專(zhuān)利名稱(chēng)：：吡唑并吡啶化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吡唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及的新的吡唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是腺苷對(duì)抗劑，并具有多種醫(yī)藥作用，例如認(rèn)識(shí)增強(qiáng)作用、止痛作用、運(yùn)動(dòng)作用、抗抑郁癥作用、腦血管舒張作用、利尿作用、強(qiáng)心作用、血管舒張作用、增強(qiáng)腎臟血液流動(dòng)的作用、腎病預(yù)防的效果、改善腎功能的效果、增強(qiáng)脂解作用、抑制過(guò)敏反應(yīng)性支氣管收縮的作用、促進(jìn)釋放胰島素的作用或諸如此類(lèi)的作用。因此它們被用作精神興奮劑、止痛劑、抗抑郁癥藥、腦循環(huán)改善劑、心力衰竭藥、強(qiáng)心劑、抗高血壓藥、腎功能不全(腎衰竭)藥、腎中毒藥、腎病預(yù)防藥、腎功能改善劑、利尿劑、水腫藥、減肥藥、抗氣喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、窒息藥、痛風(fēng)藥、高尿酸血藥、嬰兒猝死綜合癥藥、腺苷引起的免疫萎縮改善劑、抗糖尿病藥或諸如此類(lèi)的藥物。它們還是血小板凝聚的抑制劑，因此被用作血栓形成藥、心肌梗塞藥、治療梗阻藥、動(dòng)脈硬化閉塞藥、血栓性靜脈炎藥、腦梗塞藥、一過(guò)性局部缺血發(fā)作藥、心絞痛藥或諸如此類(lèi)的藥物。本發(fā)明還涉及吡唑并吡啶化合物制備方法、包含上述化合物的藥用組合物、以及采用上述化合物對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，該化合物用于預(yù)防和/或治療憂郁癥、心力衰竭、高血壓(例如原發(fā)性高血壓、腎原性高血壓等)、腎功能不全(腎衰竭)(例如急性腎衰竭等)、腎中毒[由下列藥物引起的腎中毒，例如順鉑(Cisplatin)、艮他霉素、FR-900506(在EP-0184162中公開(kāi))、環(huán)胞霉素(例如環(huán)胞霉素A)或諸如此類(lèi)藥物、甘油等]、腎變病、腎炎、水腫(例如心水腫、腎病水腫、肝水腫、白發(fā)性水腫、藥物性水腫、急性血管神經(jīng)病水腫、遺傳性血管神經(jīng)病水腫、癌癥腹水、妊娠水腫等)、肥胖、支氣管性氣喘、痛風(fēng)、高尿酸血、嬰兒猝死綜合癥、免疫萎縮、糖尿病、心肌梗塞、血栓形成(例如動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成等)、梗阻癥、動(dòng)脈硬化閉塞、血檢性靜脈炎、腦梗塞、一過(guò)性局部缺血發(fā)作、心絞痛或諸如此類(lèi)的疾病。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有上述作用的新的吡唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這種新的吡唑并吡啶化合物或其鹽的方法。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供包含作為有效成分所述吡唑并吡啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供把所述吡唑并吡啶化合物用作上述治療用途的方法，其中包括把所述吡唑并吡啶化合物施用于人類(lèi)或動(dòng)物。本發(fā)明的新吡唑并吡啶化合物可用下面式(Ⅰ)表示。其中R1是芳基R2是?；?低級(jí))烷基，及A是低級(jí)亞鏈烯基本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)或其鹽可以通過(guò)下列反應(yīng)方法制備。其中R1、R2和A分別定義如上，R2a是被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基，R2b是羧基(低級(jí))烷基R2c是甲酰(低級(jí))烷基或羧基(低級(jí))烷基R2d是酰胺化了的羧基(低級(jí))烷基，及R3是羥基(低級(jí))烷基。應(yīng)當(dāng)注意目的化合物(Ⅰ)可以包括由于雙鍵而產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體和/或由于不對(duì)稱(chēng)碳原子而產(chǎn)生的立體異構(gòu)體。關(guān)于這一點(diǎn)，根據(jù)本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)方法一種異構(gòu)體可以被轉(zhuǎn)換成另一種異構(gòu)體。目的化合物(Ⅰ)的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽是常用鹽，包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽，甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N、N′-二芐基亞乙二胺鹽等)，有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)，無(wú)機(jī)酸鹽(例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽等)，氨基酸鹽(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)和類(lèi)似的鹽。在本說(shuō)明書(shū)上面和以下的說(shuō)明中，本發(fā)明在其范圍內(nèi)所包含的各種限定的適當(dāng)?shù)膶?shí)施例和說(shuō)明將在下面進(jìn)行詳細(xì)解釋。除非另外的方式加以說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”的意思是表示1至6個(gè)碳原子。適當(dāng)?shù)摹胺蓟笨梢园ū交?、萘基、茚基、蒽基和?lèi)似的基，其中優(yōu)選的是苯基。適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基”可以包括直鏈的或支鏈的，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或類(lèi)似的基，其中優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲基和乙基。在術(shù)語(yǔ)“?；?低級(jí))烷基”中的適當(dāng)“酰基”可以包括低級(jí)鏈烷?；?例如甲酰基、乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；?、新戊?；⒓乎；?、羧基、被保護(hù)羧基和類(lèi)似的基。適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)羧基”可以是酯化了的羧基、酰胺化了的羧基或類(lèi)似的羧基，其中酯化了的羧基的具體例子可以是例如低級(jí)烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基等)，它們可以有適當(dāng)?shù)娜〈?，例如低?jí)鏈烷酰氧基(低級(jí))烷氧羰基(例如乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、丁酰氧甲氧羰基、戊酰氧甲氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、1-乙酰氧乙氧羰基、1-丙酰氧乙氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、2-丙酰氧乙氧羰基、己酰氧甲氧羰基等)，低級(jí)鏈烷磺酰(低級(jí))烷氧羰基(例如2-甲磺?；已豸驶?，一(或二或三)鹵(低級(jí))烷氧羰基(例如2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等);低級(jí)鏈烯氧羰基(例如乙烯氧羰基、烯丙氧羰基等)，低級(jí)炔氧羰基(例如乙炔氧羰基、丙炔氧羰基等)，芳基(低級(jí))烷氧羰基并進(jìn)一步可以合適取代基(例如芐氧羰基、4-甲氧芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、苯乙氧羰基、三苯甲氧羰基、二苯甲氧羰基、雙(甲氧苯基)甲氧羰基、3，4-二甲氧芐氧羰基、4-羥基-3，5-雙-叔丁基芐氧羰基等)，芳基氧羰基可以有適當(dāng)?shù)娜〈?例如苯氧羰基、4-氯苯氧羰基、甲苯氧羰基、4-叔丁基苯氧羰基、二甲苯氧羰基、苯氧羰基、異丙苯氧羰基等)或類(lèi)似的基;其中優(yōu)選的可以是低級(jí)烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)，更優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的可以是甲氧羰基;酰胺化了的羧基的具體例子可以是例如氨基甲?；?、N-(低級(jí))烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲?；?、N-戊基氨基甲?；-己基氨基甲?；?;N-(高級(jí))烷基氨基甲酰基(例如N-庚基氨基甲?；-(2-甲基庚基)氨基甲?；-壬基氨基甲?；?、N-癸基氨基甲?；?、N-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸基氨基甲?；?、N-十一烷基氨基甲酰基、N-(二環(huán)[4.3.2]-十一烷基)氨基甲?；?、N-十二烷基氨基甲酰基、N-十三烷基氨基甲酰基、N-十四烷基氨基甲?；?、N-十五烷基氨基甲酰基、N-十六烷基氨基甲酰基、N-十七烷基氨基甲?；?、N-十八烷基氨基甲?；?、N-十九烷基氨基甲酰基、N-二十烷基氨基甲?；?;N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二(叔丁基)氨基甲?；-戊基-N-己基氨基甲?；?;N-低級(jí)烷基-N-芳基(低級(jí))烷基氨基甲酰基(例如N-甲基-N-芐基氨基甲?；?或類(lèi)似的基;其中優(yōu)選的可以是氨基甲酰基、N-(低級(jí))烷基氨基甲酰基和N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲酰基，更優(yōu)選的可以是氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基和N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，最優(yōu)選的可以是氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?。在“?；?低級(jí))烷基”中優(yōu)選的可以是低級(jí)鏈烷酰(低級(jí))烷基(例如甲酰甲基、1-甲酰乙基、2-乙酰乙基、2-甲酰丙基、3-丙酰丙基、4-甲酰丁基、2-丁酰丁基、1-(甲酰甲基)乙基、3-甲酰戊基、1-異丁酰戊基、4-新戊酰戊基、2-甲酰己基、6-己酰己基等)，羧基(低級(jí))烷基(例如羧甲基、1-羧乙基、2-羧丙基、1-(羧甲基)乙基、4-羧丁基、3-羧戊基、2-羧己基等)或被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基，其中較優(yōu)選的“低級(jí)鏈烷酰(低級(jí))烷基”可以是(C1-C4)鏈烷酰(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲酰甲基;優(yōu)選的“羧基(低級(jí))烷基”可以是羧基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是羧甲基;優(yōu)選的“被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基”可以是脂化了的羧基(低級(jí))烷基和酰胺化了的羧基(低級(jí))烷基，更優(yōu)選的可以是低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基(例如甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-丙氧羰基丙基、1-(甲氧羰基甲基)乙基、4-叔丁氧羰基丁基、3-戊氧羰基戊基、2-己氧羰基己基等)，氨基甲?；?低級(jí))烷基(例如氨基甲酰甲基、1-氨基甲酰乙基、2-氨基甲酰乙基、2-氨基甲酰丙基、1-(氨基甲酰甲基)乙基、4-氨基甲酰丁基、3-氨基甲酰戊基、2-氨基甲酰己基等)，N-(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷基(例如N-甲基氨基甲酰甲基、N-乙基氨基甲酰甲基、1-(N-乙基氨基甲?；?乙基、2-(N-乙基氨基甲?；?乙基、2-(N-異丙基氨基甲?；?丙基、1-[(N-乙基氨基甲?；?-甲基]乙基、4-(N-丁基氨基甲酰基)丁基、3-(N-戊基氨基甲?；?戊基、2-(N-己基氨基甲?；?己基等)，N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基甲?；?丙基、2-(N，N-二丙基氨基甲?；?丙基、1-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基]乙基、4-(N，N-二丁基氨基甲?；?丁基、3-(N，N-二戊基氨基甲?；?戊基、2-(N-戊基-N-己基氨基甲酰基)己基等);更進(jìn)一步優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基、氨基甲?；?C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基和，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲氧羰基甲基、氨基甲酰甲基、N-乙基氨基甲酰甲基和N，N-二乙基氨基甲酰甲基。適當(dāng)?shù)摹傲u基(低級(jí))烷基”可以是具有2至7個(gè)碳原子并在末端碳原子上具有羥基，例如2-羥乙基、1-(羥甲基)乙基、2-(羥甲基)丙基、1-(2-羥乙基)乙基、5-羥戊基、3-(羥甲基)戊基、2-(羧甲基)己基或類(lèi)似的基，其中優(yōu)選的可以是羥基(C2-C5)烷基，最優(yōu)選的可以是2-羥乙基。適當(dāng)?shù)摹凹柞！?低級(jí))烷基”可以包括甲酰甲基、1-甲酰乙基、2-甲酰丙基、4-甲酰丁基、3-甲酰戊基、1-(甲酰甲基)乙基、2-甲酰己基和類(lèi)似的基，其中優(yōu)選的可以是甲酰(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲酰甲基。適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)亞鏈烯基”可以包括1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、2-亞丁烯基、3-甲基-1-亞丙烯基、3-亞戊烯基、1-亞己烯基和類(lèi)似的烯基，其中優(yōu)選的可以是(C2-C4)亞鏈烯基，最優(yōu)選的可以是1，2-亞乙烯基。制備本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)的方法將在下面詳細(xì)說(shuō)明。方法1通過(guò)把化合物(Ⅱ)或在羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或在氨基上的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)可以制備目的化合物(Ⅰ)或其鹽?；衔?Ⅱ)和(Ⅲ)的適當(dāng)鹽類(lèi)可以參見(jiàn)為化合物(Ⅰ)所例舉的鹽類(lèi)。化合物(Ⅱ)在羧基上的適當(dāng)反應(yīng)衍生物可以包括?；u、酸酐、活性酰胺、活性酯等等。反應(yīng)衍生物的適當(dāng)例子可以是?；取Ⅴ；B氮化物、酸和酸酐的混合，例如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等)、二烷基磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸等)、脂族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳香羧酸(例苯甲酸等);對(duì)稱(chēng)的酸酐;具有咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑、1-羥基-1H-苯并三唑的活性酰胺;或活性酯[例如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞氨甲基［]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對(duì)硝苯基酯、2，4-二硝苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰苯基酯、苯偶氮苯基酯、戊基硫代酯、對(duì)硝苯基硫代酯、對(duì)-羥甲苯基硫酯、羧甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代脂等]或有N-羥基化合物的酯[例如N，-N二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等]和類(lèi)似的反應(yīng)衍生物。根據(jù)要被采用的化合物(If)的種類(lèi)可以任意地從中選擇這些反應(yīng)衍生物。在化合物(Ⅲ)的氨基上的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)衍生物可以包括席夫堿類(lèi)亞氨基或通過(guò)把化合物(Ⅲ)與羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)而形成的互變烯胺類(lèi)異構(gòu)體，羰基化合物例如醛、酮等等;通過(guò)把化合物(Ⅲ)與甲硅烷基化合物進(jìn)行反應(yīng)而形成的甲硅烷基衍生物，甲硅烷基化合物例如雙(三甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲硅烷基)乙酰胺、雙(三甲硅烷基)尿素等;通過(guò)把化合物(Ⅲ)與三氯化磷或碳酰氯進(jìn)行反應(yīng)而形成的衍生物，以及類(lèi)似的反應(yīng)衍生物。反應(yīng)通常是在常規(guī)的溶劑中進(jìn)行的，例如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、四氫呋喃、乙酸乙脂、N，-N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它的對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑也可以與水混和使用。在該反應(yīng)中，當(dāng)化合物(Ⅱ)以游離酸形式或其鹽形式使用時(shí)，該反應(yīng)最好在有例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺等常用縮合劑的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)也可以在有無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的情況下進(jìn)行，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等等。反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常反應(yīng)是在冷卻到溫?zé)岬那闆r下進(jìn)行。方法2通常把化合物(Ia)或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的消去反應(yīng)可以制備目的化合物(Ib)或其鹽?；衔?Ia)的適當(dāng)?shù)柠}可以參見(jiàn)化合物(Ⅰ)例舉的酸加成鹽類(lèi)?；衔?Ib)的適當(dāng)?shù)柠}可以參見(jiàn)化合物(Ⅰ)例舉的鹽類(lèi)。按照例如水解等常規(guī)方法進(jìn)行上述反應(yīng)。水解最好在有堿或酸的情況下進(jìn)行反應(yīng)，酸包括路易斯酸。適當(dāng)?shù)膲A可以包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)、氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮雙雜環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雙雜環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雙雜環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等等。適當(dāng)?shù)乃峥梢园ㄓ袡C(jī)酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無(wú)機(jī)酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。采用路易斯酸例如三鹵乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)和類(lèi)似的酸的消去反應(yīng)最好在有陽(yáng)離子捕集劑(例如苯甲醚、苯酚等)的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在一種溶劑中進(jìn)行，例如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、其混合物或任何其它的對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的溶劑。液態(tài)堿或酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常反應(yīng)是在冷卻到加熱的情況下進(jìn)行。方法3通過(guò)把化合物(Ⅳ)或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng)可以制備目的化合物(Ic)或其鹽。通過(guò)把化合物(Ⅳ)或其鹽與常用的氧化劑可以進(jìn)行上述氧化反應(yīng)，常用的氧化劑在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中用于羥基的氧化。所述氧化劑的適當(dāng)例子可以是鉻酸、瓊斯試劑、二氧化錳、被二環(huán)已基碳二亞胺活化的二甲亞砜、酸酐(例如乙酐等)或?；u(例如乙酰氯、草酰二氯等)，或類(lèi)似的氧化劑。該反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、吡啶或任何其它的對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的溶劑。根據(jù)要被采用的反應(yīng)條件選擇溶劑。反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常反應(yīng)可以在冷卻、室溫或溫?zé)岬那闆r下進(jìn)行。方法4通過(guò)把化合物(Ib)或其在羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)可以制備目的化合物(Id)或其鹽。通過(guò)把化合物(Ib)或在羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽與被引入的胺化合物或在氨基上的反應(yīng)衍生物或其鹽可以進(jìn)行上述的酰胺化反應(yīng)。所述胺化合物的適當(dāng)例子可以是具有如下式的化合物RN-H[其中RN是氨基、N-低級(jí)烷基胺、N-高級(jí)烷基胺、N，N-二(低級(jí))烷基胺或N-低級(jí)烷基-N-芳基(低級(jí))烷基胺，或類(lèi)似的烷基胺。]該方法的反應(yīng)條件(例如鹽類(lèi)、反應(yīng)衍生物、溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參見(jiàn)上述說(shuō)明的方法1的反應(yīng)條件。本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)是腺苷對(duì)抗劑，并且具有如上所述的各種不同的醫(yī)藥作用。為了說(shuō)明本發(fā)明化合物(Ⅰ)的這種效能，本發(fā)明代表性化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果在下面列出。試驗(yàn)1、利尿活性[1]試驗(yàn)方法采用雄性JCLSD種鼠進(jìn)行試驗(yàn)，其年齡為9個(gè)星期，重量為170至220克，并在使其絕食達(dá)18個(gè)小時(shí)以后進(jìn)行試驗(yàn)。在讓動(dòng)物口服懸浮在0.5%甲基纖維素(0.5%MC)試驗(yàn)藥物的劑量之后，馬上讓它們口服20毫升/公斤的生理鹽水。三支鼠被關(guān)在一個(gè)代謝籠中。收集6小時(shí)的尿液。尿量用量筒測(cè)量。試驗(yàn)化合物(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)[Ⅲ]試驗(yàn)結(jié)果尿的排泄量(對(duì)照組等于100)</tables>本發(fā)明的藥用組合物可以以藥用制劑的形式使用，例如以固體、半固體或液體的形式，在與有機(jī)或無(wú)機(jī)的載體或賦形劑的混合制劑中，該藥用制劑包括吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以便適用于直腸的、肺的(鼻的或頰的吸入劑)、鼻的、眼的、外用的(局部的)、口服的或腸胃外的(包括皮下的、靜脈內(nèi)的和肌內(nèi)的)投藥或吹入劑。該有效成分可以是化合物例如，與通用的無(wú)毒藥學(xué)上可接受的載體混合，以便制成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、氣霧劑、用作吹入劑的粉劑、溶液、乳劑、懸液以及任何其它適用的形式。并且如果有必要還可以另加輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料。吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或包括在藥物組合物中，其含量足以對(duì)疾病的病變或情況產(chǎn)生上述所期望的藥用效果。為了把該組合物施加給人類(lèi)或動(dòng)物，最好采用靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、肺內(nèi)的或口服的投藥，或者吹入劑的方式給藥。而吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)的治療有效量的劑量要隨著年齡并且也根據(jù)要被治療的每個(gè)單個(gè)病人的情況而變化。為了預(yù)防和/或治療上述疾病一般以下列劑量給藥在靜脈內(nèi)投藥的情況下每天劑量用于人或動(dòng)物體重每公斤0.01-100毫克吡唑并吡啶化合物(Ⅰ);在肌內(nèi)投藥的情況下每天劑量用于人或動(dòng)物體重每公斤0.1-100毫克吡唑并吡啶化合物(Ⅰ);在口服投藥的情況下每天劑量用于人或動(dòng)物體重每公斤0.5-100毫克吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)。為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明目的，下面將給出多個(gè)實(shí)施例。實(shí)施例1亞硫酰氯(145毫克)以滴狀加到冰冷的的情況下被攪拌的3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酸(反式異構(gòu)體)(270毫克)與N，N-二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(1.5毫升)的混合物中。在室溫下被攪拌2小時(shí)50分鐘以后，在真空中蒸發(fā)該溶劑，以便得到?；妊苌?。上述酰基氯衍生物分批地加到-10℃被攪拌的(R)-2-(甲氧羰基甲基)-哌啶鹽酸化物(237毫克)與三乙胺(340微升)在二氯甲烷(1.5毫升)的混合物中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物一夜，然后把它倒入冰水中(10毫升)。該混合物用二氯甲烷(20毫升×2)進(jìn)行提取。合并的提出物用0.1NHCl(10毫升)、10%K2CO3水溶液(10毫升)和鹽水洗，在硫酸鈉上干燥，然后在真空中蒸發(fā)，得粗物質(zhì)，該粗物質(zhì)在硅膠(10克)上用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶10)的混合物作為洗脫劑通過(guò)柱色譜法提純，得油狀的(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲氧羰基甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(330毫克)。19D＝+65.11°(C＝1.8，甲醇)IR(Film)1730，1635，1590，1515cm-1NMR(CDCI3，δ)1.33-1.77(7H，m)，2.61(1H，dd，J＝14.7and7.1Hz)，2.76(1H，brds)，3.66(3H，s)，4.76(1H，brds)，6.90(1H，td，J＝6.90and1.2HZ)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.43-7.55(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝7.7and1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝15.5Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)MSm/e403(M+)實(shí)施例2按照與實(shí)施例1同樣的方法得到(2RS)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲氧羰基甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)。IR(Film)1730，1635，1590，1510cm-1核磁共振(NMR)譜與實(shí)施例1中的化合物相同。實(shí)施例3把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲氧羰基甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(210毫克)與1N氫氧化鈉溶液(0.573毫升)在甲醇(2.0毫升)中的混合物回流加熱2小時(shí)。在真空中把甲醇蒸發(fā)，并把水(20毫升)加到殘余物上。該溶該用1N氫氯酸進(jìn)行酸化，并用二氯甲烷(10毫升×2)進(jìn)行提取。合并的提出物用鹽水(10毫升)洗，在硫酸鈉上干燥，然后在真空中蒸發(fā)。粗晶體從乙酸乙酯與二乙醚的混合物再結(jié)晶，得(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧基甲)哌啶(反式異構(gòu)體)的無(wú)色晶體(152.7毫克)。mp165-166℃[α]18D＝+72.75°(C＝1.09，甲醇)IR(NujoI)1715，1625，1570，1510cm-1NMR(CDCI3，δ)1.36-1.82(7H，m)，2.57(1H，dd，J＝15.1and6.4Hz)，2.67-3，25(2H，m)，4.69(1H，brds)，6.40-7.34(2H，m)，7.37-7.51(4H，m)，7.65-7.77(3H，m)，7.89(1H，d，J＝15.5Hz)，8.44(1H，brds)，10.40(1H，brds)對(duì)于C23H23N3O3的分析計(jì)算值C70.93，H5.95，N10.79實(shí)驗(yàn)值C70.81，H5.97，N10，66實(shí)施例4按照與實(shí)施例3同樣的方法得(2RS)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)。mp132-134℃IR(Nujol)1705，1625，1560，1505cm-1核磁共振波譜與實(shí)施例3中的化合物相同。實(shí)施例5在-78℃以5分鐘以上的時(shí)間，把二甲亞砜(202毫克)在二氯甲烷(1.0毫升)中的溶液滴狀地加到草酰二氯(247毫克)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中。10分鐘以后在-78℃以10分鐘以上的時(shí)間，把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(2-羥乙基)哌啶(反式異構(gòu)體)(364毫升的二氯甲烷(3.4毫克)中的溶液滴狀地加進(jìn)去。該溶液在-78℃攪拌20分鐘，然后在-45℃攪拌1小時(shí)。把三乙胺(986微升)加到溶液中，該混合物在-20℃至0℃攪拌20分鐘。把飽和的氯化銨溶液(20毫升)加到反應(yīng)混合物中，該混合物用二氯甲烷(10毫升×2)進(jìn)行提取。合并的提出物用鹽水(10毫升)洗，在硫酸鎂上干燥，然后在真空中蒸發(fā)。該粗物質(zhì)在硅膠(10克)上用二氯甲烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合物作為洗脫劑通過(guò)柱色譜法提純，得到油狀的(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(139.0毫克)。17D＝+35.41°(c＝1.44甲醇)IR(Film)1720，1640，1590，1520cm-1NMR(CDCI3，δ)1.05-2.10(8H，m)，2.22-3.12(3H，m)，6.50-6.93(2H，m)，7.05-7.54(4H，m)，7.67-7.81(3H，m)，7.93(1H，d，J＝15.4Hz)，8.45-8.53(1H，m)，9.68-9.75(1H，m)實(shí)施例6在0℃把亞硫酰氯(0.2毫升)滴狀地加到二氯甲烷(干的，40毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2毫升)的溶液中，攪拌30分鐘。把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(1.0克)加到該冷卻的溶液中，并把該混合物攪拌1.5小時(shí)。把28%氨水溶液(20毫升)的溶液加到上述溶液中，并繼續(xù)再攪拌2小時(shí)。水相和有機(jī)相被分開(kāi)，有機(jī)層被蒸發(fā)。把油狀殘余物用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法處理(硅膠，60目)。溶劑的蒸發(fā)得(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(氨基甲酰甲基)的哌啶(反式異構(gòu)體)(405毫克)白色粒狀固體。mp195-197℃IR(Nujol)3440，3160，1675，1645cm-1NMR(CDCI3，δ)1.6-1.7(7H，m)，2.47(1H，dd，J＝5.1andJ＝15，9Hz)，2.7(1H，brdd)，3.15(0.25H，brdt)，3.75(0.3H，brds)，5.31(1H，brdd)，6.69(0.5H，dJ＝15.43Hz)，6.92(1H，t，J＝5.63Hz)，7.5(5H，m)，7.68(2H，dd，J＝1.87andJ＝7.6Hz，7.94(1H，d，J＝15.43Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9HzMSm/e388(M+)，329，247，219，218，217，141對(duì)C23H24N4O2388.468的分析計(jì)算值C71.1，H6.2，N14.4實(shí)驗(yàn)值C70.6，H，6.4，N14，3按照與實(shí)施例6同樣的方法可以得到下列化合物(實(shí)施例7和8)。實(shí)施例7(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N-乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp142-143℃IR(NujoI)3500，3450，3300，1655，1640cm-1NMR(CDCI3，δ)1.09(3H，t，J＝7.27Hz)，1.5(1H，brds)，1.64(1H，s)，1.7(6H，m)，2.45(1H，dd，J＝5.0andJ＝15.17Hz)，2.75(0.6H，brds)，3，25(2H，m)，4.76(0.25H，brdd)，5.15(0.25H，brdd)，6.66(0.3H，d，J＝15.3Hz)，6.91(1H，t，J＝6.25Hz)，7.28-7.68(8H，m)，7.8(1H，d，J＝15.30Hz)，8.52(1H，d，J＝6.91Hz)MSm/e416(m+)，329，245，219，169對(duì)于C25H28N4O21/2H2O的分析計(jì)算值C70.56，H6.87，N13.16實(shí)驗(yàn)值C70.23H6.99，N13.03實(shí)施例8(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N，N二乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)IR(CHCI3)3700，3500，1643，1600cm-1NMR(CDCI3，δ)1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(1H，t.J＝7.1Hz)，1.72(7H，m)，2.6(2H，m)，3.33(4H，m)，5.10(1H，brds)，6.90(1H，t，J＝5.58Hz)，7.46(4H，m)，7.69(2H，dd，J＝6.23and7.7Hz)，7.91(1H，d，J＝15.3Hz)，8.2(0.25H，brds)，8.52(1H，d，J＝6.92Hz)MSm/e444(m+)，325，247，219，197實(shí)施例9把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(5.73克)在甲醇(287毫升)中的溶液用陽(yáng)光照射32小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾把黃色晶體分離出來(lái)，用甲醇洗，然后在真空中干燥，得其順式異構(gòu)體4.97克。該順式異構(gòu)體(4.88克)在甲醇(350毫升)中的懸液被回流加熱，并冷卻到室溫。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用甲醇洗，然后在真空中干燥，得黃色棱晶狀的((2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(順式異構(gòu)體)(4.20克)。mp195-196℃IR(NujoI)1715，1625，1570，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.40-1.60(6H，m)，2.07(0.5H，dd，J＝15.1andJ＝5.1Hz)，2.90(0.5H，t，J＝12.5Hz)，3.34(1H，brds)，3.74(0.5H，brdd，J＝13，3Hz)，4.23(0.5H，brdd，J＝13.3Hz)，4.42-4.59(0.5H，m)，4.70-4.90(0.5H，m)，6.20(0.5H，d，J＝12.0Hz)，6.22(0.5H，d，J＝12.0Hz)，6.75(0.5Hz，d，J＝12.0Hz)，6.81(0.5H，d，J＝12.0Hz)，6.97(1H，t，J＝6.6Hz)，7.31(1H，t，)J＝7.9Hz)，7.41-7.55(4H，m)，7.76-7.79(2H，m)，8.74(1H，d，J＝6.9Hz)，12.29(1H，brds)對(duì)于C23H23N3O3的分析計(jì)算值C70.93，H5.95，N10.79實(shí)驗(yàn)值C70.74H6.05，N10.76按照與實(shí)施例1同樣的方法可以得到下列化合物(實(shí)施例10至16)。實(shí)施例10(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp165-166℃[α]18D＝+72.75°(C＝1.09，MeOH)IR(NujoI)1715，1625，1570，1510cm-1實(shí)施例11(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp132-134℃IR(NujoI)1705，1625，1560，1505cm-1實(shí)施例12(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)[α]17d＝+35.41°(C＝1.44，MeOH)IR(FiIm)1720，1640，1590，1520cm-1實(shí)施例13(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(氨基甲?；?哌啶(反式異構(gòu)體)mp195-197℃IR(NujoI)3440，3160，1675，1645cm-1實(shí)施例14(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N-乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp142-143℃IR(NujoI)3500，3450，3300，1655，1640cm-1實(shí)施例15(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)IR(CHCI3)，3700，3500，1643，1600cm-1實(shí)施例16(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(順式異構(gòu)體)mp195-196℃IR(NujoI)1715，1625，1570，1525cm-權(quán)利要求1.具有如下化學(xué)式的吡唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是芳基，R2是?；?低級(jí))烷基，和A是低級(jí)亞鏈烯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯基，和R2是低級(jí)鏈烷酰(低級(jí))烷基、羧基(低級(jí))烷基、或被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是低級(jí)鏈烷酰(低級(jí))烷基、羧基(低級(jí))烷基、酯化了的羧基(低級(jí))烷基、或酰胺化了的羧基(低級(jí))烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2是低級(jí)鏈烷酰(低級(jí))烷基、羧基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基、氨基甲?；?低級(jí))烷基、N-低級(jí)烷基氨基甲酰基(低級(jí))烷基、或N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲酰基(低級(jí))烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2是羧基(低級(jí))烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，該化合物是1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，該化合物是(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)。8.制備具有如下化學(xué)式的吡唑并吡啶化合物或其鹽的方法，其中R1是芳基R2是酰基(低級(jí))烷基，和A是低級(jí)亞鏈烯基、該方法包括ⅰ)把具有如下化學(xué)式的化合物或在羰基上的反應(yīng)衍生物或其鹽，其中R1和A分別定義如上，與具有如下化學(xué)式的化合物或在氨基上的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，其中R2定義如上，或者ⅱ)把具有如下化學(xué)式的化合物或其鹽進(jìn)行羧保護(hù)基的消去反應(yīng)，其中R1和A分別定義如上，和R2a是被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基，以便得到具有如下化學(xué)式的化合物或其鹽，其中R1和A分別定義如上，和R2b是羧基(低級(jí))烷基，或者ⅲ)把具有如下化學(xué)式的化合物或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng)，其中R1和A分別定義如上，和R3是羥基(低級(jí))烷基，以便得到具有如下化學(xué)式的化合物或其鹽，其中R1和A分別定義如上，和R2c是甲酰(低級(jí))烷基或羧基(低級(jí))烷基，或者ⅳ)把具有如下化學(xué)式的化合物或其在羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，其中R1、R2b和A分別定義如上，以便得到具有如下化學(xué)式的化合物或其鹽，其中R1和A分別定義如上，和R2d是酰胺化了的羧基(低級(jí)烷基)。9.藥用組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，并與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。10.用于生產(chǎn)藥物的權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。11.權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物。12.治療憂郁癥、心力衰竭、高血壓、腎功能不全、腎中毒、腎變病、腎炎、水腫、肥胖、支氣管性氣喘、痛風(fēng)、高尿酸血、嬰兒猝死綜合癥、免疫萎縮、糖尿病、心肌梗塞、血栓形成、梗阻、動(dòng)脈硬化閉塞、血栓性靜脈炎、腦梗塞、一過(guò)性局部缺血發(fā)作或心絞痛的方法，該方法把權(quán)利要求1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽投藥于人或動(dòng)物上。全文摘要公開(kāi)了下式吡唑并吡啶化合物及其制備方法，其中各基團(tuán)的定義如說(shuō)明書(shū)所示。所述化合物可用于預(yù)防和/或治療憂郁癥、心力衰竭、高血壓、腎功能不全等疾病。文檔編號(hào)A61P19/06GK1067427SQ9210337公開(kāi)日1992年12月30日申請(qǐng)日期1992年4月9日優(yōu)先權(quán)日1991年4月10日發(fā)明者鹽川洋一,赤羽厚,片山博仁,光長(zhǎng)孝文申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社