專(zhuān)利名稱(chēng)：芳族脒衍生物，其制備方法及作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及新穎化合物、其互變異構(gòu)體及其鹽類(lèi)，尤其是其與無(wú)機(jī)的或有機(jī)的酸或堿的生理上可接受的鹽類(lèi)，這些化合物具有抗凝血的性質(zhì)。
背景技術(shù)：
心血管疾病是世界上導(dǎo)致人類(lèi)死亡的首位疾病。世界衛(wèi)生組織估計(jì)毎年有1750萬(wàn)人死于心血管疾病和腦卒中，占世界總死亡人數(shù)的1/3。預(yù)計(jì)到2030年，這個(gè)數(shù)字將升至2420萬(wàn)人，也就是說(shuō)，32. 5%的死亡是由心血管疾病導(dǎo)致。因此心血管藥物始終是世界各大醫(yī)藥公司研發(fā)的熱點(diǎn)。在心血管疾病中，血栓一直是ー種最常見(jiàn)的疾病。凝血酶是凝血因子II的激活形式，催化纖維蛋白原產(chǎn)生纖維蛋白導(dǎo)致凝血，形成 血栓，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中處于核心地位。長(zhǎng)久以來(lái)抗凝金標(biāo)準(zhǔn)藥物華法林一直作為ー線抗血栓藥物而使用。但其具有起效慢，而且需要抗血栓國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測(cè)，容易引起出血，且藥物-藥物、藥物-食物相互作用多等缺點(diǎn)。另外兩類(lèi)在抗血栓治療中應(yīng)用廣泛的藥物為低分子肝素類(lèi)和噻吩并吡啶類(lèi)。但這兩類(lèi)藥物同樣具有容易引起出血和服用不方便、治療窗窄等不足之處，因此亟需研發(fā)出ー種新型、有效、方便、快捷的藥物改變這種格局。AZD0837作為新一代ロ服直接凝血酶抑制劑，比維生素K拮抗劑和低分子肝素類(lèi)更方便，起效迅速，體內(nèi)生物利用度高，而且該藥的耐受性和安全性都令人滿意，是ー種非常有前景的未來(lái)藥物，但由于其ロ服劑量較大(150mg，300mg每天兩次)，因此有必須要對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增強(qiáng)其活性，降低劑量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的ー個(gè)目的在于提供一種通式(I )的新穎化合物、及互變異構(gòu)體和其鹽類(lèi)。本發(fā)明另ー個(gè)目的在于提供一種通式(I )新穎化合物的制備方法。本發(fā)明再ー個(gè)目的在于提供ー種含有通式(I )新穎化合物的藥物組合物。本發(fā)明還ー個(gè)目的在于公開(kāi)了通式(I )化合物在制備治療心血管疾病，特別是作為凝血酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開(kāi)了如下的技術(shù)內(nèi)容
ー種通式為(I )的化合物，及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.ー種通式為(I )的化合物，及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I所述通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽，其中含有多于2個(gè)碳原子的烷基是異丙基、叔丁基和異丁基。
3.權(quán)利要求I和2所述通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽，其中成鹽用到的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、丁ニ酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或蘋(píng)果酸。
4.權(quán)利要求I和2所述通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽，其中所述的互變異構(gòu)體如(Y)所示
5.權(quán)利要求I和2所述通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽，其典型的化合物為(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁基-I-基)-2-氧乙基乙酯(I -I);(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁基-I-基)-2-氧乙基丙酯(I -2)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁基-I-基)-2-氧乙基異丁酯(I -3)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環(huán)丁基-I-基)-2-氧乙基丁酯(I -4)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 乙氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲?；?氮雜環(huán)丁基-I-基)-2-氧乙基丙酯(I -5)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 乙氧基脈基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環(huán)丁基-1-基)-2-氧こ基異丁酯(I -6)；(R)-I- (3-氯-5- (ニ氟甲氧基)苯基)-2- ((S)-2- ((4- ((E)-N'-こ氧基脒基亞甲基)芐基)氨基甲酰基)氮雜環(huán)丁基-I-基)-2-氧こ基丁酯(I -7)。
6.權(quán)利要求I所述通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽的制備方法，其特征在于；將13與氯こ酸反應(yīng)得到終產(chǎn)物(I ):
7.ー種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至3中任ー項(xiàng)化合物或鹽類(lèi)，任選ー種或多種惰性載體及/或稀釋劑的混合。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其組合物為皮下給藥或ロ服的制劑。
9.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體和生理上可接受的鹽在制備作為凝血酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明芳族脒衍生物，其制備方法及作為藥物的用途公開(kāi)了一種人工合成多肽藥物制劑的制備方法，其特征在于采用溶劑溶解多肽，然后與載體均勻混合，將混合液平鋪于玻璃皿上為一薄層，置于干燥箱中，在其下放干燥劑，在0～40℃條件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮；載體采用寡糖類(lèi)、氨基酸、空微囊類(lèi)或與多肽復(fù)配的藥物；所述多肽與載體的重量份數(shù)比為0.1-1:1。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，除去了凍干設(shè)備和運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用，可大大降低制劑的成本，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102827053SQ20121035134
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月20日
發(fā)明者郭麗 申請(qǐng)人:天津嘉宏科技有限公司