專利名稱：一種含紫杉烷類藥物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含維生素E煙酸酯的紫杉烷類藥物的組合物，可以制成穩(wěn)定的水包油 制劑。
背景技術(shù)：
紫杉烷類化合物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、司匹卡亭、紫杉烷一2， 13 — 二酮、紫杉醚、 表紫杉醇、10—去乙酰紫杉醇、7—木糖酰一10 —去乙酰紫杉醇、5e, 9P， IOP—三羥基 —環(huán)9， 10-縮丙酮乙酸酯、三尖杉寧堿等，其中紫杉醇和多烯紫杉醇的己在多國上市并應(yīng) 用于臨床。
紫杉醇是一種天然的抗癌原料藥，為白色結(jié)晶粉末、難溶于水及許多藥用溶媒，水中 溶解度僅為0.006mg/ml，易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑，紫杉醇是一個復(fù)雜的二萜類化合 物，具有含氧四環(huán)的紫杉烷環(huán)及酯側(cè)鏈，分子式為C47H51N014，分子量853.90，在PH4
8范圍內(nèi)紫杉醇比較穩(wěn)定，堿性條件下很快分解，酸性條件下比較穩(wěn)定。
目前上市的紫杉醇靜脈注射液最早由NCI于1978年研制，該藥物由施貴寶藥廠生產(chǎn)， 現(xiàn)已進(jìn)入我國市場。處方以CremophorEL50《(v/v增溶劑)，50% (v/v)無水乙醇為溶媒， 紫杉醇濃度達(dá)6mg/ml，用5%右旋糖酐稀釋或生理鹽水稀釋至0.3 1.2呢加，紫杉醇理化 性質(zhì)可穩(wěn)定12h以上?，F(xiàn)FDA批準(zhǔn)的給藥方案是每21d靜脈滴注一次，每次將總給藥劑量 的1/3用500ml5X右旋糖酐稀釋后8h內(nèi)滴完，連續(xù)滴注24h，最低給藥劑量135mg/m2。 該處方給藥后數(shù)分鐘，部分病人出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏 反應(yīng)。研究認(rèn)為，這主要是處方中Crem叩horEL引起體內(nèi)組胺釋放造成。其在紫杉醇注射 液中使用劑量明顯高于所有已上市制劑，目前多采取在給藥前數(shù)小時服用苯海拉明、地塞 米松、氨茶堿等抗組胺劑防止過敏反應(yīng)的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)，注射液中Crem叩horEL與聚 氯乙烯塑料管和輸液袋接觸可浸提出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，因此專家建議 臨床使用玻璃、聚乙烯容器及內(nèi)襯聚乙烯的硝化甘油管為輸液器具。
多烯紫杉醇(Docetaxel)英文名Docetaxel，是由羅納普朗克.樂安公司開發(fā)的一 個半合成紫杉醇衍生物，屬微管解聚抑制劑，本品通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制 其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。本品已于1995年4月在墨西哥首次上市，并隨即 在英、美、法、意、德、R等主要國家上市，目前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有經(jīng)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治 療無效或仍復(fù)發(fā)的晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌及曾經(jīng)治療無效的非小細(xì)胞肺癌。
4多烯紫杉醇抗瘤譜廣，抗腫瘤作用強，對難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、 頭頸部腫瘤等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。乳腺癌和肺癌是國內(nèi)最為常見的兩類 腫瘤，且其發(fā)病率還有上升趨向。Goldman公司估計多烯紫杉醇1998年的全球銷售額可達(dá) 3億美元。
多烯紫杉醇為白色或類白色粉末，具親脂性，幾乎不溶于水。其注射液為黃色或棕黃 色粘稠液體，規(guī)格有20mg， 80mg。每瓶20mg注射液為將無水多烯紫杉醇20mg溶于吐溫 80 0.5ml中制成；每瓶80mg注射液為將無水多烯紫杉醇80mg溶于吐溫80 2ml中制成， 溶劑為13% w/w的注射用乙醇水溶液。
本發(fā)明水包油乳液，采用通過維生素E煙酸酯將藥理活性物質(zhì)穩(wěn)定在油滴中，克服了 因為CremophorEL和吐溫80產(chǎn)生的過敏等不良反應(yīng)，具有明顯的市場開發(fā)優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種包含微油滴于水性介質(zhì)中的水包油乳液，其中所述微油滴中包含大量藥 理活性物質(zhì)，所述微油滴通過維生素E煙酸酯將藥理活性物質(zhì)穩(wěn)定在油滴中，所述微滴的 平均粒徑不大于l微米，所述乳液可以通過過濾除菌；所述乳液中可以加入凍干支持劑制 成凍干乳，凍干支持劑選自單糖、二糖、多糖或糖醇中的一種或兩鐘以上，具體包括麥芽 糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和右旋糖苷中的一種或幾種 的混合物，更優(yōu)選二糖類，所述的用量以重量計為1%-40%。
本發(fā)明乳液，其中藥理活性劑物質(zhì)為紫杉垸類物質(zhì)，具體包括紫杉醇、多烯紫杉醇、 司匹卡亭、紫杉垸一2， 13 — 二酮、紫杉醚、表紫杉醇、10 —去乙酰紫杉醇、7 —木糖酰一 10—去乙酰紫杉醇、5P， 90， 10e-三羥基一環(huán)9， 10-縮丙酮乙酸酯、三尖杉寧堿中的 一種，優(yōu)選已上市化合物多烯紫杉醇或紫杉醇，多烯紫杉醇或紫杉醇在乳液中的用量以重 量計為0. 01%-1%，優(yōu)選0. 05%-0. 5%。
本發(fā)明乳液中包括至少一種可注射的油、表面活性劑和穩(wěn)定劑，其中
a) 可注射的油，可以是任何種類的植物油、動物油、化學(xué)改性制造油的一種或其混合 物，其中植物油選自豆油、亞麻子油、茶油、紅花油、棉子油、玉米油、月見草油、花生 油、蓖麻油，動物油選自魚油、鯡油、鮭魚油或金槍魚油，化學(xué)改性制造的油選自中鏈甘 油三酯、甘油單酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、聚氧基氫化蓖麻油、長鏈或中 鏈脂肪酸或脂肪酸醇中的一種或兩種以上的混合物，可注射的油在乳液中的用量以重量計 為1%-20%。
b) 表面活性劑，選自磷脂及其聚乙二醇衍生物、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poioxamer)、 solutolHS15中的一種或幾種，其中磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、 磷脂酰絲胺酸、鞘磷脂，磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000 —磷脂酰乙醇胺
(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇1000—磷脂酰膽堿，聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)，來源不同分為大豆磷脂和蛋黃卵磷脂，優(yōu)選蛋黃磷脂，吐溫優(yōu)選吐溫80，泊洛沙姆優(yōu)選泊 洛沙姆188;所述表面活性劑的用量以重量計為0. 5%-10%。
c)穩(wěn)定劑，選自甘油、油酸、亞油酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、硬脂酸單甘油酯、油酸 乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種，以重量計為0. 1°/。-20%。
本發(fā)明乳液，進(jìn)一歩包含抗氧化劑a -生宵酚及其衍生物(如a —生育酚琥珀酸酯)、 抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA) 、 二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種； 還可以含有EDTA、三胺五乙酸和亞硫酸鹽中的一種，還可以含有PH值調(diào)節(jié)劑如鹽酸、 磷酸、氫氧化鈉、乳酸和檸檬酸中的一種。
本發(fā)明乳液，其中多烯紫杉醇或紫杉醇用乙醇溶解后加入油性載體中，多烯紫杉醇或 紫杉醇和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相；其中分散相的平均粒徑《lum，其制備方法如 下
a) 多烯紫杉醇或紫杉醇用乙醇溶解后和維生素E煙酸酯加入油性組分中，加熱攪拌除 去乙醇制成油相，表面活性劑、穩(wěn)定劑溶于適量水中，于50 9(TC高速攪拌制成水相，油 水兩相混合于50 9(TC高速攪拌制成初乳劑，調(diào)節(jié)PH值5. 0 7. 0。
b) 取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳化 至乳滴平均粒徑《1微米。
C)取上述(b)的乳劑除菌過濾后分裝，熱壓滅菌既得。
本發(fā)明凍干乳其制備方法如下
a) 多烯紫杉醇或紫杉醇用乙醇溶解后和維生素E煙酸酯加入油性組分中，加熱攪拌除 去乙醇制成油相，表面活性劑、穩(wěn)定劑、凍干支持劑溶于適量水中，于50 9(TC高速攪拌 制成水相，油水兩相混合于50 9(TC高速攪拌制成初乳劑，調(diào)節(jié)PH值5.0 7.0。
b) 取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳化 至乳滴平均粒徑《1微米。
C)取上述(b)的乳劑除菌過濾后分裝，冷凍干燥后充氮氣壓蓋既得。
凍干條件如下于零下40—50'C預(yù)凍3h-6h，升溫至零下3CTC —零下l(TC，真空減 壓除去大部分水分，再升溫至0°C，繼續(xù)真空減壓除去水分，繼續(xù)升溫除去水分，得干燥
的凍干乳劑。
本發(fā)明制備的乳劑可以用于靜脈給藥、肌肉給藥或局部給藥。具體實施例
實施例一
多烯紫杉醇或紫杉醇0. 01% 1. 0%、維生素E煙酸酯0. 01% 2. 0°/。、生育酚0. 1% 1. 0%、 磷脂1. 0% 6. 0%、泊洛沙姆188 1. 0% 6. 0%、植物油1% 10%、油酸1. 0% 6. 0%，甘油2 %—6%，注射用水添至100ml。
稱取紫杉醇50mg用適量乙醇溶解、加入生育酚0. lg、維生素E煙酸酯0. 2g、 10g注 射用大豆油、0.3g油酸，加熱充分?jǐn)嚢璩ヒ掖贾瞥捎拖?；稱取蛋黃卵磷脂1.0g、泊洛沙 姆188 2.0g、甘油2.5g，加入處方量的水于5(rC 8(TC高速攪拌使充分分散，制成水相。 油水兩相混合，于5(rC 8(TC高速攪拌制成初乳劑；取初乳劑，注射用水定容至處方量， 調(diào)節(jié)PH值為5.0 7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《1微米，除菌過 濾，充氮氣灌裝，滅菌既得。
稱取多烯紫杉醇50mg用適量乙醇溶解、加入生育酚O. lg、維生素E煙酸酯0.2g、 10g 注射用大豆油、0.3g油酸，加熱充分?jǐn)嚢璩ヒ掖贾瞥捎拖?；稱取蛋黃卵磷脂1.0g、泊洛 沙姆188 2.0g、甘油2.5g，加入處方量的水于5(TC 8(TC高速攪拌使充分分散，制成水 相。油水兩相混合，于5(TC 8(TC高速攪拌制成初乳劑；取初乳劑，注射用水定容至處方 量，調(diào)節(jié)PH值為5.0 7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《1微米，除 菌過濾，充氮氣灌裝，滅菌既得。
注整個生產(chǎn)過程需要充氮氣保護。
實施例二
多烯紫杉醇或紫杉醇0. 01% 1. 0%、維生素E煙酸酯0. 01% 2. 0%、 a —生育酚琥珀酸 酯0. 01°/。 2. 0%、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯0.05y。 0. 5%、磷脂1.0% 6.0%、去氧 膽酸鈉0.1% 1.0%、植物油1% 10%、油酸1.0% 6.0%，麥芽糖10g、蔗糖10g，注射用 水添至100ml。
稱取多烯紫杉醇200mg用適量乙醇溶解、維生素E煙酸酯0. 3g、 a —生育酚琥珀酸酯 0.4g、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯0.2g、加入5g中鏈油、5g大豆油和0. 3g油酸， 加熱充分?jǐn)嚢璩ヒ掖贾瞥捎拖?；稱取大豆卵磷脂2.0g、去氧膽酸鈉0.2g、麥芽糖10g、 蔗糖10g，加入處方量的水于5(TC 8(TC高速攪拌使充分分散，制成水相；油水兩相混合， 于5CrC 8(TC高速攪拌制成初乳劑，取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5. 0 7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《1微米，除菌過濾，充氮氣灌裝， 低溫冷凍干燥既得。稱取紫杉醇200mg用適量乙醇溶解、維生素E煙酸酯0. 4g、 a —生育酚琥珀酸酯0. 2g、 聚乙二醇IOOO維生素E琥珀酸酯O. 2g、加入5g中鏈油、加入5g大豆油和0.3g油酸，加 熱充分?jǐn)嚢璩ヒ掖贾瞥捎拖?；稱取大豆卵磷脂2.0g、去膽酸鈉0.2g、麥芽糖10g、蔗糖 10g，加入處方量的水于5(TC 8(TC高速攪拌使充分分散，制成水相；油水兩相混合，于 50。C 8(TC高速攪拌制成初乳劑，取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0 7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳化至乳滴平均粒徑《1微米，除菌過濾，充氮氣灌裝， 低溫冷凍干燥既得。
注整個生產(chǎn)過程需要充氮氣保護。 實施例三
多烯紫杉醇或紫杉醇0. 01% 1. 0°/。、維生素E煙酸酯0. 01% 2. 0%、 PEG2000-DSPEO. 01% 1. 0%、生育船0. 1% 1. 0%、磷脂1. 0% 6. 0%、泊洛沙姆188 1. 0% 6.0%、植物油1% 10%、中油酸1. 0% 6. 0°/。，甘油2% 6%，注射用水添至100ml。
稱取多烯紫杉醇500mg用適量乙醇溶解、加入生育酚0. 5g、維生素E煙酸酯1. Og、注 射用茶油5g、中鏈油5g、 0.5g油酸，加熱充分?jǐn)嚢璩ヒ掖贾瞥捎拖啵环Q取蛋黃卵磷脂 1.2g、泊洛沙姆188 2. 4g、 PEG2000-DSPEO. lg、甘油2. 8g,加入處方量的水于50°C 80 。C高速攪拌使充分分散，制成水相；油水兩相混合，于5(TC 8(TC高速攪拌制成初乳劑； 取初乳劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0 7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù) 乳化至乳滴平均粒徑《1微米，除菌過濾，充氮氣灌裝，滅菌既得。
稱取紫杉醇500mg用適量乙醇溶解、加入生育酚0.5g、維生素E煙酸酯1.0g、注射用 茶油5g、屮鏈油5g、 0.5g油酸，加熱充分?jǐn)嚢璩ヒ掖贾瞥捎拖?；稱取蛋黃卵磷脂1.2g、 泊洛沙姆188 2.4g、 PEG2000-DSPEO. lg、甘油2. 8g，加入處方量的水于50。C 80。C高速 攪拌使充分分散，制成水相；油水兩相混合，于50。C 8(TC高速攪拌制成初乳劑；取初乳 劑，注射用水定容至處方量，調(diào)節(jié)PH值為5.0 7.0，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳化至 乳滴平均粒徑《1微米，除菌過濾，充氮氣灌裝，滅菌既得。
注整個生產(chǎn)過程需要充氮氣保護。 實施例四(血管刺激性試驗)
試驗藥物本發(fā)明多烯紫杉醇或紫杉醇乳劑，北京金方華醫(yī)藥科技有限公司提供，多
烯紫杉醇或紫杉醇注射液組，自制，試驗時用0.9%氯化鈉注射液配制成5%溶液。 試驗動物健康家兔，體重2. 1 2.3kg。
試驗方法取健康家兔10只，雌雄各半，按體重及性別分為0.9%氯化鈉注射液對照組和多烯紫杉醇或紫杉醇劑組以及多烯紫杉醇或紫杉醇注射液對照藥組，每組2只，多烯 紫杉醇或紫杉醇乳劑組和多烯紫杉醇或紫杉醇注射液組于家兔左耳耳緣按臨床給藥濃度靜 脈滴注10ml/kg，滴注速度lml/分，每R1次，連續(xù)7F1。對照組同法靜脈滴注0.9%氯化 鈉注射液。除每次給藥時及給藥后觀察給藥局部表現(xiàn)外，于末次靜脈滴注后剪下藥側(cè)耳廓， 常規(guī)固定后，在距靜脈滴注入針近心端lcm處，每隔lcm切取0. 5cm寬標(biāo)本，共取3塊標(biāo) 本。切片染色，進(jìn)行鏡下病理觀察，結(jié)果見下表
表l:血管刺激性試驗
項目兔耳廓血管 擴張紅腫有無炎細(xì)胞 浸潤
0. 9%氯化鈉注射液對照組———
多烯紫杉醇或紫杉醇注射液+++++
多烯紫杉醇乳劑(實施例1)-—
多烯紫杉醇凍干乳劑(實施例2)—
多烯紫杉醇乳劑(實施例3)———
備注"++"嚴(yán)重、"+ "少許、"-"無
實施例五(大鼠藥動力學(xué)比較)
試驗藥物本發(fā)明多烯紫杉醇乳劑(按實施例二制備)，多烯紫杉醇注射液組，市售 制劑，試驗時用0. 9%氯化鈉注射液配制成5%溶液。
試驗動物SD大鼠12只(雄性，體重300 — 320g)，定時投食，自由飲水，實驗室溫度 18 — 25。C，隨機分為2組。
試驗方法每只大鼠均采用尾靜脈給藥方式，直接注射多西紫杉醇乳劑，給藥劑量為 70mg/m2。給藥后分別于1， 10， 20， 40， 80， 120， 240， 360， 480min自大鼠后眼眶靜脈 叢連續(xù)穿刺取血0.3 — 0.5ml，肝素抗凝，于5000rm離心10min，取上清部分，即得血漿 樣品。
大鼠尾靜脈注射多西紫杉醇乳液后血藥濃度迅速達(dá)到峰值，而后隨著時間的延長血藥 濃度緩慢下降，而大鼠尾靜脈注射多西紫杉醇注射液后血藥濃度迅速達(dá)到峰值，而后隨著 時間的延長血藥濃度迅速下降。大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示多西紫杉醇乳液的W2 明顯高于多西紫杉醇注射液(P〈0.05)，而多西紫杉醇亞微乳的AUC明顯高于多西紫杉醇注 射液(<0.05)，清除率CL小于多西紫杉醇注射液(P〈0.05)，說明在相同劑量的條件下， 多西紫杉醇亞微乳在體內(nèi)可保持相對較高的血藥濃度，在一定程度上增強藥物對腫瘤細(xì)胞 的殺傷作用，因此提示可能會產(chǎn)生較好的臨床效果。
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權(quán)利要求
1、一種包含微油滴于水性介質(zhì)中的水包油乳液，其中所述微油滴中包含大量藥理活性物質(zhì)，所述微油滴通過維生素E煙酸酯將藥穩(wěn)定在油滴中。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l中的乳液，所述乳液中可以加入凍干支持劑制成凍干乳，凍干支持 劑選自單糖、二糖、多糖或糖醇中的一種或兩鐘以上，具體包括麥芽糖、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和右旋糖苷中的一種或幾種的混合物，更優(yōu) 選二糖類，所述的用量以重量計為1%-40%,優(yōu)選10%-20%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l-2中的乳液，其中藥理活性劑為紫杉烷類物質(zhì)，具體包括紫杉醇、 多烯紫杉醇、司匹卡亭、紫杉烷一2， 13 — 二酮、紫杉醚、表紫杉醇、IO—去乙酰紫杉 醇、7 —木糖酰一10 —去乙酰紫杉醇、5P， 9P， 10e—三羥基一環(huán)9， 10-縮丙酮乙酸 酯、三尖杉寧堿。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l一3中的藥理活性劑紫杉烷類物質(zhì)，優(yōu)選已上市化合t/多烯紫杉醇 或紫杉醇，多烯紫杉醇或紫杉醇在乳液中的用量以重量計為0. 01%_1%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1-4中的乳液，其中包括至少一種可注射的油、表面活性劑和穩(wěn)定劑， 其中a) 可注射的油，可以是任何種類的植物油、動物油、化學(xué)改性制造油的一種或其 混合物，其中植物油選自豆油、亞麻子油、茶油、紅花油、棉子油、玉米油、月見草油、 花生油、蓖麻油，動物油選自魚油、對一油、鮭魚油或金槍魚油，化學(xué)改性制造的油選自 中鏈甘油三酯、甘油單酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、聚氧基氫化蓖麻油、 長鏈或中鏈脂肪酸或脂肪酸醇中的一種或兩種以上的混合物，可注射的油在乳液中的用 量以重量計為1%-20%。b) 表面活性劑，選自磷脂及其聚乙二醇衍生物、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、 solutolHS15中的一種或幾種，其中磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、 磷脂酰絲胺酸、鞘磷脂，磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000 —磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇IOOO—磷脂酰膽堿、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯 (TPGS)，來源不同分為大豆磷脂和蛋黃卵磷脂，優(yōu)選蛋黃磷脂，吐溫優(yōu)選吐溫80，泊 洛沙姆優(yōu)選泊洛沙姆188;所述表面活性劑的用量以重量計為0. 5%-10%。c) 穩(wěn)定劑，選自甘油、油酸、亞油酸、膽酸鈉、去氧膽酸鈉、硬脂酸單甘油酯、 油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種，以重量計為0. 1%-20%。
6、 據(jù)權(quán)利要求l一2中的乳液，其特征在于進(jìn)一歩包含抗氧化劑a -生育酚及其衍生物 (如a—生育酚琥珀酸酯)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、 二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種或幾種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l一2中的乳液其特征在于還可以含有EDTA、三胺五乙酸和亞硫酸鹽 中的一種，還可以含有PH值調(diào)節(jié)劑如鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、乳酸和檸檬酸中的一 種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l中的乳液，其中多烯紫杉醇或紫杉醇通過乙醇溶解后加入油性載體 中，多烯紫杉醇或紫杉醇和油性載體在水中形成穩(wěn)定的分散相；其中分散相的平均粒徑 《lum。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的乳液，其制備方法如下a) 將多烯紫杉醇或紫杉醇用乙醇溶解后和維生素E煙酸酯加入油性組分，加熱攪 拌除去乙醇制成油相，表面活性劑、穩(wěn)定劑溶于適量水中，于50 9(TC高速攪拌制成 水相，油水兩相混合于50 9(TC高速攪拌制成初乳劑，調(diào)節(jié)PH值5. 0 7. 0。b) 取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳 化至乳滴平均粒徑《1微米。C)取上述(b)的乳劑除菌過濾后分裝，熱壓滅菌既得。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1-8中的凍干乳，其制備方法如下a) 將多烯紫杉醇或紫杉醇用乙醇溶解后和維生素E煙酸酯加入油性組分，加熱攪 拌除去乙醇制成油相，表面活性劑、穩(wěn)定劑、凍干支持劑溶于適量水中，于50 90°C 高速攪拌制成水相，油水兩相混合于50 9(TC高速攪拌制成初乳劑，調(diào)節(jié)PH值5.0 7. 0。b) 取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓乳勻機中，反復(fù)乳 化至乳滴平均粒徑《1微米。C)取上述(b)的乳劑除菌過濾后分裝，冷凍干燥后充氮氣壓蓋既得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含微油滴于水性介質(zhì)中的水包油乳液，其中所述微油滴中包含大量紫杉烷類藥理活性物質(zhì)，所述微油滴通過維生素E煙酸酯將藥穩(wěn)定在油滴中，可以制成穩(wěn)定的乳液和凍干乳劑，制成的乳劑與上市產(chǎn)品相比副作用小，具有明顯的開發(fā)價值。
文檔編號A61K9/107GK101455640SQ20071019845
公開日2009年6月17日 申請日期2007年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月12日
發(fā)明者張文芳 申請人:張文芳