專利名稱：取代的咪唑并吡嗪的制作方法
取代的咪唑并吡嗪本發(fā)明涉及如本文描述并定義的通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和結(jié)合物、所述化合物用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途，以及用于制備所述化合物的中間體化合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制Mps-1 (單極紡錘體I)激酶(也稱作酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是具有雙重特異性的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)(也稱作紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)、紡錘體裝配檢驗(yàn)點(diǎn))的活化中由此在有絲分裂中確保適當(dāng)?shù)娜旧w分離中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[Abrieu A et al.，Cell, 2001，106，83-93]。每個(gè)分裂細(xì)胞均必須確保復(fù)制的染色體平等的分離進(jìn)入兩個(gè)子細(xì)胞中。一旦進(jìn)入有絲分裂，染色體以其著絲粒連接在紡錘體的微管上。所述有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)是只要存在未連接的著絲粒就有活性的監(jiān)控機(jī)制，并且防止有絲分裂細(xì)胞進(jìn)入后期并由此用未連接的染色體完成細(xì)胞分裂[SuijkerbuijkSJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31;Musacchio A andSalmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的著絲粒以正確的兩極(amphitelic)(即兩極(bipolar))形式連接有絲分裂紡錘體,檢驗(yàn)點(diǎn)就被滿足且細(xì)胞進(jìn)入后期并繼續(xù)進(jìn)行有絲分裂。所述有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)由許多必需蛋白質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)狀物組成，包括MAD (有絲分裂阻滯缺陷(mitotic arrest deficient), MAD1-3)和Bub (由苯并咪唑解除抑制的出芽(Budding uninhibited by benzimidazole), Bubl-3)家族成員、馬達(dá)蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他成分，其中許多蛋白質(zhì)在增殖細(xì)胞(例如癌細(xì)胞)和組織中過表達(dá)[Yu an Betal.，Clinical Cancer Research, 2006, 12,405-10]。Mps-1 激酶活性在有機(jī)分裂檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)中的重要作用由shRNA-沉默、化學(xué)遺傳學(xué)以及Mps-1激酶的化學(xué)抑制劑表明[Jelluma N et al. , PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al. , CurrentBiology,2005, 15, 160-65;Dorer RK et al. , Current Biology, 2005, 15, 1070-76;SchmidtM et al. , EMBO Reports, 2005, 6, 866-72] 關(guān)于減少但是不完全的有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)作用與非整倍體和腫瘤的聯(lián)系存在充足的證據(jù)[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research,2007, 67, 10103-5;KingRff, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。相反，有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的完全抑制公認(rèn)可導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離(missegregation)且誘導(dǎo)在腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡[Kops GJ et al. , Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85;Schmidt M 和Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63;Schmidt M 和 Bastians H, Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通過對Mps-1激酶或有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的其他成分進(jìn)行藥理學(xué)抑制而廢除有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)代表了一種治療增殖障礙的新方法，所述增殖障礙包括實(shí)體腫瘤(例如癌和肉瘤和白血病和淋巴惡性腫瘤)或其他與非受控細(xì)胞增殖相關(guān)的障礙。已確立的抗有絲分裂藥物(例如長春花生物堿、紫杉燒或埃博霉素(epothilone))通過穩(wěn)定或脫穩(wěn)定微管動(dòng)力學(xué)激活誘導(dǎo)有絲分裂阻滯的SAC。這種阻滯可防止姐妹染色單體分離形成兩個(gè)子細(xì)胞。在有絲分裂中延長的阻滯迫使細(xì)胞不經(jīng)胞質(zhì)分裂而進(jìn)入有絲分裂退出(mitotic exit)中或進(jìn)入導(dǎo)致細(xì)胞死亡的有絲分裂災(zāi)變(mitotic catastrophe)中。
相反，Mps-1的抑制劑誘導(dǎo)SAC失活，其通過有絲分裂加快細(xì)胞演進(jìn)，導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些結(jié)果表明Mps-1抑制劑應(yīng)當(dāng)對治療與加強(qiáng)的未受控增殖細(xì)胞過程相關(guān)的增殖障礙有治療價(jià)值，所述增殖障礙為例如在溫血?jiǎng)游?例如人)中的癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病)、心血管疾病或真菌疾病。因此，Mps-1抑制劑代表有價(jià)值的化合物，其應(yīng)當(dāng)作為單一藥劑或與其他藥物結(jié)合補(bǔ)充治療的選擇。 現(xiàn)有技術(shù)公開了表明對Mps-1激酶有抑制作用的不同化合物。W02010/124826A1公開了作為Mps-1激酶或TTK的抑制劑的取代的咪唑并喹喔啉化合物。W02011/026579A1公開了作為Mps-1抑制劑的取代的氨基喹喔啉。基于取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺化合物的蛋白質(zhì)激酶抑制劑是眾所周知的且聲稱可特異地抑制 CDK1、CDK2、MAPK、ERK、GSK3 β、JNK, CHK-1、CHK-2、VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK、TEK、Aurora、MKl、MK2、AKT、Pim-l、Abl 和 Src 激酶(參見 US2004/0220189A1、W02004/026877AU US2005/0009832A1, US2006/0106023AU US2007/0105864A1,W02007/056468A1, W02007/058942A2, W02007/13199IAK W02007/145921A1,W02008/030795A2、 W02008/079460A2、 W02008/0575I2A2、 W02008/082490A2、W02009/017701A2,W02009/097233AUUS2009/0175852Al)oW02009/024585A2公開了治療丙型肝炎病毒及其他病毒傳染病的咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺化合物。W02010/069684A1公開了治療或預(yù)防肌營養(yǎng)不良的化合物。在所公開的化合物中也存在咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺化合物。但是，上文描述的現(xiàn)有技術(shù)狀況沒有描述如本文描述并定義的且在后文被稱作“本發(fā)明的化合物”的本發(fā)明通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、或上述物質(zhì)的混合物，或其藥理學(xué)活性。W02011/013729A1公開了作為Mps-1抑制劑的稠合咪唑衍生物。在所公開的稠合咪唑衍生物中也存在咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-胺化合物。例如，W02011/013729A1公開了通式Cl的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或 鹽、或上述物質(zhì)的混合物
2.權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或 鹽，或上述物質(zhì)的混合物，其中 a代表
3.權(quán)利要求1或2的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或上述物質(zhì)的混合物，其中A代表
4.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或上述物質(zhì)的混合物，其中
5.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或上述物質(zhì)的混合物，其中 A代表
6.權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或上述物質(zhì)的混合物，其選自N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-羥基丙基)氨基]-6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-[8-(異丁基氨基)-6-(苯基乙炔基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯磺酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-[(2-氟苯基)乙炔基]-8-(異丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯磺酰胺、N-環(huán)丙基-4-[6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-8-(異丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯磺酰胺、N-環(huán)丙基-4-[6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-8-(異丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-[8-(異丁基氨基)-6-(苯基乙炔基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-[(2-氟苯基)乙炔基]-8-(異丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{8-[(4-羥基丁基)氨基]-6-(3-羥基-3-甲基丁 _1_炔_1_基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{8-[(4-羥基丁基)氨基]-6-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、4-{8-[(3_氨基丙基)氨基]-6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基-3-甲氧基苯甲酰胺、4-{6-(環(huán)己基乙炔基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{6-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-[3-( 二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(3-羥基丁-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(4-羥基戊-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、4-{6-(5-氰基戊-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(3-羥基戊-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、4-(6-{3_[芐基(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺、4-{6-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(3-羥基己-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(5-苯基戊-1-炔-1-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、6-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}己-5-炔酸、 N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(卩比啶-2-基乙炔基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、 4-{6-(5_環(huán)己基戊-1-炔-1-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{6-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{6-[(3-羥基苯基)乙炔基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、 4-{6-[3-(氨基甲?；被?丙-1-炔-1-基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(3-苯基丙-1-炔-1-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{6-[(4-氟苯基)乙炔基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{6-[(3S)-3-羥基辛-1-炔-1-基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、 6-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6_基}己-5-炔酸甲酯、 9-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_6-基}壬-8-炔酸、 N-環(huán)丙基-4- (6- {3-[(甲基氨基甲?；?氨基]丙-1-炔-1-基} -8- [ (2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-(6-{4-[甲基(甲基氨基甲?；?氨基]丁-1-炔-1-基}-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4- {6- [6-(甲基氨基)-6-氧代己-1-炔-1-基]-8- [ (2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-(6-{3-[甲基(甲基氨基甲?；?氨基]丙-1-炔-1-基}-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺、 4-{6-[(4_氨基甲?；交?乙炔基]_8-[ (2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4- (6- {4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]丁 -1-炔-1-基} -8- [ (2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-4-{6-[5-(甲基氨基)-5-氧代戊-1-炔-1-基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[(4-氨基磺酰基苯基)乙炔基] 咪唑并[I, 2-a]吡嗪_3-基}苯甲酰胺、4-{6-(環(huán)戊基乙炔基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-乙炔基-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺、N-環(huán)丙基-4-{6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、(2S) -3- ({3- [4- (2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6- (3-羥基丙-1-炔_1_基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}氨基)丙-1，2- 二醇、3- {3- [4- (2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-8- [ (4，4，4-三氟丁基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-6-基}丙-2-炔-1-醇、3-{3-[4-(2_環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-8-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}丙-2-炔-1-醇、3-{8-(烯丙基氨基)-3-[4-(2_環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-6_基}丙-2-炔-1-醇、3-{3-[4-(2_環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-8-(異丁基氨基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-6_基}丙-2-炔-1-醇、 3-{3-[3-(2_環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-8-(異丁基氨基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-6_基}丙-2-炔-1-醇、4-({3-[4-(2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-8-基}氨基)丁 -1-醇、3- {3- [4- (2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-6-基}丙-2-炔-1-醇、3-{8-[(環(huán)丁基甲基)氨基]-3-[4-(2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-6-基}丙-2-炔-1-醇、3-{3-[4-(2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-8-[(3-羥基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-6-基}丙-2-炔-1-醇、3-{8-[(3_氨基丙基)氨基]-3-[4-(2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-6-基}丙-2-炔-1-醇、3-[4-(2-環(huán)丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-[3-(1，1_二氧化硫代嗎啉_4_基)丙-1-炔-1-基]-N-(3，3，3-三氟丙基)咪唑并[1，2-a]吡嗪_8_胺、N-環(huán)丙基-4-{6-[3-(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]_8_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺)、4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N，2-二甲基苯甲酰胺、N-乙基-4-{6-乙塊基-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺、N-(2, 2- 二氟乙基)-4-{6-乙炔基-8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺、4-{6_乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}_2_甲基-N-(1-甲基環(huán)丙基)苯甲酰胺、 N-(1-氰基環(huán)丙基)-4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、 4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}-Ν_(1-甲氧基環(huán)丙基)-2-甲基苯甲酰胺、 4-{6-乙炔基-8_[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批嗪-3-基} -N-[reI (IS, 2S) -2-氟環(huán)丙基]_2_甲基苯甲酰胺、 4-{6-(3_羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺、 N-乙基-4-{6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基 ]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、 N-(2, 2- 二氟乙基)-4-(6-(3-輕基丙-1-炔-1-基)~8-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺、 4-{6-(3_羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基環(huán)丙基)苯甲酰胺、 N-(1-氰基環(huán)丙基)-4- {6- (3-羥基丙-1-炔-1-基)-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、 4-{6-(3_羥基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-N-(1-甲氧基環(huán)丙基)-2-甲基苯甲酰胺、 N-[reI (IS, 2S)-2-氟環(huán)丙基]_4_{6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)_8_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。
7.制備通式(I)的化合物的方法 K
8.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽——特別是其可藥用鹽、或上述物質(zhì)的混合物。
9.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物,或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽——特別是其可藥用鹽、或上述物質(zhì)的混合物，以及可藥用稀釋劑或載體。
10.藥物結(jié)合物，包含-一種或多種權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽——特別是其可藥用鹽、或上述物質(zhì)的混合物；以及-一種或多種選自以下的藥物紫杉烷，例如多西他賽、紫杉醇或泰素；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司??；長春花堿；長春新堿；多柔比星；阿霉素；伊達(dá)比星；柔紅霉素；博來霉素；依托泊苷；環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰胺；甲基芐肼；美法侖；5_氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達(dá)拉濱；阿糖胞苷；Ara-C ；2-氯-2'-脫氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉬衍生物，例如順鉬或卡鉬；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔單抗。
11.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽——特別是其可藥用鹽、或上述物質(zhì)的混合物用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述疾病為非受控細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫應(yīng)答、或不合適的細(xì)胞炎癥應(yīng)答疾病，特別是其中非受控細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫應(yīng)答、或不合適的細(xì)胞炎癥應(yīng)答由Mps-1介導(dǎo)的疾病，更特別是其中非受控細(xì)胞生長、增殖和/或存或、不合適的細(xì)胞免疫應(yīng)答、或不合適的細(xì)胞炎癥應(yīng)答疾病為血液病腫瘤、實(shí)體腫瘤、和/或其轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤——包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移、胸腫瘤一包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤、胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤——包括腎臟、膀胱和前列腺腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移。
13.通式(II)的化合物用于制備權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物(其中A、R1和R5如說明書和權(quán)利要求書中給出的定義)、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和結(jié)合物、所述化合物用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途，以及在制備所述化合物中使用的中間體化合物。
文檔編號(hào)A61K31/4985GK103038235SQ201180038047
公開日2013年4月10日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日
發(fā)明者U·克拉爾, M·科皮茨, R·若泰拉特, D·科澤蒙德, R·博爾曼, B·巴德, P·利瑙, G·西莫伊斯特爾, W·斯科特 申請人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司