烷酮碘2.0
水35.97
U-care JR 300. 2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 3
乳酸鋅0. 1
BZT0. 18
CHG0.05
法尼醇0.5苯氧乙醇0.5(U)術(shù)前)^膚消毒劑-3
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇60
聚乙稀卩比略燒酮碘2.0
水35. 52
U-care JR 300. 2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 3
乳酸鋅0. 1
BZT0. 18
CHG0.5
法尼醇0. 5
苯氧乙醇0.5(V) ^mri^K^g^l -4
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
乙醇60
聚乙烯卩比略燒酮碘2.0
水34.02
U-care JR 300. 2
乙酸鋅0.2
葡糖酸鋅0. 3
乳酸鋅0. 1
BZT0. 18
CHG2.0
法尼醇0. 5
苯氧乙醇0.5(W)鋅凝膠洗手液#1成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
Ucare JR30-M0.05
甲基纖維素KlOO0.1
水36.08
葡糖酸鋅0. 3
乙酸鋅0. 1
乳酸鋅.0. 1
Germall+0.2
乙醇58
異丙醇2.0
硅酮(ニ甲基硅酮)0.2
Incroquat Behenyl TMS0. 1
Polawax A310. 3
甘油1. 0
十六烷基醚(PPGlO)0.5
CHG0.05
BZK0.02
法尼醇0.3(X)鋅凝膠洗豐液#2
成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
水33.45
乙醇62.0
法尼醇0.3
丙ニ醇1.0
聚亞己基縮ニ胍0. 15
氯化巴西棕櫚酰氨基丙基鎗0. 3
Procetyl 10 (聚丙ニ醇-10十六烷基醚)0.5
Crodamol STS1.0
BZT0. 1
乳酸鋅0. 2
葡糖酸鋅0. 2
D, L-泛酰醇0. 5
UCare JR 30M0. 2
甲基纖維素K4MS0. 1(Y)用干下層乳膠豐套的鋅凝膠乳膏/冼劑成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
Ucare JR30-M0.8
甲基纖維素KlOO0.3
TK26.63
葡糖酸鋅0- 6
乙酸鋅0.2
乳酸鋅0- 2
Germall+0.2
硬脂酸鋅1- 5
氧化鋅1- 0
Glucate DO5.0
乙醇55.0
異丙醇3- 0
硅酮(ニ甲基硅酮)0.5
Incroquat Behenyl TMS1. 0
Polawax A310. 5
甘油2. 0
十六烷基醚(PPGlO)1.0
CHG0.05
BZK0.02
法尼醇0. 3
維生素E0. 2(Z)杭刺激消毒fl巴皂成分百分?jǐn)?shù)范圍(w/w%)
Polyox WSR 2050. 1
Ucare Jr30_M0. 2
Germall+0.2
水86.93
普朗尼克(pluronic)F872.0
椰油酰氨基丙基甜菜堿1. 0
Mirapol A-151.0
丙二醇2.0
聚季銨-47 (Merquat3330) 3.0
甘油2.0
CHG0.05
BZK0. 12
三氯生0. 3
法尼醇0. 3
檸檬油0. 3
乙酸鋅0. 1
乳酸鋅0· 1
葡糖酸鋅0. 3實施例6. 1.實施例 1在存在或不存在EO和IC，存在或不存在抗微生物化合物，如苯扎氯銨(Bi)，葡糖酸氯己定(CHG)、2_巰基吡啶氧化鋅(ZP)和三氯生(TC)的情況下制備用作抗刺激藥的含鋅鹽局部制劑。評價了以下EO和IC 代表精油的檸檬油、代表萜烯醇的法尼醇和里哪醇以及代表醛類的檸檬醛。然后評價所得制劑的抗微生物活性。6. 1. 1.方法制備醇基鋅凝膠按以下方法制備醇基凝膠，將抗微生物劑、EO和/或IC加入下述基料中基料#1成分重量％Ucare JR30-M0. 1甲基纖維素KlOO0. 1水36. 4葡糖酸鋅0. 3乙酸鋅0. 1乳酸鋅0. 1Germall+0. 2乙醇58異丙醇2. 0硅酮(二甲基硅酮)0.2Incroquat Behenyl TMS0. 7Polawax A310. 3甘油1. 0十六烷基醚(PPGlO)0. 5在血清存在下評價快速抗微生物活性。為測定可能被含有細菌的血液或其它蛋白質(zhì)液體污染的抗菌組合物在皮膚上的效力，在血清存在下評價抗微生物活性，如下所述。簡要說，將0. 5毫升IO8CFU金黃色葡萄球菌/毫升加入無菌培養(yǎng)管中的成年牛血清中并混合。將0. 5毫升測試制劑加入各管并渦旋攪拌。15秒后，用藥物滅活培養(yǎng)基(LTSB)將它進一步稀釋到1 100，將0.5毫升鋪于 TSA平板上。在37°C孵育該板M小時，測定培養(yǎng)物的每毫升菌落數(shù)。6. 1. 2.結(jié)果據(jù)觀察，當(dāng)與B3(組合時，法尼醇、里哪醇、檸檬醛和檸檬油顯示出協(xié)同的抗微生物效果。當(dāng)法尼醇與其它抗微生物化合物、CHG、ZP或TC組合時，沒有觀察到這種協(xié)同作用。 參見以下表1。表1.EO和IC成分與抗微生物劑的協(xié)同效果受試生物體金黃色葡萄球菌組CFU/毫升Log10降低對照(基料)3. 4X107—BZK5.4 X IO51. 8CHG6.6 X IO51. 7TC1.5 X IO61. 3ZP1.4X1061. 4F8.4 X IO60. 6LI1.5 X IO61. 3CI1.5 X IO61. 3LO1.6 X IO61. 3BZK+F3.OXlO25. 0BZK+CI2.OXlO25. 2BZK+LI6.OXlO24. 7BZK+L01.4 X IO34. 4CHG+BZK+F2.3 X IO25. 2CHG+BZK+L01.4 X IO34.4CHG+BZK+LI2.OXlO25. 2CHG+BZK+CI1.OXlO25. 5CHG+BZK+L0+TC1.4X1034.4CHG+BZK+F+TC1.5 X IO25. 3CHG+BZK+F+ZP+L02.OXlO25.2CHG+L01.6 X IO52. 3TC+L01.4 X IO61.4ZP+L01.4 X IO61.4CHG+F6.8 X IO42. 7TC+F1.2 X IO61. 4ZP+F1.3 X IO61. 4注B3(苯扎氯銨(0. 12% ) ；PHMB 鹽酸聚亞己基縮二胍(0. 15% ) ；CHG 葡糖酸氯己定(0.05% ) ；TC:三氯生(0. 3% ) ； ZP :2-巰基吡啶氧化鋅(0. 5% ) ；F:法尼醇 (0.3% ) ；LO 檸檬油(0.3% ) ；LI 里哪醇；(0.3% ) ；CI 檸檬醛(0. 3% )0從表1中可以看出，在所用的這些抗微生物化合物中，只有季銨化合物苯扎氯銨與EO和IC結(jié)合后，顯示出明顯的協(xié)同活性。6. 2.實施例 2本實施例顯示了含有季銨化合物苯索氯銨(BZT)和法尼醇的組合物在鋅鹽存在下的抗微生物活性。如實施例1所述評價抗微生物活性。
將法尼醇和BZT以表2所示的比例摻入基料#1(含有鋅鹽)和下述基料#2 (不含鋅鹽)中?；?2 (不含鋅鹽)
成分重量%Ucare JR30-M0. 1甲基纖維素KlOO0. 1水36.9Germall+0. 2乙醇58異丙醇2. 0硅酮(二甲基硅酮)0. 2Incroquat Behenyl TMS0. 7Polawax A310. 3甘油1. 0PPG-10 十六烷基醚(Procetyl-10)0. 5彪測試生物體金黃色葡萄球菌
凝膠中的量不含鋅鹽含有鋅鹽(w/w%)cfu/毫升lo&。降低cfu/毫升lo&。降低對照凝膠4. IXlO70. 01. 4X1070.0BZT (0. 18%)7. 5 X IO51. 73. 3 X IO51. 6法尼醇(0.5%)8. 9 X IO51. 74. 5 X IO51. 5BZT (0. 18%)+法尼醇(0. 5%)2. OXlO25. 46. 7X1015. 3結(jié)果證明，在存在或不存在鋅鹽的情況下，BZT和法尼醇都有協(xié)同抗微生物效果。6.3.實施例 3用實施例1所述的相同方法評價了將不同比例的法尼醇和季銨化合物摻入基料 #2中的抗微生物效果。結(jié)果見表3。^t 3測試生物體金黃色葡萄球菌
凝膠基中的組)cfu/毫升Iog10降低對照凝膠1. 4 X IO70. 0
BZT(0. 18% )(防腐劑水平)3. 3X IO517
權(quán)利要求
1.一種局部使用的抗微生物組合物，所述組合物含有(a)季銨化合物；和(b)選自精油及單個精油成分的物質(zhì)；其中所述季銨化合物和所述物質(zhì)以顯示協(xié)同抗微生物活性的量存在，其中所述物質(zhì)的濃度是 0. 05-1.0%。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述季銨化合物的濃度是0.01-0. 5% w/W。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述季銨化合物選自苯扎氯銨和苯索氯銨。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述單個精油成分選自1-香茅醇、α-戊基肉桂醛、新鈴蘭醛、香葉醇、法尼醇、羥基香茅醛、異丁子香酚、丁子香酚、桉樹腦、里哪醇和檸檬醛。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述單個精油成分為法尼醇。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述精油選自佛手柑油、香鼠尾草油、依蘭油、橙花油、檀木油、藍丹油、姜油、薄荷油、薰衣草油、茉莉油、老鸛草油波旁、薄荷油、丁香油、廣藿香油、迷迭香油、玫瑰木油、檀木油、茶樹油、香草油、檸檬草油、香柏油、香膠樹油、紅橘油、扁柏油、亥巴油、銀杏油、桉葉油、檸檬油、橙油和甜橙油。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含泛酰醇，其濃度為 0. 5% -2% w/w。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含選自葡糖酸氯己定和聚亞己基縮二胍的雙胍化合物，其中所述雙胍化合物的濃度為0. 1-2. 0% w/w。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含濃度為10-90%w/w的醇、濃度為15-70% w/w的水、濃度為0. 05-3.0% w/w的增稠劑和/或膠凝劑，以及濃度為 0. 1-3. 0% w/w的潤膚劑。
10.一種在對象的表面上產(chǎn)生抗微生物效果的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-9中任一項所述組合物施用于該表面，其中，所述表面是皮膚，所述抗微生物效果是被一種或多種致病性傳染物感染的風(fēng)險降低。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有季銨化合物及精油和/或精油成分的協(xié)同組合的抗微生物組合物，它顯示出增強的抗微生物效果?？蓪⑦@種組合包含在洗劑、凝膠、乳膏、肥皂等中，施用于皮膚或粘膜。本發(fā)明基于，或至少部分基于發(fā)現(xiàn)了用精油或其單個成分和低濃度的季銨化合物的組合產(chǎn)生協(xié)同抗微生物效果。
文檔編號A61K36/738GK102319409SQ20111023822
公開日2012年1月18日 申請日期2004年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月17日
發(fā)明者L·卡拉斯, M·S·欣特, S·M·莫達克, T·高恩克爾 申請人:紐約市哥倫比亞大學(xué)托管會