專利名稱：用美洲大蠊提取物生產(chǎn)治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的生產(chǎn)工藝，特別涉及一種用美洲大蠊提取物生產(chǎn)治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
美洲大蠊(Periplaneta americana)是蜚蠊科中體積最大的昆蟲,成蟲體長29 35毫米，紅褐色，翅長于腹部末端。觸角很長，前胸背板中間有較大的蝶形褐色斑紋，斑紋的后緣有完整的黃色帶紋，原產(chǎn)于南美洲，食性廣泛、喜食糖和淀粉、污染食物。美洲大蠊是傳統(tǒng)的中藥材，以成蟲入藥。性寒味咸，有毒，有辛辣味、有散瘀、消積、解毒、利水、消腫等功能?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，美洲大蠊表皮含有鞏膜質(zhì)、甲殼質(zhì)、溴、鋅、鎳、猛、·鉀、鈣、鈦、氯、硫、硅、鋁、鎂等元素，肌肉水解13種氨基酸，身體貯藏微生素BI、B2、煙酸和抗壞血酸等，淋巴含海藻糖、海藻糖酶、糖蛋白、肌醇、原兒茶酸葡萄甙等，全體含麥角硫因、龍蝦肌堿、胡蘆巴堿、甘氨酸、甜菜堿、肛堿、三甲胺、腺嘌呤等。目前，美洲大蠊在治療乙型肝炎上很少見到報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用美洲大蠊提取物生產(chǎn)治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，應(yīng)用本方法進(jìn)行生產(chǎn)，可以使美洲大蠊提取物中對乙型肝炎有效的成份很好地保留，以提高乙型肝炎的治愈率，本發(fā)明采用以下技術(shù)實(shí)現(xiàn)上述目的
美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟
A、混合取以下重量份原料，治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物細(xì)粉500份，加輔料500份，加硬脂酸鎂I 2份混合均勻，得藥粉1000份；或加濃度50 80%酒精10 20份制軟材，10 16目篩網(wǎng)制粒，50 60°C常壓干燥3 5小時，至顆粒水分5 8%，取出顆粒放冷至室溫，加入硬脂酸鎂I 2份，整粒得顆粒1000份；
B、制藥將步驟A所得產(chǎn)物填充入硬膠囊中或壓片薄膜包衣，即得用美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎的膠囊劑或薄膜包衣片劑。所述治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步驟
a、滅活粉碎美洲大蠊鮮蟲采用80°C 90°C的熱水殺死，控溫在60°C±5°C范圍內(nèi)烘干，粉碎，過24目篩，制得美洲大蠊粗粉；
b、提取將步驟a所得美洲大蠊粗粉在75 80°C溫度下進(jìn)行3 5次回流提取，第一次提取時，加粗粉重量5 8倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為4 6小時；第二次以后每次加粗粉重量3 6倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為3 5小時；提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，過濾得乙醇提取液；
C、一級濃縮將步驟b所得乙醇提取液在真空度-O.05 -O. 06MPa、溫度50 60°C的條件下減壓濃縮，至比重為I. 05 I. 15時，得乙醇濃縮液；
d、脫脂吸附將步驟c所得乙醇濃縮液加入乙醇濃縮液重量7 10倍量的蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌10 60分鐘，攪拌速度為20 60轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置I 5小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入乙醇濃縮液O. 5 I. O倍量藥用活性炭在40 60°C溫度下攪拌30 60分鐘，使其充分吸附；
e、洗脫將步驟d所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用藥用活性炭10 30倍量蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用藥用活性炭30 60倍量的洗脫劑洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液；
f、二級濃縮將步驟e所得洗脫濾液在溫度50 60°C、真空度-O.05 -O. 06MPa條件下減壓濃縮，濃縮至比重為I. 20 I. 30時，得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
g、干燥粉碎將步驟f所得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C溫度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的條件下真空干燥，粉碎為細(xì)粉，即得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品?！に鲚o料500份由以下重量份原料組成淀粉200份、微晶纖維素300份或淀粉250份、微晶纖維素170 200份、二氧化娃50 80份或微晶纖維素420 450份、二氧化硅50 80份或淀粉420 450份、丙烯酸樹脂50 80份。所述步驟b可以按照以下方法進(jìn)行生產(chǎn)用濃度為90% 95%的乙醇回流提取4次美洲大蠊粗粉第一次提取時，加粗粉重量6倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為5小時；第二次加粗粉重量4倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為4小時；第三次加粗粉重量4倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為4小時。提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C，提取完成后，合并三次提取液，過濾得乙醇提取液；
所述步驟d可以按照以下方法進(jìn)行生產(chǎn)將步驟c所得乙醇濃縮液加入乙醇濃縮液重量8倍量的蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌40分鐘，攪拌速度為40轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置3小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入濾液O. 8倍量藥用活性炭在50°C溫度下攪拌45分鐘，使其充分吸附；
所述步驟e可以按照以下方法進(jìn)行生產(chǎn)將步驟d所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用20倍量蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用步驟d所得濾液50倍量濃度20%、PH值
2.23的醋酸乙醇液洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液；
所述步驟e中所用洗脫劑為濃度10% 20%、PH值2. O 3. O的醋酸乙醇液或濃度10% 20%醋酸的水飽和正丁醇溶液或苯酚濃度為10% 20%的苯酚乙醇液。所述步驟e中50倍量洗脫劑洗脫后，可收集前30倍洗脫液進(jìn)行濃縮干燥得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品，而后20倍洗脫液可收集貯存作為下批洗脫劑套用，從而減少洗脫液濃縮體積，降低能耗，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明具有以下有益效果
本發(fā)明所述方法致力于由純中藥應(yīng)用向特定疾病、特定有效成份應(yīng)用方向發(fā)展，所采用的工藝路線可使美洲大蠊中對治療乙型肝炎用的特定有效成份聚集，從而提高單純美洲大蠊提取物對治療乙型肝炎的治療效果。具體技術(shù)具有的有益效果如下
I、采用本發(fā)明所述方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物，可以有效控制對乙型肝炎產(chǎn)生抑制效果的有效成份的水解，提高乙型肝炎治愈率，對乙肝有效的成份提取率可達(dá)3% 5%。2、采用本發(fā)明所述方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，可以有效控制藥物本身氣味，方便患者服用。3、采用本發(fā)明所述方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，可以大大降低因藥物中中藥浸膏含量過高/輔料過少引起的貯存過程結(jié)塊變硬可能性，改善藥物物理性質(zhì)，提高藥物溶出速率，進(jìn)而提升藥物療效。4、可以避免最終提取物含有蛋白質(zhì)，從而減少藥物中的有害過敏源。5、采用蒸餾水進(jìn)行除脂，相比于石油醚和氯仿脫脂，不僅成本更低，而且安全性更聞。6、采用本發(fā)明所述方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，膠囊O. 3g/?；蚱瑒㎡. 6g/片的產(chǎn)品中結(jié)合氨基酸含量可達(dá)45mg 80mg/粒(膠囊),或90 160 mg/·片(片劑)。7,50倍量洗脫劑洗脫后，可收集前30倍洗脫液進(jìn)行濃縮干燥得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品，而后20倍洗脫液可收集貯存作為下批洗脫劑套用，從而減少洗脫液濃縮體積，降低能耗，降低生產(chǎn)成本。8、采用本發(fā)明所述方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，對慢性乙肝患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)40 70%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)35 60% ;對乙肝病毒攜帶者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)20 40%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)30 50%?？傆行士蛇_(dá)80 95%。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
提取物制備治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，包括以下步驟
A、混合取治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物細(xì)粉500份，加淀粉200份、微晶纖維素300份，加硬脂酸鎂2份混合均勻，得藥粉；
B、制藥將步驟A所得產(chǎn)物按每粒O.3g規(guī)格填充入硬膠囊中，即得用美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎的膠囊劑。治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步驟
A、滅活粉碎美洲大蠊鮮蟲采用80°C的熱水殺死，控溫在60°C±5°C范圍內(nèi)烘干，粉碎，過24目篩，制得美洲大蠊粗粉；
B、提取將步驟A所得美洲大蠊粗粉IOOKg投入提取罐內(nèi)，在75 80°C溫度下進(jìn)行3次回流提取，第一次提取時，加500Kg濃度95%的乙醇，提取時間為4小時；第二次以后每次加300Kg濃度95%的乙醇，提取時間為3小時；提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C ；提取完成后，合并提取液，過濾得乙醇提取液；
C、一級濃縮將步驟B所得乙醇提取液放入單效濃縮器在真空度-O.05 -O. 06MPa、溫度50 60°C的條件下減壓濃縮，至比重為I. 07時，得乙醇濃縮液；
D、脫脂吸附將步驟C所得乙醇濃縮液移入脫脂罐內(nèi)，加入184.SKg蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌10分鐘，攪拌速度為60轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置I小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入13. 2Kg藥用活性炭在40°C溫度下攪拌30分鐘，使其充分吸附；
E、洗脫將步驟D所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用264Kg蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用792Kg的濃度20%、pH值2. 23的醋酸乙醇液洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液；
F、二級濃縮將步驟E所得洗脫濾液放入單效濃縮器在溫度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa條件下減壓濃縮，濃縮至比重為I. 23時，得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎將步驟F所得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C溫度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的條件下真空干燥，粉碎為細(xì)粉，即得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品3. 9Kg。經(jīng)檢驗(yàn)，每粒膠囊中含美洲大蠊提取物以結(jié)合氨基酸計(jì)為67mg。采用本方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，對乙肝有效的成份提取率可達(dá)3. 9%。其中，對慢性乙肝患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)57. 1%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)52. 6% ；對乙肝病毒攜帶者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)37. 0%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)43. 3%，總有效率可達(dá)91. 9%。實(shí)施例2·
美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，包括以下步驟
A、混合取治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物細(xì)粉500份，加淀粉250份、微晶纖維素180份二氧化硅7份，加硬脂酸鎂I份混合均勻，得藥粉；
B、制藥將步驟A所得產(chǎn)物按每粒O.3g規(guī)格填充入硬膠囊中，即得用美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎的膠囊劑。經(jīng)檢驗(yàn)，每粒膠囊中含美洲大蠊提取物以結(jié)合氨基酸計(jì)為61mg。治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步驟
A、滅活粉碎美洲大蠊鮮蟲采用85°C的熱水殺死，控溫在60°C±5°C范圍內(nèi)烘干，取IOOKg粉碎，過24目篩，制得美洲大蠊粗粉；
B、提取將步驟A所得美洲大蠊粗IOOKg粉投入提取罐內(nèi)，在75 80°C溫度下進(jìn)行4次回流提取，第一次提取時，加粗粉重量6倍量濃度92%的乙醇，提取時間為5小時；第二次以后每次加粗粉重量4倍量濃度92%的乙醇，提取時間為4小時；提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，過濾得乙醇提取液；
C、一級濃縮將步驟B所得乙醇提取液放入單效濃縮器在真空度-O.05 -O. 06MPa、溫度50 60°C的條件下減壓濃縮，至比重為I. 05 I. 15 ;
D、脫脂吸附將步驟C所得乙醇濃縮液移入脫脂罐內(nèi)，加入乙醇濃縮液重量8倍量的蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌40分鐘，攪拌速度為40轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置3小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入乙醇濃縮液O. 8倍量藥用活性炭在50°C溫度下攪拌40分鐘，使其充分吸附；
E、洗脫將步驟D所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用乙醇濃縮液20倍量蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用乙醇濃縮液50倍量的洗脫劑洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液；
F、二級濃縮將步驟E所得洗脫濾液放入單效濃縮器在溫度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa條件下減壓濃縮，濃縮至比重為I. 20 I. 30時，得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎將步驟F所得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C溫度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的條件下真空干燥，粉碎為細(xì)粉，即得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品4. 6Kg。采用本方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，對乙肝有效的成份提取率可達(dá)4. 6%。其中，對慢性乙肝患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)59. 6%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)47. 2% ；對乙肝病毒攜帶者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)31. 6%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)39. 0%，總有效率可達(dá)89. 4%。實(shí)施例3
美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，包括以下步驟
A、混合取治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物細(xì)粉500份，加微晶纖維素430份、二氧化硅70份，加濃度50%酒精10份制軟材，16目篩網(wǎng)制粒，50 60°C常壓干燥3 5小時，至顆粒水分5 8%，取出顆粒放冷至室溫，加入硬脂酸鎂I份，整粒得顆粒。B、制藥將步驟A所得產(chǎn)物按每片O. 6g規(guī)格壓片壓片薄膜包衣，即得用美洲大蠊·提取物制備治療乙型肝炎的薄膜包衣片劑；
治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步驟
A、滅活粉碎美洲大蠊鮮蟲采用85°C的熱水殺死，控溫在60°C±5°C范圍內(nèi)烘干，粉碎，過24目篩，制得美洲大蠊粗粉；
B、提取將步驟A所得美洲大蠊粗粉IOOKg投入提取罐內(nèi)，在75 80°C溫度下進(jìn)行4次回流提取，第一次提取時，加粗粉重量6倍量濃度92%的乙醇，提取時間為5小時；第二次以后每次加粗粉重量4倍量濃度92%的乙醇，提取時間為4小時；提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，過濾得乙醇提取液；
C、一級濃縮將步驟B所得乙醇提取液放入單效濃縮器在真空度-O.05 -O. 06MPa、溫度50 60°C的條件下減壓濃縮，至比重為I. 05 I. 15，得乙醇濃縮液；
D、脫脂吸附將步驟C所得乙醇濃縮液移入脫脂罐內(nèi)，加入乙醇濃縮液重量8倍量的蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌40分鐘，攪拌速度為40轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置3小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入乙醇濃縮液O. 8倍量藥用活性炭在50°C溫度下攪拌40分鐘，使其充分吸附；
E、洗脫將步驟D所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用乙醇濃縮液20倍量蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用乙醇濃縮液50倍量的洗脫劑洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液；
F、二級濃縮將步驟E所得洗脫濾液放入單效濃縮器在溫度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa條件下減壓濃縮，濃縮至比重為I. 20 I. 30時，得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎將步驟F所得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C溫度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的條件下真空干燥，粉碎為細(xì)粉，即得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品4. 4Kg。采用本方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，對乙肝有效的成份提取率可達(dá)4. 4%。其中，對慢性乙肝患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)62. 6%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)41. 1% ;對乙肝病毒攜帶者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)28. 7%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)46. 2%，總有效率可達(dá)94. 8%ο實(shí)施例4美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，包括以下步驟
A、混合取治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物細(xì)粉500份，加淀粉440份、丙烯酸樹脂60份，加濃度80%酒精20份制軟材，10目篩網(wǎng)制粒，50 60°C常壓干燥3 5小時，至顆粒水分5 8%，取出顆粒放冷至室溫，加入硬脂酸鎂2份，整粒得顆粒。B、制藥將步驟A所得產(chǎn)物按每片O. 6g規(guī)格壓片薄膜包衣，即得用美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎的薄膜包衣片劑。經(jīng)檢驗(yàn)，每片含美洲大蠊提取物以結(jié)合氨基酸計(jì)為142mg。肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步驟
A、滅活粉碎美洲大蠊鮮蟲采用90°C的熱水殺死，控溫在60°C±5°C范圍內(nèi)烘干，取IOOKg粉碎，過24目篩，制得美洲大蠊粗粉；· B、提取將步驟A所得美洲大蠊粗粉IOOKg投入提取罐內(nèi)，在75 80°C溫度下進(jìn)行5次回流提取，第一次提取時，加800Kg濃度90%的乙醇，提取時間為6小時；第二次以后每次加600Kg濃度90%的乙醇，提取時間為5小時；提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C ；提取完成后，合并提取液，過濾得乙醇提取液；
C、一級濃縮將步驟B所得乙醇提取液放入單效濃縮器在真空度-O.05 -O. 06MPa、溫度50 60°C的條件下減壓濃縮，至比重為I. 12時，得乙醇濃縮液；
D、脫脂吸附將步驟C所得乙醇濃縮液移入脫脂罐內(nèi)，加入297Kg蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌60分鐘，攪拌速度為20轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置5小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入29. 7 Kg藥用活性炭在60°C溫度下攪拌60分鐘，使其充分吸附；
E、洗脫將步驟D所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用891Kg蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用1782Kg濃度20%醋酸的水飽和正丁醇溶液洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液；
F、二級濃縮將步驟E所得洗脫濾液放入單效濃縮器在溫度50 60°C、真空度-O. 05 -O. 06MPa條件下減壓濃縮，濃縮至比重為I. 24時，得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏；
G、干燥粉碎將步驟F所得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C溫度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的條件下真空干燥，粉碎為細(xì)粉，即得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品4. 7Kg。采用本方法制備治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物藥物，對乙肝有效的成份提取率可達(dá)4. 7%。其中，對慢性乙肝患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)58. 4%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)44. 3% ；對乙肝病毒攜帶者HBeAg轉(zhuǎn)陰率可達(dá)35. 4%，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)42. 7%，總有效率可達(dá)87. 1%。實(shí)施例5
治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物制備的藥物及治療病例
63例慢性乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者，證屬肝郁脾虛兼血瘀，隨機(jī)分為甲組32例(男23例、女9例，平均年齡34歲，19例輕度、6例中度、7例攜帶者)，乙組31例(男23例、女8例，平均年齡34歲，24例輕度、4例中度、3例攜帶者)。甲組口服給藥上述膠囊，每次2粒，每日兩次；乙組口服給藥拉米夫定片，每次2片，每日3次。兩組均給藥90天。檢查體溫、呼吸、脈率、血壓、血常規(guī)、大小便常規(guī)及隱血、總膽紅素、直接膽紅素、ALT、TTT、BUN、CRN、A/G、血K+Na+、Cl-等項(xiàng)目。(I)對HBV感染標(biāo)志物陰轉(zhuǎn)影響
對于慢性乙肝患者，甲組25例，HBeAg轉(zhuǎn)陰8例(轉(zhuǎn)陰率32. 0%)，治療前后差異有非常顯著性(P < 0.01)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰8例(轉(zhuǎn)陰率32. 0%)，治療前后差異有非常顯著性(P<0.01)。乙組28例，HBeAg轉(zhuǎn)陰2例(轉(zhuǎn)陰率7. 1%)，治療前后差異無顯著性(P >0.05)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰7例(轉(zhuǎn)陰率25. 0%)，治療前后差異有顯著性(P < O. 05)。提示甲組對HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰有效，乙組僅對HBeAg轉(zhuǎn)陰有效。兩組間比較HBeAg轉(zhuǎn)陰率差異有顯著性(P< O. 05), HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異無顯著性(P >0.05)。提示甲組對HBeAg轉(zhuǎn)陰療效優(yōu)于乙組，對HBV-DNA轉(zhuǎn)陰療效有優(yōu)于乙組的趨勢。對于乙肝病毒攜帶者，甲組7例，HBeAg轉(zhuǎn)陰2例(轉(zhuǎn)陰率28. 6%)，治療前后差異無顯著性(P > O. 05),HBV-DNA轉(zhuǎn)陰I例(轉(zhuǎn)陰率14. 3%)，治療前后差異無顯著性(P > O. 05)。乙組3例，HBeAg轉(zhuǎn)陰O例(轉(zhuǎn)陰率O )，治療前后差異無顯著性(P > O. 05 )，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰O例·(轉(zhuǎn)陰率0)，治療前后差異無顯著性(P > O. 05)，但兩組間比較差異無顯著性(P > O. 05)，提示兩組對乙肝病毒攜帶者HBV感染標(biāo)志物陰轉(zhuǎn)療效欠佳。(2)對肝功能的影響
在復(fù)常影響方面，TBiL指標(biāo)，甲組治前異常16例，治后復(fù)常8例，復(fù)常率50. 0% ;乙組治前異常15例，治后復(fù)常8例，復(fù)常率53. 3%，治療前后組內(nèi)組間比較差異均無顯著性(P >O. 05)，提示甲乙兩組治療TBiL復(fù)常療效欠佳。ALT指標(biāo)，甲組治前異常20例，治后復(fù)常6例，復(fù)常率30. 0% ;乙組治前異常25例，治后復(fù)常9例，復(fù)常率36. 0%,治療前后組內(nèi)組間差異均無顯著性(P > O. 05)，提示甲乙兩組治療ALT復(fù)常療效欠佳。AST指標(biāo)，甲組治前異常16例，治后復(fù)常5例，復(fù)常率31. 3% ；乙組治前異常21例，治后復(fù)常6例，復(fù)常率28. 57%，治療前后組內(nèi)組間差異均無顯著性(P > O. 05)，提示甲乙兩組治療AST復(fù)常療效欠佳。A/G指標(biāo)，甲組治前異常10例，治后復(fù)常2例，復(fù)常率20. 0% ;乙組治前異常16例，治后復(fù)常5例，復(fù)常率31. 3%，治療前后組內(nèi)組間比較差異均無顯著性(P > O. 05)，提示甲乙兩組治療A/G復(fù)常療效欠佳。SP指標(biāo)，甲組治前異常6例,治后復(fù)常3例,復(fù)常率50. 0% ;乙組治前異常11例，治后復(fù)常6例，復(fù)常率54. 55%,治療前后組內(nèi)組間比較差異均無顯著性(P > O. 05),提示甲乙兩組治療SP復(fù)常療效欠佳。提示兩組對肝功能的復(fù)常影響基本一致。在肝功能療效方面，乙組ALT治療前后差異有非常顯著性(P < O. 01)提示乙組降低ALT有效，但兩組間比較，差異無顯著性，提示兩組對肝功能療效相近。(3)中醫(yī)證候療效
在中醫(yī)證候療效上，甲組29例，臨床控制7例，顯效12例，有效6例，無效4例，總有效率86. 2%，總顯效率65. 5% ；乙組28例，臨床控制I例，顯效8例，有效5例，無效14例，總有效率50. 0%，總顯效率32. 1%，兩組間差異總有效率有非常顯著性(P < O. 01)，總顯效率有顯著性(P < O. 05)，提示甲組對中醫(yī)證候療效優(yōu)于乙組。在中醫(yī)疾病療效上，甲組32例，痊愈O例，有效6例，無效26例，總有效率18. 8% ；乙組35例，痊愈O例，有效2例，無效29例，總有效率6. 5%，兩組間差異無顯著性(P >O. 05)，提示兩組對疾病療效相近，但甲組有優(yōu)于乙組的趨勢。在改善癥狀程度上，甲組脅肋疼痛、腹脹、惡心噯氣、食欲不振治療前后差異有顯著性(P < O. 05)或非常顯著性(P < O. 01)，提示甲組能改善脅肋疼痛、腹脹、惡心噯氣、食欲不振；兩組對食欲不振治療前后組間差異非常顯著性(P < 0.01)，對其他癥狀改善組間比較差異無顯著性(P > O. 05)，提示甲組對食欲不振改善優(yōu)于乙組，對脅肋疼痛、腹脹、惡心噯氣療效甲組有優(yōu)于乙組的趨勢。(4)舌、脈象情況
舌象，甲組正常4例，治前異常而治后正常21例、治后異常7例；乙組正常5例，治前異常而治后正常11例、治后異常15例。脈象，甲組正常5例，治前異常而治后正常19例，治后異常8例；乙組正常5例，治前異常而治后正常11例，治后異常15例。·
(5)對凝血酶原活動度的影響
兩組凝血酶原治療前后比較差異均無顯著性(P > O. 05)，兩組間亦無差異顯著性，提示兩組對凝血酶原影響較小。(6)體征變化情況
兩組內(nèi)及兩組間治療前后心率、收縮壓、舒張壓、肝脾B超比較差異均無顯著性(P >
O.05)。(7)安全性觀察
血常規(guī)，甲組正常31例，治前異常而治后異常I例、乙組正常31例；尿常規(guī)，甲組正常29例，治前異常而治后正常3例、乙組正常31例；ECG,甲組正常25例，治前異常而治后正常3例，治后異常4例、乙組正常27例，治前異常而治后異常4例；糞常規(guī)、BUN、Cr兩組各35例治療前后全正常。提示該藥服用安全。(8)不良反應(yīng)觀測
63例病人服藥觀察期間，未出現(xiàn)任何毒副作用。
權(quán)利要求
1.用美洲大蠊提取物生產(chǎn)治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 A、混合取以下重量份原料，治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物細(xì)粉500份，加輔料500份，加硬脂酸鎂I 2份混合均勻，得藥粉1000份；或加濃度50 80%酒精10 20份制軟材，10 16目篩網(wǎng)制粒，50 60°C常壓干燥3 5小時，至顆粒水分5 8%，取出顆粒放冷至室溫，加入硬脂酸鎂I 2份，整粒得顆粒1000份； B、制藥將步驟A所得產(chǎn)物填充入硬膠囊中或壓片薄膜包衣，即得用美洲大蠊提取物制備治療乙型肝炎的膠囊劑或薄膜包衣片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用美洲大蠊提取物生產(chǎn)治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括以下步驟 a、滅活粉碎美洲大蠊鮮蟲采用80°C 90°C的熱水殺死，控溫在60°C±5°C范圍內(nèi)烘干含水量<粉碎，過24目篩，制得美洲大蠊粗粉； b、提取將步驟a所得美洲大蠊粗粉在75 80°C溫度下進(jìn)行3 5次回流提取，第一次提取時，加粗粉重量5 8倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為4 6小時；第二次以后每次加粗粉重量3 6倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為3 5小時；提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C ;提取完成后，合并提取液，過濾得乙醇提取液； C、一級濃縮將步驟b所得乙醇提取液在真空度-O.05 -O. 06MPa、溫度50 60°C的條件下減壓濃縮，至比重為I. 05 I. 15時，得乙醇濃縮液； d、脫脂吸附將步驟c所得乙醇濃縮液加入乙醇濃縮液重量7 10倍量的蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌10 60分鐘，攪拌速度為20 60轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置I 5小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入乙醇濃縮液O.5 I. O倍量藥用活性炭在40 60°C溫度下攪拌30 60分鐘，使其充分吸附； e、洗脫將步驟d所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用藥用活性炭10 30倍量蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用藥用活性炭30 60倍量的洗脫劑洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液； f、二級濃縮將步驟e所得洗脫濾液在溫度50 60°C、真空度-O.05 -O. 06MPa條件下減壓濃縮，濃縮至比重為I. 20 I. 30時，得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物浸膏； g、干燥粉碎將步驟f所得治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物在50°C 60°C溫度、真空度-O. 04 -O. 07MPa的條件下真空干燥含水量彡，粉碎為細(xì)粉，即得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用美洲大蠊提取物生產(chǎn)治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述輔料500份由以下重量份原料組成淀粉200份、微晶纖維素300份或淀粉250份、微晶纖維素170 200份、二氧化硅50 80份或微晶纖維素420 450份、二氧化硅50 80份或淀粉420 450份、丙烯酸樹脂50 80份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步驟b可以按照以下方法進(jìn)行生產(chǎn)用濃度為90% 95%的乙醇回流提取4次美洲大蠊粗粉第一次提取時，加粗粉重量6倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為5小時；第二次加粗粉重量4倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為4小時；第三次加粗粉重量4倍量濃度90% 95%的乙醇，提取時間為4小時；提取過程中，乙醇溫度均保持在75 80°C，提取完成后，合并三次提取液，過濾得乙醇提取液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步驟d可以按照以下方法進(jìn)行生產(chǎn)將步驟c所得乙醇濃縮液加入乙醇濃縮液重量8倍量的蒸餾水，邊攪拌邊升溫至80 90°C后，攪拌40分鐘，攪拌速度為40轉(zhuǎn)/分，然后保溫靜置3小時使油水分層；收集下層水液，經(jīng)濾紙過濾后，在所得濾液中加入濾液O. 8倍量藥用活性炭在50°C溫度下攪拌45分鐘，使其充分吸附。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步驟e可以按照以下方法進(jìn)行生產(chǎn)將步驟d所得含活性炭藥液裝入層析柱中，放出藥液，先用20倍量蒸餾水洗滌，水洗液棄去；再用步驟D所得濾液50倍量濃度20%、PH值2. 23的醋酸乙醇液洗脫，收集洗脫液，經(jīng)濾紙過濾，得洗脫濾液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步驟e中所用洗脫劑為濃度10% 20%、PH值2. O 3. O的醋酸乙醇液或濃度10% 20%醋酸的水飽和正丁醇溶液或苯酚濃度為10% 20%的苯酚乙醇液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，其特征在于，所述步驟e中50倍量洗脫劑洗脫后，可收集前30倍洗脫液進(jìn)行濃縮干燥得到用于治療乙型肝炎病的美洲大蠊提取物成品，而后20倍洗脫液可收集貯存作為下批洗脫劑套用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用美洲大蠊提取物生產(chǎn)治療乙型肝炎藥物的生產(chǎn)方法，包括步驟A、混合；B、制藥。治療乙型肝炎用的美洲大蠊提取物的提取方法，包括步驟a、滅活粉碎；b、提取；c、一級濃縮；d、脫脂吸附；e、洗脫；f、二級濃縮；g、干燥粉碎。采用本方法制備的藥物，可以有效控制對乙型肝炎產(chǎn)生抑制效果的有效成份的水解，提高乙型肝炎治愈率，對乙肝有效的成份提取率可達(dá) 3%~5%，且對慢性乙肝患者和乙肝病毒攜帶者HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的總有效率可達(dá)80～95%。本方法改善了藥物物理性質(zhì)，提升藥物療效；有效控制藥物本身氣味，方便患者服用；同時有效減少藥物中的有害過敏源；成本低且安全性高。
文檔編號A61K9/30GK102885856SQ20121044659
公開日2013年1月23日 申請日期2012年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月10日
發(fā)明者何道峰, 郝振平 申請人:昆明賽諾制藥有限公司