專利名稱：含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，特別涉及含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是由德國神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer于1907年發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化，神經(jīng)元胞內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和胞外出現(xiàn)老年斑的病理特征。在臨床上患者逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、行為異常和社交障礙等，通常病情呈進(jìn)行性加重，直到完全喪失獨(dú)立生活能力。AD是一種在老人群體中十分常見的神經(jīng)衰退性疾病，已經(jīng)成為繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。隨著世界人口老齡化進(jìn)程的加快，AD病患者人數(shù)也將越來越多。2006年預(yù)防癡呆癥國際會(huì)議上指出全世界有超過2600萬AD患者，全球48%的早老性癡呆癥患者在亞洲，形式非常嚴(yán)峻。目前臨床上治療AD的藥物主要是基于膽堿能假說而研究開發(fā)出來的乙酰膽堿脂酶抑制劑(Acetylcholinesteras e Inhibitors, AChEIs),如他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明等。該類藥物的作用機(jī)制是通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)，提高患者腦內(nèi)乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)水平,此類藥物可以明顯的改善患者神經(jīng)精神癥狀。然而，哺乳動(dòng)物體內(nèi)除了 AChE還存在著丁酰膽堿酯酶(BChE)，研究發(fā)現(xiàn)，BChE也參與ACh的代謝過程，而且，隨著AD的發(fā)病進(jìn)程，AChE的水解活動(dòng)下降到正常水平的55-67%，BChE的活動(dòng)水平大幅度提高，在調(diào)節(jié)ACh的水平方面也起到了重要的作用，因此，近年來也有學(xué)者認(rèn)為BChE可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。AD的成因復(fù)雜，其中涉及許多因素和相關(guān)靶點(diǎn)，針對這些相關(guān)靶點(diǎn)(如AChE和BChE)，科學(xué)家們采用各種方案，設(shè)計(jì)出許多新穎的膽堿酯酶抑制劑。2006年，Elsinghorst等報(bào)道了烷氧基取代的芳香環(huán)通過酰胺或酰肼與他克林橋聯(lián)的雜合物，對膽堿酯酶的抑制活性較他克林大大提高，對AChE的抑制活性達(dá)到5納摩，對BChE的抑制活性達(dá)到皮摩級(IC5tl=0.226nM)，而且實(shí)驗(yàn)證明其烷氧基取代的芳香環(huán)可以作用在AChE的PAS部位。(Elsinghorst,Pff, et al’J.Med.Chem., 2006,49, 7540-7544)。其他一些研究小組也通過合理的藥物設(shè)計(jì)，合成出一些以AChE和BChE為靶點(diǎn)的小分子抑制劑用于開發(fā)治療AD藥物，有些已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供可用于治療神經(jīng)退行性疾病藥物尤其是預(yù)防及治療阿爾茨海默氏病的含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物，所述多胺衍生物為通式如式1、式II或式III所示的化合物或其藥用鹽:
權(quán)利要求
1.含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物，其特征在于，所述多胺衍生物為通式如式1、式II或式III所示的化合物或其藥用鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物，其特征在于，所述的藥用鹽為鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1所述含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟如下:(1)飽和脂肪二胺與二叔丁氧基甲酸酐反應(yīng)得到化合物a；(2)將化合物a溶于有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿作用下與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，然后與二叔丁氧基甲酸酐反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過柱層析得到化合物b ；(3)將化合物b溶于無水乙醇或甲醇中，在水合肼的催化下肼解得到含化合物c的混合物；(4)將含化合物c的混合物溶于有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿的作用下，與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，然后與二叔丁氧基甲酸酐反應(yīng)經(jīng)過柱層析得到化合物d ；(5)將化合物d溶于無水乙醇或甲醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物e的混合物；(6)1-氨基萘、9-氨基蒽或1-氨基蒽醌溶于有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿或無機(jī)堿的催化下，與氯乙酰氯反應(yīng)得到化合物fl、f2或f3 ;(7)fl、f2或f3溶于乙腈或乙醇溶劑中，在有機(jī)堿或無機(jī)堿作用下，分別與a、C、e反應(yīng)，對應(yīng)得到gl、g2或g3 ;(8)gl、g2或g3溶于乙醇或甲醇中，用鹽酸的乙醇溶液脫保護(hù)得到含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物鹽酸鹽；將鹽酸鹽溶于水中，調(diào)至堿性，再用有機(jī)溶劑萃取，蒸除有機(jī)溶劑得到相應(yīng)的多胺衍生物式I化合物h1、式II化合物h2或式III化合物h3。
4.含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其藥用鹽在制備預(yù)防、治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，特別涉及含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述新型含芳環(huán)結(jié)構(gòu)的多胺衍生物，其用于制備預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的藥物時(shí)，相對現(xiàn)有藥物具有更高的酶抑制活性和更低的肝毒性，具有更高的治療指數(shù)。
文檔編號(hào)A61K31/167GK103073448SQ20121059173
公開日2013年5月1日 申請日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者王超杰, 羅穩(wěn), 姚冬, 趙永梅 申請人:河南大學(xué)