專利名稱：一種治療失眠的藥物－安眠顆粒及其制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療失眠的藥物，特別提供了一種治療失眠的中成藥——安眠顆粒。
分析失眠證治重虛證而輕實證的原因，可能與臨證之時多見倦怠、乏力、精神疲憊、萎靡不振、心煩、短氣、納呆、消瘦等狀態(tài)有關。實際上這種狀態(tài)的出現本質上是因夜不能寐所導致的。即入夜精神高度亢奮所見的實證表現引發(fā)臨證時的虛弱狀態(tài)。鑒此，重視對失眠實證的治療似乎更能抓住病變的本質。
可以注意到，在失眠諸實證中，痰熱內擾證是比較常見的證型。罹患者除見失眠外，與證相關的癥狀諸如心煩懊憹、胸脘痞悶，頭暈目眩，口苦等比較常見，而舌苔黃膩和脈滑數可進一步認定證型的痰熱屬性。有的患者則以典型的舌、脈表現為特征。
本發(fā)明提供了一種治療失眠的藥物，其特征在于該藥物由下列中草藥配制而成，重量份數黃芩800～1200份；苦參500～700份；梔子700～750份；石菖蒲 450～550份；遠志450～550份。
本發(fā)明提供的治療失眠藥物的方劑中，黃芩苦寒，歸心經，乃清熱瀉火之品，善“清上焦之火”(《本草正》)，熱清則煩除，煩除則神安，方中用量最大，司君藥之職。
苦參苦寒，亦清熱之劑，能“安五臟，定志”(《名醫(yī)別錄》)；梔子苦寒，入心經，最“療心經客熱，除煩躁”(《醫(yī)學啟源》)，“治心煩懊憹而不得眠”(《藥類法象》)。此2味輔助黃芩清熱瀉火，共為方中臣藥。
石菖蒲為辛微溫之劑，歸心經，主開竅豁痰，能“除心氣，暢心神，怡心情，益心志”(《重慶堂隨筆》)，“除煩悶”(《日華子本草》)；遠志苦辛溫，入心經，長于祛痰解郁，可“定心氣，止驚悸”(《名醫(yī)別錄》)，“鎮(zhèn)驚寧心”(《滇南本草》)。兩藥側重祛痰，佐助君、臣諸品，均為佐藥。
本發(fā)明方劑，寒溫并用，性偏于寒。黃芩、苦參、梔子3味力主清熱，石菖蒲、遠志專于祛痰。全方結構嚴謹，分工明確，藥味精專，切中病機。熱清痰消，可收安眠之效。
由于本發(fā)明方劑中含有大量的大分子化合物，是治療的有效成分，所以選用固體劑型較為適宜。根據試驗結果，本發(fā)明方劑中藥材的出膏率約為10.5％，如采用膠囊劑，按每粒0.5g計，則每次服用量為6-8粒；采用片劑，按每片.3g，每次的服用量約為10片；而采用顆粒劑，按每袋10g，每次服用量僅為1袋，所以最終確為顆粒劑型——安眠顆粒。
具體地，本發(fā)明治療失眠的藥物——安眠顆粒，是石菖蒲揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結物，黃芩、苦參、梔子、石菖蒲、遠志的水提物干浸膏，和糊精的混合物；1500～3500克藥材可制成1000克的成品顆粒劑，其中β-環(huán)糊精包結物10～30克，干浸膏370～500克，糊精余量。
根據資料報道石菖蒲藥材中含有一定量的揮發(fā)油，是其有效成分，具有抑制中樞神經系統作用，對失眠有較好作用，其水煎液也有一定的安眠作用；黃芩、苦參、梔子及遠志中的黃芩苷、苦參總堿、環(huán)烯醚萜苷等有效成分的水溶性很好，適合用水提取，故在工藝研究中，采用了先將石菖蒲提取揮發(fā)油，殘渣與黃芩、苦參、梔子及遠志藥材混合加水煎煮；再將揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合的工藝路線。
具體地，本發(fā)明治療失眠的藥物——安眠顆粒的制備過程如下將石菖蒲加水提取揮發(fā)油，水提取液另置，揮發(fā)油加β-環(huán)糊精飽和溶液，攪拌，冰箱放置，過濾，低溫烘干，研成細粉；將石菖蒲殘渣與黃芩、苦參、梔子、遠志藥材混合加水煎煮多次，濾液與上述揮發(fā)油水提取液合并，濃縮至相對密度1.10～1.14的清膏，醇沉至相對密度1.25～1.30，減壓干燥至干，研成細粉；將上述石菖蒲揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結物細粉、黃芩等的水提物細粉與糊精混合，加入乙醇制成顆粒，干燥，分裝即得。
本發(fā)明安眠顆粒作為治療痰熱內擾型失眠的純中藥制劑，具有清熱化痰，寧心安神的功能，能夠使入睡時間提前，延長睡眠持續(xù)時間，減少每夜覺醒次數，增加日睡眠總量，改善失眠癥狀，療效確切，而且起效迅速，服用安全可靠，無毒副作用，總有效率高達96.7％，是目前比較理想的治療失眠的中藥制劑。
以上五味，石菖蒲加水6倍量浸泡2小時，提取揮發(fā)油8小時，揮發(fā)油和水提取液分別另器保存；殘渣與其余四味藥材混合加水煎煮三次，加水量分別為10倍、8倍和8倍，提取時間分別為1小時、1小時和0.5小時。濾液與揮發(fā)油水提取液合并，濃縮至相對密度1.10～1.14(60℃)的清膏時，加入2倍量乙醇醇沉，使溶液醇濃度達到30％，靜置過夜，取上清液回收乙醇至相對密度1.25～1.30(60℃)，減壓干燥至干，研成細粉，備用；取揮發(fā)油加β-環(huán)糊精飽和溶液，攪拌，冰箱放置，過濾，低溫烘干，研成細粉，與黃芩等水提取物細粉及糊精適量混合，加入乙醇適量制成顆粒，干燥，制成1000g，即得。
實施例2安眠顆粒的主要藥效學試驗1.試驗材料1.1受試藥物安眠顆粒，實施例1制備，含生藥量33.3g/10g。陽性對照中藥解郁安神沖劑，沈陽富東制藥有限公司生產〖zz-2845-遼衛(wèi)藥準字(1996)第0278號〗批號990402；陽性對照西藥安定片，東北制藥集團公司沈陽克達制藥廠生產〖遼衛(wèi)藥準字(1996)第004044號〗批號980601。受試藥物與陽性對照中藥均用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供試驗用。
1.2受試動物昆明種小白鼠，一級合格實驗動物，中國醫(yī)科大學實驗動物部提供，合格證號遼實條合字1號與遼實質合字008。
1.3試劑戊巴比妥鈉，SERVA分裝，上海行知化工廠，批號921019。硝酸士的寧，上海禾豐制藥有限公司，滬衛(wèi)藥準字(94)第133號-010，批號960301。
1.4儀器ZIL-2程控自主活動儀，中國醫(yī)科院藥研所生產。
2.試驗方法與結果2.1安眠顆粒對戊巴比妥鈉閾下催眠量作用的影響取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小時，按體重隨機分六組，每組10只雌雄各半。灌胃給藥，給藥容積為1ml/20g，每天一次，連續(xù)給藥3天，對照組灌服等容積蒸餾水。末次給藥后50分鐘，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥鈉，以給藥后15分鐘內小鼠翻正反射消失1分鐘以上的鼠數作為入睡指標，用X2值檢驗給藥組與對照組差異顯著性，結果見表1。
表1 安眠顆粒對小白鼠戊巴比妥鈉閾下催眠量作用的影響組別劑量 動物數 入睡動物數 睡眠百分率g/kg(只) (只)(％)空白對照組等量蒸餾水 10 2 20安定組 0.00310 10 100**解郁安神沖劑3.6 10 5 50安眠高劑量組10.4 10 10 100**安眠中劑量組5.2 10 8 80**安眠低劑量組2.6 10 6 60**p＜0.01(與空白對照組比)試驗結果表明，安眠顆粒高、中劑量對戊巴比妥鈉閾下催眠量小白鼠睡眠數有增加的作用。
2.2安眠顆粒對小白鼠戊巴比妥鈉催眠作用的影響取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小時，按體重隨機分六組，每組10只雌雄各半。灌胃給藥，給藥容積為1ml/20g，每天一次，連續(xù)給藥到3天，對照組灌服等體積水。末次給藥后50分鐘，按文獻方法腹腔注射40mg/kg戊巴比妥鈉，然后記錄睡眠出現和消失的時間，以給藥后小鼠睡眠的時間長短為指標，用t檢驗法比較給藥組與對照組差異顯著性，結果見表2。
表2安眠顆粒對小白鼠戊巴比妥鈉催眠作用的影響組別 劑量動物數維持睡眠時間(分)g/kg (只) X+SD空白對照組 等量蒸餾水 1021.30+14.06安定組 0.003 10103.3+53.22**解郁安神沖劑3.61033.60+35.31安眠高劑量組10.4 1060.80+25.41**安眠中劑量組5.21058.10+30.12**安眠低劑量組2.61052.90+13.14**
**p＜0.01(與空白對照組比)試驗結果表明安眠顆粒能延長小白鼠戊巴比妥鈉催眠作用的時間。
2.3安眠顆粒對小白鼠自發(fā)活動的影響取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小時，按體重隨機分六組，每組10只，雌雄各半。灌胃給藥，給藥容積為1ml/20g，每天一次，連續(xù)給藥到3天，對照組灌服等容積蒸餾水。末次給藥后30分鐘，用程控自主活動箱測10分鐘內小鼠自發(fā)活動次數。用T檢驗進行組間比較。
表3安眠顆粒對小白鼠自發(fā)活動作用的影響組別 劑量 動物數活動次數(10分)g/kg (只) X+SD空白對照組等量蒸餾水 10 603.30+68.18安定組 0.00310 275.70+82.80**解郁安神沖劑3.6 10 360.90+128.30**安眠高劑量組10.4 10 354.30+76.00**安眠中劑量組52 10 400.80+111.01**安眠低劑量組2.6 10 426.30+182.70****p＜0.01(與空白對照組比)試驗結果表明安眠顆粒能明顯抑制小白鼠自發(fā)活動次數。
2.4安眠顆粒對小白鼠士的寧驚厥的影響取18～22g健康小白鼠60只，禁食不禁水17小時，按體重隨機分六組，每組10只，雌雄各半。灌胃給藥，給藥容積為1ml/20g，每天一次，連續(xù)給藥到7天，對照組灌服等容積蒸餾水。末次給藥后50分鐘，各組皮下注射1.2mg/kg硝酸士的寧，以出現強直性驚厥為指標，記錄發(fā)生強直性驚厥的潛伏期。用T檢驗進行組間比較。
表4 安眠顆粒對士的寧引起小白鼠驚厥的影響組別 劑量動物數發(fā)生強直性驚厥的潛伏期g/kg (只) X+SD(秒)空白對照組等量蒸餾水 10 428.2+187.09安定組 0.003 10 633.6+242.90*解郁安神沖劑3.610 594.5+272.80安眠高劑量組10.4 10 635.5+154.40*安眠中劑量組5.210 625.0+219.50*安眠低劑量組2.610 573.60+152.70*p＜0.05(與空白對照組比)試驗結果表明，對士的寧引起的小白鼠驚厥安眠顆粒高劑量組有延長強直性驚厥的潛伏期的作用。
3.實驗結論試驗結果表明，安眠顆粒高、中劑量組對戊巴比妥鈉閾下催眠量小白鼠睡眠數有增加的作用，安眠顆粒能延長小白鼠戊巴比妥鈉催眠作用的時間。安眠顆粒能明顯抑制小白鼠自發(fā)活動次數。安眠顆粒高劑量組對士的寧引起的小白鼠驚厥有延長強直性驚厥的潛伏期的作用。該藥效學試驗結果為臨床用藥提供參考。
實施例3安眠顆粒30例臨床試驗小結臨床資料所有受試病例110例均來自遼寧省中醫(yī)研究院門診。其中試驗組30例(以下簡稱A組)，對照組設2組，分別為50例和30例(以下簡稱B組、C組)。3組病例在性別、年齡、病情、病程幾方面進行比較，統計學結果顯示無顯著性差異(P＞0.05)，表明組間具有均衡性和可比性。
結論1.通過對30例失眠患者3周的臨床觀察，安眠顆粒的總有效率為96.7％，高于健腦膠囊94％，柏子養(yǎng)心丸76.7％的療效，統計學上差異顯著(P＜0.01)，說明本藥在總體療效上優(yōu)于對照藥。
2.安眠顆粒對失眠癥狀的改善與兩種對照藥相比，差異性非常顯著(P＜0.01)，而對眩暈的療效卻與兩藥持平，對其它所有癥狀、體征治療前后亦呈現出顯著性差異(P＜0.01)，具有統計學意義。提示本藥既能直接提高睡眠質量，又能改善其它癥狀，通過整體調整來治療失眠。
3.本藥起效迅速，第1周時總有效率已達70％，而且療程長短對療效的取得有影響，第2、3周明顯好于第1周，統計學上差異顯著(P＜0.01)。
4.本藥適用于不同性別、不同病程和病情的患者，但對女性患者的療效比兩種對照藥好。
5.安眠顆粒對36～55歲的失眠患者的治療效果明好于對照藥，統計學上差異性顯著(P＜0.05或P＜0.01>；而對46～55歲失眠患者的療效優(yōu)于其它年齡段。
6.本藥在療程期內服用安全可靠，未發(fā)現其它毒副作用及不良反應。
權利要求
1.一種治療失眠的藥物，其特征在于該藥物由下列中草藥配制而成，重量份數黃芩800～1200份；苦參500～700份；梔子700～750份；石菖蒲 450～550份；遠志450～550份。
2.按權利要求1所述治療失眠的藥物，其特征在于所述藥物為口服顆粒制劑，是石菖蒲揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結物，黃芩、苦參、梔子、石菖蒲、遠志的水提物干浸膏，和糊精的混合物；1500～3500克藥材制成1000克的成品顆粒劑，其中β-環(huán)糊精包結物10～30克，干浸膏370～500克，糊精余量。
3.一種權利要求2所述治療失眠的藥物，其特征在于制備過程如下將石菖蒲加水提取揮發(fā)油，水提取液另置，揮發(fā)油加β-環(huán)糊精飽和溶液，攪拌，冰箱放置，過濾，低溫烘干，研成細粉；將石菖蒲殘渣與黃芩、苦參、梔子、遠志藥材混合加水煎煮多次，濾液與上述揮發(fā)油水提取液合并，濃縮至相對密度1.10～1.14的清膏，醇沉至相對密度1.25～1.30，減壓干燥至干，研成細粉；將上述石菖蒲揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結物細粉、黃芩等的水提物細粉與糊精混合，加入乙醇制成顆粒，干燥，分裝即得。
4.按照權利要求3所述治療失眠的藥物，其特征在于所述揮發(fā)油的提取工藝為，石菖蒲加水6倍量浸泡2小時，提取揮發(fā)油8小時。
5.按照權利要求3所述治療失眠的藥物，其特征在于所述水提物的提取工藝為，加水煎煮三次，加水量分別為10倍、8倍和8倍，提取時間分別為1小時、1小時和0.5小時。
全文摘要
一種治療失眠的藥物，其特征在于該藥物由下列中草藥配制而成，重量份數黃芩800～1200份；苦參500～700份；梔子700～750份；石菖蒲450～550份；遠志450～550份。所述藥物為口服顆粒制劑，是石菖蒲揮發(fā)油的β－環(huán)糊精包結物，黃芩、苦參、梔子、石菖蒲、遠志的水提物干浸膏，和糊精的混合物；1500～3500克藥材制成1000克的成品顆粒劑，其中β－環(huán)糊精包結物10～30克，干浸膏370～500克，糊精余量。本發(fā)明安眠顆粒作為治療痰熱內擾型失眠的純中藥制劑，具有清熱化痰，寧心安神的功能，能夠使入睡時間提前，延長睡眠持續(xù)時間，減少每夜覺醒次數，增加日睡眠總量，改善失眠癥狀，療效確切，而且起效迅速，服用安全可靠，無毒副作用，總有效率高達96.7％，是目前比較理想的治療失眠的中藥制劑。
文檔編號A61P25/20GK1424073SQ02144939
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月18日 優(yōu)先權日2002年12月18日
發(fā)明者張宏, 梁茂新, 鄒桂欣, 杜佳林, 李顯華, 尤獻民, 劉進, 賈冬, 洪治平, 夏淑霞, 向紹杰 申請人:遼寧省中醫(yī)研究院