專利名稱：用于治療淺表病變的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療淺表病變，尤其是皮膚病變和/或甲病變和/或粘膜病變，的組合物；包括這種組合物的涂敷器以及這種組合物的用途。
背景技術：
已知多種用于治療皮膚病變，例如疣、雞眼和老繭、光線性角化病、毛發(fā)角化病、痤瘡、皮膚色素沉著和/或甲病變如嵌趾甲，和/或粘膜病變如唇皰疹和口腔潰瘍，的組合物。很多已知的組合物是無效的。因此，需要開發(fā)更讓人滿意的治療方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目標是提供一種用于治療皮膚病變和/或甲病變和/粘膜病變的有效的和改進的組合物。本發(fā)明提供一種用于治療皮膚病變和/或甲病變的組合物，所述組合物包括有效量的三氯乙酸、至少一種增稠劑、至少一種生理上可接受的溶劑以及任選的其他活性成分。本文所描述的組合物中的三氯乙酸(TCA)被證明能有效治療多種皮膚病變，尤其是疣、雞眼和老苗、傳染性軟疣、痤瘡、皮膚色素沉著、光化性角化病、甲病變(包括嵌趾甲和甲癬)，以及粘膜病變如口腔潰瘍和唇皰疹。施用三氯乙酸對生殖器疣尤其有效，尤其是肛門生殖器撫，這已在比較其與其他抗疣治療方法的有效性的對比試驗中研究過。此外，施用TCA可有效治療多種其他皮膚病癥，尤其是:也由HPV病毒引起的疣狀表皮發(fā)育不良性(veruciformis)皮膚病癥、痤瘡，以去除痤瘡疤痕和皺紋、去除文身、眼瞼黃色斑、老年斑、老年性雀斑痣和日光性雀斑痣、黑斑病。`水楊酸在治療皮膚和甲中具有積極的效果。此此之外，水楊酸能提供溫和的麻醉效果。優(yōu)選地，水楊酸使用的濃度范圍是1%_20% (w/w)。水楊酸與TCA結合顯示出對皮膚病變和甲病變的協(xié)同效應。使用水楊酸與TCA的結合物的另一個優(yōu)點是，可使得具有相對低濃度的水楊酸和TCA任一種的組合物具有與使用僅TCA或僅水楊酸的組合物相似的效果。使用相對低濃度的TCA和水楊酸降低了由這兩種化合物的任一種導致皮膚刺激的可能性。此外，水楊酸減弱了以含大量TCA的產(chǎn)品治療的人有時會經(jīng)歷的皮膚和甲上令人不適的燒灼感。本文所描述的組合物可包括在化妝品和藥品中常用的其他成分，例如表面活性齊U、乳化劑、著色劑和香料。TCA的有效量優(yōu)選是至少0.1%(重量比)，更優(yōu)選地是至少l%(w/w)。對于更低的濃度，所述組合物因濃度太低而不能有效地起作用。優(yōu)選地，所述組合物包括濃度在0.1-50%(w/w)范圍內的TCA。濃度高于50% (w/w)的TCA也是有效的，但是有增加的并發(fā)癥風險，因此應僅由技術人員施用。所述組合物優(yōu)選是流體，以能夠簡單地施用并將活性成分分配到皮膚或甲表面上。流體包括液體組合物和凝膠組合物，以及半固體組合物。所述組合物可用于例如脫皮治療、用于醫(yī)學治療或美容性治療選自疣、雞眼和老繭的皮膚病變，以及用于治療包括嵌趾甲的甲病變。提出的作用機制是，包含TCA的所述組合物軟化皮膚或甲，并使所述甲和皮膚病變脫落。對于嚴重病變，可能需要多次治療。可用本發(fā)明的組合物進行美容性治療和醫(yī)學治療。還可添加其他有助于治療所述病變的活性成分。例如，水楊酸是有效腐蝕皮膚或甲的另一種組分，并可與三氯乙酸結合用作為另外的活性成分。所述液體載體可以是能溶解所用的TCA濃縮物或與之混合的單溶劑或溶劑與添加劑的混合物。優(yōu)選的液體載體是水或水基混合物。水可以與有機溶劑混合。還可能使用無水載體，優(yōu)選使用易于蒸發(fā)的溶劑。使用可蒸發(fā)溶劑使得有可能在皮膚或甲的治療位置達相對較高濃度的TCA。合適的可蒸發(fā)溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、甲基乙基酮、丙酮、乙酸乙酯和它們的混合物。增稠劑對所述組合物提供增加的粘度，使得它更容易將活性成分集中在皮膚或甲的目標位置上，在一定程度上防止所述組合物向不需要其作用的位置擴散。同時，所述增稠劑改善了活性成分保留在治療表面的時間，改善了所述組合物的效力。所述增稠劑可以是單化合物，但是也可包括化合物的混合物。所述增稠劑優(yōu)選是與所使用的液體載體相容的凝膠形成劑。優(yōu)選地，所述組合物具有使用旋轉粘度測定法在25°C下測量的至少3000mPas的粘度。粘度按照歐洲藥典Ph.Eur (01/2005:20210)Ph.Eur.第5版第I卷29頁第2.2.10章中的旋轉粘度計方案進行測量。這類組合物具有對皮膚和/或甲的顯著粘附效應，使得可進行位點治療。具有最聞達約60000mPas的粘度的組合物被認為是可用的；具有更聞的粘度的液體組合物被認為是難以操作的。在一個優(yōu)選的實 施方案中，所述組合物是具有在25°C下在1.0mPas至約2000mPas范圍內的粘度的可噴霧液體。噴霧是向要治療表面施用所述組合物的簡單而快速的方法。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物具有按照歐洲藥典Ph.Eur (01/2005:20210) Ph.Eur.第5版第I卷29頁第2.2.10章旋轉粘度測定法中的方案在25°C下測量的至少5000mPas的粘度。這種粘度給予了所述組合物對皮膚和甲的特別有用的粘附效應。優(yōu)選地，所述組合物是具有在25°C下在約3000mPas至60000mPas范圍內的粘度的凝膠組合物。無論是手動還是通過使用合適的涂敷器，所述凝膠組合物均相對易于施用，兼有相對強的粘附效應。所述凝膠尤其適于向具體位點如疣選擇性施用所述組合物。優(yōu)選地，所述組合物具有在25°C下在450mPas至IOOOOmPas范圍內的粘度，更優(yōu)選在25°C下5000mPas至IOOOOmPas的粘度。這類組合物顯示出足夠的粘附效應，同時仍然相對易于施用和加工。如果液體載體是水性載體，那么這是有利的。水基組合物是相對易于制備的，并且可很好地溶解TCA。水可與其他溶劑如C1-C6醇或酮以及添加劑如表面活性劑混合。優(yōu)選地，所述液體載體包括至少50%的水。優(yōu)選地，所述組合物具有小于4的pH。低pH組合物似乎可提供更好的治療效果。此外，所述低PH組合物似乎對抑制皮膚或甲上的微生物(包括細菌、真菌和酵母，尤其是甲癬(甲真菌))威脅有額外的效應。在優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包括至少1% (w/w)的三氯乙酸，更優(yōu)選至少20%(w/w)的三氯乙酸,更優(yōu)選在20%-50% (w/w)范圍內的三氯乙酸。具有至少20% (w/w)的濃度的組合物在相對短的治療中顯示出治療皮膚和甲病變的良好效果。雖然低于50%的TCA濃度治療后會偶爾出現(xiàn)皮膚刺激，但是已發(fā)現(xiàn)超過50%的TCA濃度顯著增加了皮膚刺激的可能性。優(yōu)選地，所述增稠劑至少包括選自多糖增稠劑、交聯(lián)丙烯酸聚合物和聚硅氧烷或它們的混合物的增稠劑。這些增稠劑顯示出與三氯乙酸的良好相容性。多糖增稠劑除顯示其增稠效應以外，還顯示出皮膚刺激可能性降低。在 優(yōu)選的實施方案中，所述增稠劑包括至少一種選自以下的增稠劑:直鏈淀粉、支鏈淀粉、聚羧乙烯、硅酮、黃胞膠、瓊脂、聚二甲硅氧烷(及其混合物)、二甲基硅油、角叉菜、纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、乙基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素、天然橡膠、蜂蠟、羊毛脂、凡士林、石蠟、松香(及其混合物)。具有極好粘附效應的制劑的粘度可使用這些增稠劑實現(xiàn)。Carbopol是丙烯酸的交聯(lián)聚合物的商標名，它包括市售的產(chǎn)品:Carbopol71G NF、Carbopol971P NF、Carbopol974PNF、Carbopol934P NF、CarbopoI980P NF、Carbopol981P NF、Carbopol5984EP、Carbopol ETD2020NF、Carbopol934NF、Carbopol934PNFλ Carbopol940NF、Carbopol941NF、Carbopol 1342NF、Pemulen TR-1NF、Pemulen TR2-NF、Noveon AA-USP 和 Carbopol UltrezlONF。優(yōu)選地，所述增稠劑在三氯乙酸的存在下基本上保持穩(wěn)定。一些增稠劑在TCA的存在下降解，導致產(chǎn)品著色，這可能對一些人缺乏吸引力。而且，在使用著色劑的情況下，溶液的顏色可能難以控制。無色的組合物通常被認為在視覺上更具有吸引力，因此更加理想。最優(yōu)選地，所述增稠劑包括聚羧乙烯。聚羧乙烯在TCA的存在下顯示出極好的穩(wěn)定性，使得組合物無色或當所述組合物包含著色劑時有極佳的顏色控制。聚羧乙烯聚合物，也被稱做卡波姆，是丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯二醇交聯(lián)的聚合物。聚羧乙烯使得可極佳地控制所述制劑的粘度。優(yōu)選地，所述組合物包括至少0.5%(w/w)的聚羧乙烯,優(yōu)選在0.5-3% (w/w)范圍內。包含0.5%-1% (w/w)的聚羧乙烯的組合物對于可噴涂產(chǎn)品是極好的，包含1.5-2.5% (w/w)聚羧乙烯的產(chǎn)品可形成可很好施用的凝膠。包含高于3% (w/w)聚羧乙烯的產(chǎn)品可能變得過硬而不易加工和施用。在優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包括聚羧乙烯與甘油的結合物。雖然甘油自身不是增稠劑，但是將甘油加入使用聚羧乙烯的本發(fā)明組合物中可導致粘度增加。因此，具有相對高粘度的制劑的成本價可通過添加相對便宜的甘油而使用更少的相對昂貴的聚羧乙烯來降低。優(yōu)選地，甘油加入的范圍是從約1% (w/w)至約20% (w/w)。作為額外的效應,甘油已被發(fā)現(xiàn)可降低TCA引起的皮膚刺激的可能性。本發(fā)明還提供一種包括前述實施方案中任一項的組合物的涂敷器裝置。所述涂敷器可設計用于根據(jù)預期目的(如皮膚和甲治療)并考慮所述制劑的粘度而有效施用所述組合物。所述涂敷器裝置可以是例如筆式涂敷器、刷子涂敷器、滾式涂敷器或噴霧涂敷器、管、滾軸、有抹片的玻璃瓶、水狀膠體貼、膏藥、冷凍噴霧、口紅筆、液滴分配器(配有吸管)、冷凍噴霧或乳膏分配器。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的組合物用于人皮膚美容性治療的用途。優(yōu)選地，所述組合物可用于脫皮治療，或治療選自疣、雞眼和老繭的皮膚病變。所述組合物對疣和相關病變(包括病毒疣、疣和水疣(傳染性軟疣))尤其有效。這些治療通常被認為是美容性治療，而不是醫(yī)學治療。本發(fā)明還提供了本文所描述的組合物用于甲美容性治療的用途。尤其地，可有效治療甲變形(例如甲癬造成的)和嵌趾甲。本發(fā)明還提供了本文所描述的組合物用于治療粘膜病變尤其是口腔潰瘍和唇皰疹的用途。本發(fā)明還提供了本文所描述的組合物用于美容性治療淺表病變的用途，所述淺表病變選自病毒疣、疣、水疣(傳染性軟疣)、雞眼、老繭、老年斑、日光性雀斑痣、老年性雀斑痣、痤瘡、口腔潰瘍(口瘡)、唇皰疹、嵌趾甲。
具體實施例方式現(xiàn)在通過以下非限制性實施例進一步闡述本發(fā)明。方法TCA是三氯乙酸的縮寫。將成分使用常規(guī)混合技術混合。在室溫(25°C)下，用市售的數(shù)字PH計和/或通用pH指示試紙測定所述組合物的pH。依照歐洲藥典第5版第I卷第29頁第2.2.10章旋轉粘度測定法中描述的方法，在室溫(25°C)下，在市售的Brookfield RV旋轉粘度計中，以20rpm測量粘度。實施例下表示出了通過使用常規(guī)方法混合適合成分制備的多種本發(fā)明組合物。本文所描述的組合物可通過已知或新開發(fā)的涂敷器裝置例如以噴霧、筆、管、有抹片的玻璃瓶、膏藥、乳膏分配器的形式施用。
`
實施例1:噴霧組合物
權利要求
1.用于治療淺表病變尤其是皮膚病變、粘膜病變和/或甲病變的組合物，所述組合物包括 -三氯乙酸， -至少一種增稠劑(用于增加所述溶劑的粘度)，和 -至少一種生理上可接受的液體載體，和任選的其他活性成分。
2.權利要求1的組合物，其中所述組合物具有在25°C下使用旋轉粘度測定法測量的至少3mPas的粘度。
3.權利要求2的組合物，其中所述組合物具有在25°C下至少3000mPas的粘度。
4.權利要求2或3的組合物，其中所述組合物具有在25°C下在5000mPas至10000mPas范圍內的粘度。
5.前述權利要求任一項的組合物，其中所述液體載體是水性載體。
6.前述權利要求任一項的組合物，其中所述組合物具有小于4的pH。
7.前述權利要求任一項的組合物，其中所述組合物包括至少1%(w/w)的三氯乙酸，優(yōu)選至少20% (w/w)的三氯乙酸,更優(yōu)選在20%-50% (w/w)范圍的三氯乙酸。
8.前述權利要求任一項的組合物，其中所述組合物包括三氯乙酸和水楊酸的結合物。
9.前述權利要求任一項的組合物，其中所述增稠劑包括至少一種選自如下的增稠劑:多糖增稠劑、交聯(lián)丙烯酸聚合物和聚硅氧烷或其混合物、天然橡膠、甘油、凡士林、石蠟、羊毛脂、蜂蠟、松香、黃胞膠、直鏈淀粉、支鏈淀粉、聚羧乙烯、纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、乙基纖維素、甘油、羥丙基纖維素和甲基纖維素或其混合物。
10.前述權利要求任一項的組合物，其中所述增稠劑包括丙烯酸的交聯(lián)聚合物(聚羧乙烯)。
11.權利要求10的組合物,其中所述組合物包括至少0.5% (w/w)的丙烯酸交聯(lián)聚合物，優(yōu)選在范圍0.5%-3% (w/w)內的丙烯酸交聯(lián)聚合物。
12.權利要求10或11的組合物，其中所述組合物包括丙烯酸交聯(lián)聚合物和甘油的結合物。
13.包括前述權利要求任一項的組合物的涂敷器裝置。
14.權利要求1-13任一項的組合物用于美容性治療人皮膚和/或甲和/或粘膜的用途。
15.權利要求1-13任一項的組合物用于美容性治療淺表病變的用途，所述淺表病變選自病毒疣、疣、水疣(傳染性軟疣)、雞眼、老繭和皮膚色素沉著:老年斑、日光性雀斑痣、老年性雀斑痣、痤瘡、毛發(fā)角化病、光線性角化病、口腔潰瘍(口瘡)、唇皰疹、嵌趾甲、甲癬、眼瞼黃色斑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療淺表病變尤其是皮膚病變、粘膜病變和/或甲病變的組合物；包括這種組合物的涂敷器以及這種組合物的用途。所述組合物包括有效量的三氯乙酸、至少一種增稠劑和至少一種生理上可接受的溶劑。并且所述組合物對多種選自以下的淺表病變有效病毒疣、疣、水疣(傳染性軟疣)、雞眼和老繭；以及皮膚色素沉著老年斑、日光性雀斑痣、老年性雀斑痣、痤瘡、毛發(fā)角化病、光線性角化病、口腔潰瘍(口瘡)、唇皰疹、嵌趾甲、甲癬、眼瞼黃色斑。
文檔編號A61K31/60GK103108623SQ201180044265
公開日2013年5月15日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權日2010年7月15日
發(fā)明者M·亨德里克斯, P·鮑特爾, K·科洛齊耶 申請人:先進醫(yī)療投資私人有限責任公司