專利名稱：反轉錄病毒感染的治療方法
技術領域：
本發(fā)明涉及反轉錄病毒感染的治療方法。更具體地說，本發(fā)明涉及用于預防或治療患有HIV-1、HIV-2、人巨細胞病毒(HCMV)和人6型皰疹病毒(HHV-6)感染的方法，該方法通過給予有效量的抑制這些反轉錄病毒復制的吡啶或喹啉衍生物來進行。
背景技術：
目前存在官方批準用于治療HIV-感染個體的約7種核苷逆錄酶(RT)抑制劑(NRTIs)、約3種非核苷RT抑制劑(NNRTI)和約6種蛋白酶抑制劑(PI)。逆錄酶和蛋白酶是病毒編碼的酶。各藥物的臨床功效隨該藥物的性質和分子靶的不同而改變。
美國專利US 5,268,389中描述了據(jù)認為可抑制HIV復制的某些硫代羧酸酯化合物。據(jù)稱這些化合物對HIV-1的選擇性是因與HIV-1RT的高度特異性相互作用所導致的。
美國專利US 5,696,151涉及抑制HIV-1及其逆錄酶變體復制的某些硫代羰酰胺類。
在細胞培養(yǎng)物和AIDS患者中耐幾種HIV-1-特異性RT抑制劑的HIV-1株的迅速出現(xiàn)已經(jīng)導致了對進一步在臨床上研發(fā)這些抑制劑的需求。例如，參見Balzarini等《病毒學雜志》(J.Virology)67(9)5353-5359(1993)(″BalzariniI″)和Balzarini等《病毒學》(Virology)192246-253(1993)(″BalzariniII″)。
已知藥物的長期功效不足可能與劑量限制和/或長期副作用有關或更重要的是與藥物抗性病毒株的出現(xiàn)有關。RT抑制劑和蛋白酶抑制劑均傾向于選擇對特定藥物表現(xiàn)出降低的敏感性的病毒株。此外，在對相同靶物起作用的藥物之間存在相當程度的交叉耐藥性。
已經(jīng)進行了合并使用不同HIV-1 RT抑制劑的嘗試來消除病毒抗性。例如，參見BalzariniI，文獻同上。然而，仍然存在對治療HIV、HCMV、HHV-6和其它反轉錄病毒的新化合物的需求。
本發(fā)明的目的是提供預防或治療HIV-1、HIV-2、HCMV或HHV-6感染的組合物和方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及患病宿主的反轉錄病毒感染的治療方法，該方法包括給予治療有效量的下列通式(I)化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽的步驟A——L——B(I)其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺?；?、亞磺?；蛄?；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基。
適合作為成分A的取代或未被取代的芳基官能基的實例包括具有下列通式II的結構的那些基團 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15個碳原子的烷基、含有2個或3個碳原子的烷氧基烷基；Y是H或與連接在R上的碳連接的雙鍵；且R是苯基、聯(lián)苯基、芐基、多環(huán)芳基、雜芳基或被1-5個可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基選自含有1-5個碳原子的低級烷基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、亞甲二氧基、2，2-二氯環(huán)丙基、三氟甲基、甲磺?；?、氰基和苯氧基。
適合作為成分B的芳香含氮雜芳基官能基的實例包括4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基和具有下列通式III結構的那些基團 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、鹵素、含有1-4個碳原子的低級烷基、羥基或硝基。
本發(fā)明的化合物用于抑制例如HIV-1、HIV-2、HCMV和HHV-6這樣的反轉錄病毒復制。本發(fā)明的化合物還用于治療體外和體內感染了例如HIV-1、HIV-2、HCMV和HHV-6這樣的反轉錄病毒的宿主。該方法還用于治療或預防性治療由這些反轉錄病毒所導致的疾病、諸如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
本發(fā)明還涉及包括治療有效量的通式I化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽和藥物上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及患病宿主HIV、HCMV和HHV-6感染的治療方法，該方法包括對所述宿主給予治療有效量的通式I化合物的步驟。
本發(fā)明的描述除非另有說明，如下定義下列術語″烷基″指的是1-15個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基鏈。
″低級烷基″指的是1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。
″鹵化烷基″或″鹵代烷基″指的是含有1個或1個以上鹵原子的烷基，例如三氟甲基、2，2-二氯環(huán)丙基等。
″雜環(huán)烷基″指的是由1-12個碳原子和1個或1個以上獨立地選自N、O和S的雜原子組成的環(huán)烷基鏈。
″芳基″指的是通過除去1個氫而由芳烴衍生的有機基團，例如苯基、聯(lián)苯基和芐基。
″多環(huán)芳基″指的是通過除去1個氫而由芳香稠合環(huán)烴衍生的有機基團，例如萘基和蒽基。
″雜芳基″指的是由由1-9個碳原子和1個或1個以上獨立地選自N、O和S的雜原子組成的5-10個原子的單環(huán)或苯并稠合雜芳香基團。還包括環(huán)氮的N-氧化物。單環(huán)雜芳基的實例是吡啶基和噻吩基。苯并稠合雜芳基的實例是喹啉基和異喹啉基。
″烷氧基″指的是通過氧連接的烷基，即含有1-4個碳原予的烷氧基。
″苯氧基″指的是通過氧連接的苯基。
″哌啶基″指的是通過除去1個氫而由哌啶衍生的有機基團。
″噻吩基″指的是通過除去1個氫而由噻吩衍生的有機基團。
″鹵素″、″鹵化″或″鹵代″指的是氟、氯、溴或碘基團。
本文公開的化合物提供了對反轉錄病毒、諸如HIV、HCMV和HHV-6的活性。這類化合物單獨或與其它藥物活性劑組合的應用為治療或預防HIV、HCMV和/或HHV-6提供了非常理想的新樣式。
本發(fā)明涉及下列通式I的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽A——L——B(I)其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺酰基、亞磺?；蛄?；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基。
適合作為成分A的取代或未被取代的芳基官能基的實例包括具有下列通式II的結構的那些基團 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15個碳原子的烷基、含有2個或3個碳原子的烷氧基烷基；Y是H或與連接在R上的碳連接的雙鍵；且R是苯基、聯(lián)苯基、芐基、多環(huán)芳基、雜芳基或被1-5個可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基選自含有1-5個碳原子的低級烷基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、亞甲二氧基、2，2-二氯環(huán)丙基、三氟甲基、甲磺?；⑶杌捅窖趸?。
適合作為成分B的芳香含氮雜芳基官能基的實例包括4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基和具有下列通式III結構的那些基團 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、鹵素、含有1-4個碳原子的低級烷基、羥基或硝基。
本發(fā)明的化合物可以帶有至少一個不對稱碳原子且由此將所有的異構體、包括非對映體和旋轉異構體均作為本發(fā)明組成部分。本發(fā)明包括純形式和混合物形式的(+)-和(-)-異構體，包括外消旋混合物?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術、通過使光學純或光富集的原料反應或通過分離通式I化合物的異構體來制備異構體。本領域技術人員可以理解就通式I的某些化合物而言，一種異構體可以表現(xiàn)出高于其它異構體的藥理活性。
通式I的化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在，包括水合形式。一般來說，與諸如水、乙醇等這樣藥物上可接受的溶劑的溶劑化形式與非溶劑化形式對本發(fā)明的目的而言是等同的。
含有堿性基團的本發(fā)明化合物可以與有機酸和無機酸形成藥物上可接受的鹽。用于成鹽的合適的酸的實例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領域中眾所周知的其它無機酸和羧酸類。通過使游離堿形式與足量的所需酸接觸而生成鹽來制備這種鹽。可以通過用合適的稀堿水溶液、諸如稀碳酸氫鈉稀水溶液處理該鹽而使所述的游離堿形式再生。這種游離堿形式在某些物理特性方面多少有些不同于其相應的鹽，諸如在極性溶劑中的溶解度，但是，這種鹽就本發(fā)明的目的而言與其相應的游離堿形式等同。
本發(fā)明的某些化合物是酸性的(例如含有羧基的化合物)。本發(fā)明的酸性化合物可以與無機和有機堿形成藥物上可接受的鹽。這類鹽的實例是鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、金和銀鹽。還包括與藥物上可接受的胺類、諸如氨、烷基胺類、羥基烷基胺類、N-甲基葡糖胺類等形成的鹽。
表I借助于非限制性實施例列出了本文應用的許多上述通式I的抗反轉錄病毒化合物。表1的化合物通過″A″的取代烷基上的連接基″L″和雜芳基官能基″B″的2位碳連接。
表1化合物序號AL B1 1-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基2-磺?；? 吡啶-N-氧化物3 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-亞磺酰基吡啶-N-氧化物4 苯甲基 2-磺酰基 吡啶-N-氧化物5 苯甲基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物6 苯甲基 2-磺酰基 吡啶-N-氧化物7 1-(2，5-二甲基苯基)辛基 2-磺酰基 吡啶-N-氧化物8 2-甲基-苯硫基2-磺?；? 吡啶-N-氧化物9 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物101-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物111-(4-甲基苯基)甲基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物121-(4-氯苯基)甲基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物131-奈甲基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物141-(4-硝基苯基)甲基 2-磺酰基 吡啶-N-氧化物151-(2-氯苯基)甲基 2-磺酰基 吡啶-N-氧化物161-(2-甲基苯基)甲基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物
171-(2，6-二氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物181-(2，4-二氯苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物191-(4-甲氧基苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物201-(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物211-(2-氯-4，5-二氧亞甲基苯基)甲基2-磺酰基吡啶-N-氧化物221-(2-氟苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物231-((4-甲磺酰基-2′-吡啶-N-氧化物)苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物241-(2-氰基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物251-[((2，5-二甲基)-4-甲磺?；?2′-吡啶-N-氧化2-磺?；拎?N-氧化物物]苯基)甲基271-(3-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物281-(3-氟苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物291-(4-氟苯基)甲基2-磺酰基吡啶-N-氧化物301-(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物311-(2-溴-5-甲氧基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物321-(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物331-(2，3，6-三氯苯基)甲基2-磺酰基吡啶-N-氧化物341-(4-氰基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物351-(2，5-雙-1′-甲基乙基苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物371-(3，4-二氯苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物381-(3-溴苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物391-(3，4-二氧亞甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物401-(4-(2′-甲基丁基)苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物411-(2，3，6-三甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物421-(2-硝基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物431-(2-甲基萘基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物441-(2-碘苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物451-(4-(2′-2′-二氯環(huán)丙基)苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物461-(3，4-二甲氧基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物
471-(2，5-二甲氧基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物481-(2-乙氧基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物491-(2，3，5，6-四氯-4-甲基苯基)甲基2-磺酰基吡啶-N-氧化物501-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物511-(9-蒽基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物521-(2，4-二甲基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物532-萘甲基 2-磺?；拎?N-氧化物541-1′-聯(lián)苯基-4-基-甲基2-磺?；拎?N-氧化物551-(4-(2′-甲基丙基)苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物561-(2-苯氧基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物581-(4-(2′-甲基乙基)苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物591-(4-乙基苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物60乙基-1-((4-羰基氨基甲酸酯)苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物611-((3-甲氧基-4-甲氧基苯基)苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物621-(2-硝基-5-甲基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物631-(2，5-雙(1′-甲基乙基)-4-溴苯基)甲基2-磺?；拎?N-氧化物641-(3-硝基-4-氯苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物651-(3，5-二硝基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物661-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物671-(3-硝基-4-甲基苯基)甲基 2-磺酰基吡啶-N-氧化物691-(2-氯-4-硝基苯基)甲基 2-磺?；拎?N-氧化物701-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺?；?-甲基吡啶-N-氧化物711-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺?；?-甲基吡啶-N-氧化物721-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基6-甲基吡啶-N-氧化物731-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺酰基6-甲基吡啶-N-氧化物741-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺酰基4-甲基吡啶-N-氧化物761-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺酰基6-氯吡啶-N-氧化物771-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺酰基6-氯吡啶-N-氧化物781-(2，4-二甲基苯基)乙基 2-磺?；?-甲基吡啶-N-氧化物
79 1-(2，5-二甲基苯基)丙基苯基甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物80 苯甲基 2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物81 1-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺?；? 4，6-二甲基吡啶-N-氧化物82 1-(2-甲基苯基)甲基 2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物83 1-(2，4-二甲基苯基)甲基 2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物85 1-(3-三氟甲基苯基)甲基 2-亞磺酰基吡啶-N-氧化物86 1-(4-甲氧基苯基)甲基2-亞磺?；拎?N-氧化物88 1-(2，4，6-三甲基苯基)甲基 2-亞磺?；拎?N-氧化物89 1-(3，4-二甲基苯基)甲基 2-亞磺?；拎?N-氧化物90 1-(2-甲基苯基)甲基 2-亞磺?；拎?N-氧化物91 1-(4-甲基苯基)甲基 2-亞磺酰基吡啶-N-氧化物92 1-(4-氟苯基)甲基2-亞磺?；拎?N-氧化物93 1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基 2-硫基吡啶-N-氧化物94 1-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺?；? 5-氯吡啶-N-氧化物95 1-(2，5-雙(1′-甲基乙基苯基)甲基2-亞磺?；拎?N-氧化物96 1-(3，4-二氧亞甲基苯基)甲基 2-亞磺?；拎?N-氧化物97 1-(2，3，6-三甲基苯基)甲基 2-亞磺?；拎?N-氧化物98 1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基 2-亞磺?；拎?N-氧化物1021-苯乙基2-亞磺?；拎?N-氧化物1031-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-亞磺?；拎?N-氧化物1041-(2-甲基苯基)乙基 2-磺?；? 吡啶-N-氧化物1051-氯甲基苯基2-磺?；? 吡啶-N-氧化物1061-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺酰基 吡啶1071-苯乙基2-磺?；? 8-乙基-4-甲基喹啉基1081-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺?；? 4-甲基吡啶-N-氧化物1101-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺?；? 5-甲基吡啶-N-氧化物1141-氯甲基苯基2-磺?；? 5-氯吡啶-N-氧化物1151-苯乙基2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物1171-(2-氯苯基)乙基2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物
1181-(2-甲基-4-硝基甲基)甲基 2-磺酰基 3-甲基吡啶-N-氧化物1201-(2-氯苯基)乙基2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物1213-甲基-(1-2-甲基-3-硝基苯基)乙基2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物1231-(2，5-二甲基苯基)甲氧基乙基 2-磺酰基 吡啶1241-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺?；? 3-氯吡啶-N-氧化物1251-(2，5-二甲基苯基)氯甲基 2-磺?；? 3-氯吡啶-N-氧化物1281-(4-氯苯基)甲基2-亞磺?；?-甲基吡啶-N-氧化物1291-(4-氯苯基)甲基2-磺?；? 4-甲基吡啶-N-氧化物132苯甲基 2-硫 3-氯吡啶-N-氧化物1331-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫 3-氯吡啶-N-氧化物1341-(4-甲氧基苯基)甲基2-硫 4-(2’-甲基丙基)吡啶-N-氧化物1351-(4-甲氧基苯基)甲基2-磺酰基 4-(2’-甲基丙基)吡啶-N-氧化物136苯甲基 2-亞磺?；?-氯吡啶-N-氧化物1371-(2，6-二氯苯基)甲基 2-硫 3-甲基吡啶-N-氧化物1381-(2，6-二氯苯基)甲基 2-亞磺?；?-甲基吡啶-N-氧化物1391-(2，6-二氯苯基)甲基 2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物140苯甲基 2-硫 3-羥基吡啶1421-(3-甲基苯基)甲基 2-硫 N-甲基吡啶鹽酸鹽143苯甲基 2-磺?；? 吡啶146苯甲基 2-硫 3-硝基吡啶-N-氧化物1481-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫 吡啶149苯甲基 2-硫 6-氯吡啶-N-氧化物1501-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺?；? 吡啶151苯甲基 2-硫 5-氯吡啶-N-氧化物1531-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-亞磺酰基5-氯吡啶-N-氧化物1562-甲基-N-甲基哌啶基 2-硫 吡啶-N-氧化物1571-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫 吡啶鹽酸鹽1581-苯基-b-氰基亞乙基 2-硫 吡啶-N-氧化物1591-(4-甲氧基苯基)-b-氰基亞乙基 2-硫 吡啶-N-氧化物
1601-(3，4，5-三甲氧基苯基)-b-氰基亞乙基2-硫 吡啶-N-氧化物1611-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-磺?；? 吡啶1621-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-硫 4-甲基喹啉基1631-(2，5-二甲基苯基)乙基 2-亞磺?；拎?641-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-硫 3-甲基吡啶-N-氧化物1651-(2，5-二甲基苯基)甲基 2-磺?；? 3-甲基吡啶-N-氧化物可以通過本領域技術人員所公知的各種方法制備如上所述的通式I的化合物。例如，美國專利US 3,960,542、US 4,019,893、US 4,050,921和US 4,294,970中描述了2-硫-、2-亞磺酰基-和/或2-磺?；?吡啶N-氧化物衍生物的制備方法，將每篇文獻的內容引入本文作為參考。例如，可以通過兩步制備母體2-硫代吡啶N-氧化物(1)使2-氯吡啶N-氧化物與適宜的硫醇在有酸性接受體、諸如堿土金屬氫氧化物存在的情況下反應；(2)使2-巰基吡啶N-氧化物的鈉鹽與合適的鹵化物、優(yōu)選但不限于芐基型反應。兩步的產(chǎn)率相差無幾。
可選和有用的合成途徑包括氧化通過本領域技術人員眾所周知的方法制備的芳烷基硫代吡啶。氧化步驟包括以單一制備步驟將硫和氮轉化成其較高的氧化態(tài)。在這種情況中，當氧化順序從硫化物→亞砜→砜→砜N-氧化物進行時，產(chǎn)物是砜類。最常用、但不限于的氧化劑是30-50％過氧化氫的冰醋酸溶液。3個當量以上的過氧化物是必要的。
可以通過使用1個或2個當量的氧化劑將芳基(雜芳基)烷硫基吡啶-N-氧化物轉化成類似的亞磺酰基或磺?；衔?，所述的氧化劑選自、但不必限于過氧化氫、過乙酸和芳族過氧酸。過氧化物與底物之比隨所需產(chǎn)品的不同而改變。
所用的溶劑可以隨如文獻中所述的氧化劑的不同而改變(Katritsky和Lagowski，《雜環(huán)N-氧化物化學》(Chemistry of theHeterocyclicN-氧化物s)，Academic Press，1971)。當使用過氧化氫時，優(yōu)選冰醋酸和水；而優(yōu)選使用諸如氯仿這樣的非極性溶劑與芳族過氧酸。當將水用作溶劑時，一般使用催化劑鎢、釩、鋯或鉬鹽(美國專利US 3,005,852、US 3,006,962和US 3,006,963以及英國專利GB 1,335,626；將每篇文獻的內容引入本文作為參考)。溫度和時間是所用硫化物的函數(shù)，就水和乙酸而言，在約50℃-約回流溫度之間改變；而就氯仿而言，在約0℃-約60℃之間改變。
2-(α-芳基-α-氯甲基磺酰基)吡啶-N-氧化物的合成也是已知的且描述在美國專利US 4,360,677中，將該文獻的內容引入本文作為參考。在制備這些化合物過程中一般使用的原料類型是本領域技術人員所公知的。例如，可以通過美國專利US 3,960,542中所述的方法制備這些母體2-芳基甲磺?；拎?N-氧化物。隨后可以使用對已知步驟的修改將它們轉化成(α氯甲磺?；?吡啶-N-氧化物。(C.Y.Meyers等《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，91，7510(1969)；C.Y.Meyers等《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，1105(1974)；將每篇文獻的內容引入本文作為參考。)使用不經(jīng)干燥的溶劑N，N-二甲基甲酰胺。在使用前新近將氫氧化鈉(97-98％)磨碎成粉末，謹慎取料以避免延長接觸水分。一般可以將溫度維持在約-5-約+5℃，反應時間約為25-約35分鐘。
例如，在美國專利US 4,394,155和外國專利公開號EP36388中描述了取代的吡啶N-氧化物的合成方法，將每篇文獻的內容引入本文作為參考。例如，一般通過首先制備合適的硫代化合物來制備取代的吡啶N-氧化物。在室溫下和氮氣環(huán)境中將基本上等摩爾量的堿金屬醇鹽加入到溶于適宜溶劑(諸如C1-C4脂族醇、優(yōu)選甲醇)的取代或未被取代的芐基硫醇中，同時攪拌。將所得溶液緩慢加入到已經(jīng)用基本上等摩爾量的堿金屬醇鹽處理過的取代的吡啶N-氧化物鹽酸鹽的溶液中。將硫醇鹽陰離子與吡啶N-氧化物的摩爾比維持在約1并使反應維持在氮氣環(huán)境中和室溫下以便反應完全。在合并全部反應劑后，將該反應混合物回流約1-約6小時。當將該反應混合物傾入大量過量的冰水時，硫代產(chǎn)物沉淀，將其過濾、用水洗滌幾次、風干并使其從諸如濕乙醇這樣的醇中重結晶。
可以通過已知方式將硫代化合物氧化成所需的亞磺?；蚧酋；衔铮缭诩s-10℃-約10℃下將溶于過量氯仿的硫代化合物攪拌成間-氯過苯甲酸的氯仿溶液。用塞子塞住反應容器并保持在約0℃下約24小時。通過過濾除去副產(chǎn)物間-氯苯甲酸并用碳酸氫鈉水溶液、然后用水充分洗滌剩余的氯仿溶液。干燥該氯仿溶液(例如用無水硫酸鎂)并蒸發(fā)溶劑?？梢允菇K產(chǎn)物從適宜溶劑(例如低級醇)中重結晶。
下面的表2鑒定了用于實施本文上面所述的本發(fā)明的某些化合物。將表2中所列的所有專利引入本文作為參考。除EP36638和日本專利JP57181059外，所列的所有專利均為美國專利。
表2
本發(fā)明還涉及包括本發(fā)明通式I化合物和藥物上可接受的載體的藥物組合物?？梢砸员绢I域技術人員所公知的任意常用劑型給予通式I的化合物?？梢允褂贸Ｓ盟幬锷峡山邮艿馁x形劑和添加劑以及常用技術制備含有通式I化合物的藥物組合物。這類藥物上可接受的賦形劑和添加劑包括無毒性的相容性填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。涉及所有的給藥途徑，包括、但不限于非腸道、經(jīng)皮、皮下、肌內、鼻部、舌下、跨粘膜、吸入、直腸和局部。
因此，適宜的單位給藥劑型包括諸如片劑、膠囊、粉劑、扁囊劑、顆粒劑和溶液或混懸液這樣的口服劑型、舌下和口含給藥劑型、氣溶膠、植入物、皮下、肌內、靜脈內、鼻內、眼內或直腸給藥劑型。
當制備片劑形式的固體組合物時，例如，可以將諸如十二烷基硫酸鈉這樣的濕潤劑加入到微粉化或非微粉化的通式I化合物中并與諸如硅膠、明膠淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等這樣的藥物賦形劑混合?？梢杂谜崽?、各種聚合物或其它適宜物質給片劑包衣。例如通過使用離子樹脂等可以處理片劑以便具有延長或緩慢的活性和持續(xù)或在預定間隔釋放預定量的活性化合物。
例如，通過將活性成分與諸如乙二醇或甘油酯這樣的稀釋劑混合并將所得混合物裝入軟膠囊或硬膠囊而獲得膠囊形式的制劑。
糖漿劑或酏劑形式的制劑可以含有活性成分與例如增甜劑、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、調味劑和適宜的色素。
可分散于水的粉末或顆粒可以含有混有例如崩解劑、濕潤劑或懸浮劑、諸如聚乙烯吡咯烷酮以及增甜劑和/或其它調味劑的活性成分。
可以通過使用例如可以用在直腸溫度下熔化的粘合劑制備的栓劑進行直腸給藥，所述的在直腸溫度下熔化的粘合劑例如有可可脂或聚乙二醇類。
可以通過使用例如含有藥物上相容性分散劑和/或加溶劑、例如丙二醇或聚乙二醇的含水混懸液、等滲鹽水溶液或無菌和可注射溶液來進行非腸道、鼻內或眼內給藥。
因此，為了制備靜脈內注射用水溶液，能夠使用共溶劑，例如，諸如乙醇這樣的醇或諸如聚乙二醇或丙二醇這樣的二醇；和親水性表面活性劑，諸如Tween80。例如，可以通過用甘油三酯或甘油酯使活性成分增溶來制備可肌內注射的油溶液。
可以通過使用例如霜劑、軟膏劑或凝膠來進行局部給藥。
可以通過使用多層形式的貼劑或使用含有活性成分和適宜溶劑的儲蓄器來進行經(jīng)皮給藥。
可以通過使用例如含有失水山梨醇三油酸酯或油酸例如與三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任意其它生物相容性拋射劑氣體的氣溶膠進行吸入給藥；還能夠使用粉劑形成的含有活性成分本身或活性成分與賦形劑的系統(tǒng)。
還可以任選用一種或多種載體或添加劑將活性成分配制成微囊或微球，例如脂質體。
植入物屬于可以用于長期治療的延長釋放劑型?？梢詫⑺鼈冎苽涑捎突鞈乙盒问交虻葷B介質中微球的混懸液形式。
用于治療上文所述疾病或癥狀的通式I化合物的每日劑量一般在約0.001-約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.001-約10mg/kg。就平均體重70kg而言，劑量水平由此可以在約0.1-約700mg藥物/天的范圍，分單劑量或2-4次分劑量給予。注意到可以在超過1天的間隔給予上述任意范圍，例如每周1-4次，持續(xù)幾周或更長時間期限。不過，確切劑量由臨床醫(yī)師決定且依賴于所給予的化合物的功效、患者的年齡、體重、癥狀和反應。
可以與藥物上可接受的載體合并而生產(chǎn)單一劑型的本發(fā)明化合物的治療有效量隨所治療宿主的年齡和癥狀以及特定給藥方式的不同而改變。一般來說，最理想的情況是以一定的濃度給予本發(fā)明的化合物，該濃度一般可提供抗反轉錄病毒的有效效果而不會產(chǎn)生任何醫(yī)學上不可接受的有害或不良副作用。
盡管可以將本發(fā)明的化合物作為單一藥物活性劑給藥，但是還可以將所述化合物與一種或多種對本發(fā)明化合物活性無害或與這些化合物的聯(lián)合對所治療的宿主沒有有害作用的其它藥物活性劑聯(lián)用。實際上，還注意到可以將本發(fā)明的化合物與用于治療因病毒感染導致的疾病的其它抗病毒劑或其它活性劑聯(lián)用。
提供下列實施例是為了說明本發(fā)明某些化合物的合成方法。為說明目的而包括這些實施例且它們決不以任何方式來限定本發(fā)明。
實施例12-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺?；鵠吡啶N-氧化物(化合物7)的制備向34.3gm(0.1mol)2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛硫基]吡啶N-氧化物和10.7gm(0.26mol)乙睛溶于400ml甲醇所得到的溶液中加入足量的NaOH溶液(6N以將水減至最少)以便將9.0-9.5(確切)操作范圍內的pH調節(jié)至約11-12(計量)。逐步加入17gm(0.26mol)的50％過氧化氫。
在加入過氧化物后將該反應混合物攪拌4小時以上。使反應終止、過濾并洗滌而得到27gm的產(chǎn)物，它在134-136℃下熔化。
實施例22-(1-[2，5-二甲基苯基]乙磺酰基)吡啶N-氧化物(化合物9)的制備通過美國專利US 3,960,542實施例2中所述的步驟由1-(2，5-二甲基苯基)乙基氯和2-巰基吡啶N-氧化物的鈉鹽制備中間體2-(1-[2，5-二甲基苯基]-乙硫基)吡啶N-氧化物。熔點118-120℃。通過IR和NMR證實結構。
用MCPBA(0.1mole)氧化該硫代化合物(0.05mole)并按照美國專利US 3,960,542實施例2中所述的方式分離。理論產(chǎn)率83％。熔點160-163℃。(IR NO 1275cm-1，SO21315，1145cm-1)。
實施例32-(2，5-二甲基苯基甲磺?；?吡啶N-氧化物(化合物10)的制備在15分鐘期限內向攪拌的792gms(2.2mole)(40％水溶液)2-巰基吡啶N-氧化物的鈉鹽溶于1400ml乙醇所得到的溶液中加入344gms(2.2mole)2，5-二甲基芐基氯。使該混合物達到回流狀態(tài)下15分鐘、趁熱過濾并用5升冷水處理。過濾出產(chǎn)物并用烘箱干燥至得到533gms的2-(2，5-二甲基苯基甲硫基)吡啶N-氧化物。產(chǎn)率97％。熔點140-142℃。
在45-50℃下和15分鐘期限內向劇烈攪拌的74gms(0.3mole)硫代化合物溶于250m冰醋酸所得到的溶液中加入75ml的30％過氧化氫。使溫度升至70℃并在30分鐘后再次增加至80-90℃且保持3小時。使該反應混合物降至環(huán)境溫度并緩慢加入至其體積2-3倍量的劇烈攪拌的冷水。分離淡黃色固體并將其過濾出來。從乙醇中重結晶而得到74.5gms的細晶體，它在156-158℃下熔化。(IR NO 1275cm-1，SO21140，1315cm-1)。理論產(chǎn)率89％。
對C15NO3S計算的分析值C，60.63；H，5.45；N，5.05；S，11.54。測定值C，60.66；H，5.56；N，5.18；S，11.81。
向加熱的(80-90℃)劇烈攪拌的30gms(0.12mole硫代化合物)溶于含有10gms乙酸和0.2gms鎢酸鈉二水合物的150ml水所得到的淤漿中緩慢加入26ml的30％過氧化氫。這種添加過程是放熱的并使前14ml的溫度維持在80-90℃，然后使剩余的12ml的溫度升至95-105℃。
最初的淤漿在亞砜階段變得相當稀且在砜階段再次分離?？傮w反應時間約為1小時。將該反應混合物過濾、用水洗滌并風干。熔點(m.p.)156-158℃。真實樣品的混合m.p.沒有降低。產(chǎn)率32.8gms(定量)。
實施例42-(2-甲基苯基甲磺?；?-吡啶N-氧化物(化合物16)的制備通過美國專利US 3,960,542實施例2中所述的步驟由α-氯-鄰-二甲苯和2-巰基吡啶N-氧化物鈉鹽制備中間體2-(2-甲基苯基甲硫基)-吡啶N-氧化物。熔點134-136℃。理論產(chǎn)率85％。通過IR和NMR證實結構。
將14gms(0.06mole)硫代化合物、100ml水、0.5gms鎢酸鈉二水合物和4ml冰醋酸的淤漿加熱至75℃。逐步加入12ml(30％)(0.12mole)且輕度放熱至消耗6ml。在蒸汽浴溫度下分三個2ml以通過用碘化鉀-淀粉試紙測試該混合物以確保上述過氧化氫消耗所控制的速率加入剩余的6ml。1小時后最終溫度為97℃。冷卻、過濾并用水和少量冷乙醇洗滌濾餅。干燥后得到產(chǎn)物15.4gms(理論值99％)。熔點159-160.5℃。通過IR證實結構。
對C13H13NO3S計算的分析值C，59.31；H，4.98；N，5.32。測定值C，59.30；H，5.21；N，5.31。
實施例52-(2，6-二氯苯基甲磺?；?吡啶N-氧化物(化合物17)的制備將37gms(0.1mole)的(40％溶液)2-巰基吡啶N-氧化物鈉鹽和19.5gms(0.1mole)2，6-二氯芐基氯溶于200ml乙醇所得到的混合物溫至65℃下30分鐘、冷卻并過濾。用水且最終用40ml丙酮充分洗滌濾餅。對濾餅進行真空干燥而得到25.3gms(理論值92％)的產(chǎn)物2-(2，6-二氯苯基甲硫基)吡啶N-氧化物。熔點240-241℃。通過IR證實結構。
在10℃下，用溶于450ml氯仿中的40gms(0.2mole)MCPBA(85％)緩慢處理29gms(0.1mole)該硫代化合物溶于300ml氯仿所得到的淤漿。使該混合物升至環(huán)境溫度而產(chǎn)生澄清溶液，將其保持16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物在400ml沸騰甲醇中攪拌成淤漿、冷卻并過濾而得到28gms(理論值89％)的產(chǎn)物。熔點214-215℃。
對C12H9Cl2NO3S計算的分析值C，45.32；H，2.83；N，4.40。測定值C，45.67；H，2.89；N，4.55。
實施例62-[2，5-二甲基苯基]甲基亞磺酰基]-3-甲基吡啶N-氧化物(化合物70)的制備在100mL氯仿中用MCPBA(0.03mol)氧化美國專利US 4,394,155實施例2中所述的硫代化合物(0.03mol)。在室溫下24小時后，如美國專利US 4,394,155實施例1中所述處理該氯仿溶液，從乙酸乙酯中得到5.5g(產(chǎn)率66.6％)的白色固體，m.p.143-145℃。I.R.NO1230cm-1，SO 1055cm-1。
元素分析C15H17NO2SC H N S計算值65.42 6.22 5.09 11.62測定值65.32 6.13 5.08 11.94實施例72-[1-(2，5-二甲基苯基)乙磺?；鵠-3-甲基吡啶N-氧化物(化合物71)的制備向在冰浴中冷卻的3g(0.01mol)砜(美國專利US 4,394,155實施例2中所述)溶于15mL干二甲基甲酰胺所得到的攪拌混懸液中加入0.5g氫氧化鈉粉末。向該混合物中緩慢加入0.75mL甲基碘。將該反應混合物溫至室溫并攪拌2小時。在攪拌的同時緩慢加入100mL冰水。過濾后使白色固體從甲苯中重結晶。熔點146-147℃。通過NMR證實結構。I.R.NO 1250cm-1，SO21350，1140cm-1。
實施例82-(2，3，6-三甲基苯基甲基亞磺?；?吡啶N-氧化物(化合物97)的制備按照與美國專利US 3,960,542實施例2中對制備2，4，6-三甲基苯基異構體所述類似的步驟由α-2-溴連四甲苯與2-巰基吡啶N-氧化物鈉鹽制備中間體2-(2，3，6-三甲基苯基甲硫基)吡啶N-氧化物。理論產(chǎn)率50％。熔點108-110℃。通過IR和NMR證實結構。
用MCPBA(0.03mole)氧化該硫代化合物(0.03mole)并按照美國專利US 3,960,542實施例2中所述的方式分離。理論產(chǎn)率50％。熔點72-75℃。(IR N→O 1250-1，SO 1050cm-1)。
實施例92-(1-苯乙基亞磺酰基)吡啶N-氧化物(化合物102)的制備在約0.5小時內向23.2g(0.1mole)2-(1-苯基乙硫基)吡啶N-氧化物、0.2g鎢酸鈉和60ml冰醋酸的混合物中加入10ml(0.1mole)的30％過氧化氫。該混合物適度放熱至約65℃。在反應完全后，將該反應混合物緩慢傾入800ml劇烈攪拌的冷水中。固體分離出來并將其過濾且用15ml冷乙醇洗滌。使該固體風干，熔點130-130.5℃。產(chǎn)率14.5g或59％。紅外光譜證實了結構。
實施例102-(α-苯基-α-氯甲磺?；?吡啶-N-氧化物(化合物105)的制備將四氯化碳(3.1g，20mmol)和新近磨碎的氫氧化鈉(1.0g，25mmol)放入25ml二甲基甲酰胺中。使用丙酮浴將該混合物冷卻至0℃且同時劇烈攪拌，一次加入2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物(5.00g，20mmol)。20分鐘后，將該混合物傾入300ml充分攪拌的水中而得到淡黃褐色沉淀的混懸液。
將沉淀過濾出來、用過量水洗滌并風干至得到4.9g的粗產(chǎn)物(通過NMR，產(chǎn)率86％)。從乙醇中重結晶而得到黃褐色固體，m.p.149-150℃(分解)。
對C12H10ClNO3S計算的分析值C50.79；H3.53；N4.94。測定值C50.77；H3.53；N4.82。
實施例112-((2，5-二甲基苯基)氯甲基磺酰基)吡啶(化合物106)的制備將2.0g(0.0064mole)的2-[[2，5-二甲基苯基]氯甲基磺酰基]吡啶-1-氧化物(美國專利US 4,360,677，實施例2)、3.5g(0.026mole)三氯化磷和15ml氯仿的混合物回流1小時。然后加入乙醇以破壞過量的三氯化磷。蒸發(fā)溶劑而得到2.6g的粗產(chǎn)物。使該粗產(chǎn)物從乙醇中進行一次重結晶而得到1.5g純物質。m.p.117-119℃。通過IR和NMR將該物質鑒定為2-((2，5-二甲基苯基)氯甲磺?；?吡啶。對C14H14ClNO3S計算的分析值C56.85，H4.77，N4.74。測定值C56.67；H4.78；N4.81。
實施例122-[1-(2，5-二甲基苯基)乙磺?；鵠-4-甲基吡啶N-氧化物(化合物108)的制備按照美國專利US4,394,155實施例1中所述的步驟由2-(乙基-1-硫羥基)-1，4-二甲苯和2-溴-4-甲基吡啶N-氧化物鹽酸鹽制備中間體2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基吡啶N-氧化物。m.p.130-132℃。通過分析和I.R.證實結構。產(chǎn)率98％。
按照美國專利US 4,394,155實施例1中所述的方式氧化該硫代化合物(0.07mol)。產(chǎn)率79％。熔點204-205℃。(I.R.NO 1240cm-1，SO21140，1370cm-1)。
元素分析C16H19NO3SC H N S計算值62.92 6.27 4.58 10.50測定值61.79 6.20 4.51 10.19實施例132-[1-(2，5-二甲基苯基)乙磺酰基]-5-甲基吡啶N-氧化物(化合物110)的制備在恒定的氮氣流中用溶于75mL甲醇的4.8g(0.022mol)25％甲醇鈉處理溶于75mL甲醇的3.32g(0.02mol)的2-(乙基-1-硫羥基)-1，4-二甲苯。向該體系中加入預先已經(jīng)用4.8g(0.022mol)甲醇鈉(25％的甲醇溶液)處理的4.4g(0.02mol)2-溴-5-甲基吡啶N-氧化物鹽酸鹽。將該反應混合物回流1小時、冷卻并傾入200mL冰水。過濾出白色產(chǎn)物并風干；得到4.5g(83％)產(chǎn)物。從乙醇中重結晶而得到2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-5-甲基吡啶N-氧化物，m.p.146-148℃。通過分析和I.R.證實結構。
在5-10℃下向2.85g(0.01mol)所述硫化物化合物溶于50mL氯仿所得到的攪拌溶液中加入溶于175mL氯仿的4.6g(0.024mol)MCPBA，同時攪拌。在添加完成時，將該反應混合物在室溫下攪拌2天、然后用150mL飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)氯仿并使固體殘余物從乙醇中重結晶而得到2.6g(理論值82％)的產(chǎn)物。m.p.143-146℃。(I.R.NO 1280cm-1，SO21140，1310cm-1)。
元素分析C16H19NO3SC H N S計算值62.92 6.27 4.58 10.50測定值62.56 6.09 4.52 10.25實施例142-(苯基氯甲磺酰基)-5-氯吡啶N-氧化物(化合物114)的制備如美國專利US 4,394,155實施例1中所述由5-氯吡啶N-氧化物和芐基硫醇制備2-(苯基甲硫基)-5-氯吡啶N-氧化物。向充分攪拌的2.5g(9.01mol)該硫代化合物溶于25mL氯仿所得到的溶液中加入溶于50mL氯仿的4g(0.02mol)MCPBA。
在0℃下將砜溶于含有0.25g氫氧化鈉粉末和1.5g四氯化碳的DMF(20mL)中。將該混合物維持在0℃下20分鐘、然后傾入200mL水。過濾固體并干燥。通過I.R.、NMR和質譜分析鑒定產(chǎn)物(0.55g)m.p.178-179℃。(分解)。
元素分析C12H11NO3ClSC HN計算值45.30 2.85 4.40測定值44.08 2.87 4.39
實施例153-氯-2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]硫]吡啶1-氧化物(化合物133)的制備 將2，3-二氯吡啶N-氧化物(4.3g，0.026mole)(按照US 3,850,939所述制備)和硫化鈉(3.4g，0.026mole)與25mL水混合、然后加熱至70℃下2小時。將所得混合物冷卻至室溫并用2，5-二甲基芐基氯(4.3g，0.026mole)逐滴處理。添加完成后，將該混合物加熱至70℃下4小時，然后用冰浴冷卻。過濾沉淀的固體并用冷甲苯洗滌而得到3.5g產(chǎn)物。從甲苯中重結晶而得到純產(chǎn)物。m.p.77-80℃。根據(jù)NMR光譜鑒定了該化合物。
NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)2.3(s，6H)；4.5(s，2H)；7.1-8.0(m，6H)實施例162-[(4-甲氧基苯基)甲磺酰基]]-4-(1，1-二甲基乙基)吡啶N-氧化物(化合物135)的制備在密閉的氮氣環(huán)境中將0.02mol 4-甲氧基芐基硫醇溶于50mL甲醇并用0.022mol甲醇鈉(25％的甲醇溶液)處理。加入2-溴-4-叔丁基吡啶N-氧化物鹽酸鹽(0.022mol，預先用0.22mol甲醇鈉(25％的甲醇溶液)處理)，同時攪拌。在回流狀態(tài)下約1.5小時，將該反應混合物冷卻并傾入250mL冰水。過濾后，使產(chǎn)物2-[(4-甲氧基苯基甲硫基)-4-(1，1-二甲基乙基)吡啶N-氧化物從乙醇中重結晶?；旧习凑彰绹鴮＠鸘S 4,394,155實施例3中所述的步驟將該產(chǎn)物轉化成相應的磺酰基化合物。
實施例172-[(苯甲基)硫]-3-吡啶醇(化合物140)的制備在攪拌的同時向10.0g 2-巰基-3-吡啶醇、11.0g碳酸鉀和100mL2-丁酮的混合物中逐滴加入13.3g芐基溴。在22℃下攪拌2小時后，將該混合物加熱至回流狀態(tài)下30分鐘。在減壓條件下濃縮該反應混合物，用水處理殘余物并通過添加乙酸將該混合物調節(jié)至pH6。過濾粗產(chǎn)物并使其從甲苯中重結晶而得到11.1g的標題化合物，為灰色結晶固體，mp103-104℃。通過1H nmr和質譜證實產(chǎn)物的結構。
實施例182-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶(化合物148)的制備 制備5.6g(0.05mole)2-巰基吡啶、3.3g(0.05mole)氫氧化鉀(85％顆粒)、35ml乙醇和5ml水的混合物。向該混合物中加入7.8g(0.05mole)2，5-二甲基-芐基氯，同時維持良好的攪拌。攪拌該混合物并加熱至40℃下45分鐘、冷卻至室溫且然后加入到150ml水中。用150ml乙醚提取該含水混合物，用150ml水洗滌乙醚相。最終用無水硫酸鈉干燥乙醚相。除去乙醚得到綠色油狀物。
紅外光譜與2-((2，5-二甲基苯基)甲硫基)吡啶的結構一致。
實施例192-(((4-(1，1-二甲基)丙基)苯基)甲磺酰基)吡啶-N-氧化物(化合物40)的制備
將2.9g(0.01mole)2-(((4-(1，1-二甲基)丙基)苯基)-甲硫基)吡啶-N-氧化物與50ml氯仿和80ml pH7.5的磷酸鹽緩沖液的混合物維持在40℃下，同時加入溶于50ml氯仿的4g(0.02mole)85％的間氯過苯甲酸(MCPBA)。將該混合物攪拌過夜且然后分離氯仿相、用碳酸氫鈉洗滌、潷析并用無水Na2SO4干燥。從Na2SO4中過濾氯仿并蒸發(fā)至得到2.5g不結晶的油狀物。紅外光譜與結構一致。
實施例202[1(9-蒽基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物(化合物51)的制備 將14.27g(0.045mole)的2[1(9-蒽基)甲硫基]-吡啶-N-氧化物溶于250ml氯仿所得到的混合物冷卻至10℃并攪拌。然后緩慢加入溶于250ml氯仿的18g(0.09mole)間氯過苯甲酸并使該反應混合物溫至室溫且保持在該溫度下過夜。用NaHCO3的水溶液洗滌該反應混合物，分離氯仿層且然后用無水硫酸鈉干燥。過濾氯仿溶液并除去溶劑。使殘余物從乙醇中重結晶而得到10g(66％)固體，熔點213-215℃。對C20H15N3S的計算值C＝68.76；H＝4.33；N＝4.01。測定值C＝67.32；H＝4.25；N＝3.89。
實施例212-[[(4-氯-3-硝基苯基)甲基]磺酰基]-吡啶-1-氧化物(化合物64)的制備
在1小時內向14.0g(0.0426mole)的2-[[(4-氯-3-硝基苯基)甲基]亞磺?；鵠-吡啶-N-氧化物溶于35ml乙酸所得到的混合物中逐滴加入10.1g過乙酸(40％的乙酸溶液)。使該反應混合物的溫度升至27℃，此后給燒瓶加水浴以將溫度保持在25℃。加入后，將該混合物加熱至70℃下5小時。將該混合物冷卻并再加入20ml乙酸和固體硫酸氫鈉和水以破壞過量的過乙酸。用碳酸鉀中和該含水混合物并用冰浴冷卻以沉淀大部分白色固體。過濾出沉淀、用水洗滌、在真空至干燥過夜并發(fā)現(xiàn)熔點為162-164℃。紅外和NMR光譜與提出的結構一致。使產(chǎn)物從乙醇中重結晶而得到針狀白色晶體，熔點168-170℃。對C12H9ClN2O5S計算的C，H，NC＝43.85％；H＝2.76％；N＝8.52％。測定值C＝43.27％；H＝2.65％；N＝8.21％。
實施例228-乙基-4-甲基-2-[(1-苯乙基)磺酰基]-喹啉(化合物107)的制備 向4.5g 8-乙基-4-甲基-2-[(1-苯乙基)硫]-喹啉溶于40ml乙酸所得到的混合物中緩慢加入17.3g 40％過乙酸的乙酸溶液。將該混合物在冰浴上攪拌3小時、達到室溫且然后在室溫下攪拌過夜。形成白色沉淀，將其過濾出來并使其從乙醇中重結晶，它具有的熔點為146.5-147.5℃。產(chǎn)率2.7g。NMR支持結構。對C22H25NO2S計算的C，H，N理論值C＝71.91；H＝6.86；N＝3.81；S＝8.73。測定值C＝71.73；H＝7.00；N＝3.53；S＝6.46。
實施例232-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]硫]-4-甲基-喹啉(化合物162)的制備
a)2-硫羥基-4-甲基喹啉(原料)的制備在150℃下將15.9g 2-羥基-4-甲基喹啉和24.4g P2S5的混合物一起在油浴中加熱而得到均勻熔化物。將該熔化物冷卻且然后加入100ml鹽酸(90ml濃HCl和10ml的10％HCl)并使該混合物回流2小時。然后使用粗濾紙通過大瓷漏斗趁熱過濾該混合物。在真空烘箱中干燥黃色/橙色固體，它具有的熔點為250-253℃。NMR顯示它是所需的硫醇。
b)2-[[1-(2，5二甲基苯基)乙基]硫]-4-甲基-喹啉的制備將鈉(1.2g)溶于50ml乙醇且然后加入9.5g 2-硫羥基-4-甲基喹啉(按照上述步驟(a)制備)和11.6g 2，5-二甲基苯基(2-溴乙基)苯，同時攪拌。然后再加入50ml乙醇并將該反應混合物在蒸汽浴上加熱5分鐘且然后趁熱過濾以除去一定的淡棕色沉淀。冷卻的濾液中沉積有微紅色沉淀。將其過濾出來且然后溶于四氯化碳和水以除去溴化鈉。存在一定不溶于有機層和水層的物質且通過過濾將其除去。分離各層并從有機層中除去四氯化碳。使殘余物從乙醇中結晶且然后從異丙醇中重結晶，熔點為84-85℃。NMR與提出的結構一致。對C20H21NS計算的C，H，N％C＝78.14；％H＝6.89；％N＝4.56。測定值％C＝78.13；％H＝6.85；％N＝4.46。
實施例242-[((2，5-二甲基苯基)甲基)磺?；鵠-3-甲基吡啶-1-氧化物(化合物)的制備
在50分鐘期限內向冷卻至3℃的溶于50mL甲醇的4.0g 2-[((2，5-二甲基苯基)甲基)硫]-3-甲基吡啶-1-氧化物所得到的攪拌溶液中加入14.1g Oxonce溶于50mL水所得到的溶液。將該反應混合物在24℃下攪拌過夜且然后用200mL水稀釋。將產(chǎn)物提取入氯仿并用硫酸鎂干燥。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑而得到4.1g 2-[((2，5-二甲基苯基)甲基)磺?；鵠-3-甲基吡啶-1-氧化物，為白色結晶固體，它具有的熔點為171-173℃。1H NMR光譜(CDCl3)與預計的結構一致。
實施例252-(芐基亞磺?；?-吡啶-N-氧化物(化合物5)的制備 在攪拌的同時將10.6g(0.053mole)2-(芐硫基)-吡啶-N-氧化物和50ml氯仿的混合物冷卻至10℃以下。然后向上述混合物中逐滴加入10.6g(0.05mole)間氯過苯甲酸(85％)溶于50ml氯仿所得到的混合物。持續(xù)攪拌6.5小時，此時TLC僅顯示一個斑點。再加入氯仿至沉淀全部溶解。然后用碳酸氫鈉洗滌氯仿溶液，分離各層并用Na2SO4干燥CHCl3層。將干燥的CHCl3溶液蒸發(fā)至得到油狀物，它在加入少量乙醇時結晶。使該結晶物質從乙酸乙酯中重結晶，熔點119-122℃，產(chǎn)率7.6g。紅外光譜支持提出的結構。
實施例26
2-(芐基磺?；?-吡啶-N-氧化物(化合物6)的制備 制備2.2g(0.01mole)的2-(芐硫基)-吡啶-N-氧化物、50ml氯仿和4g 40％過乙酸溶于乙酸所得到的混合物并在室溫下攪拌2.5天。此時后的TLC顯示該反應不完全，所以將該混合物在65℃下加熱另外的2天。TLC顯示該反應仍然不完全，由此再加入過乙酸并持續(xù)加熱另外的2小時，此時TLC僅顯示一個斑點。將該混合物冷卻、用50ml飽和K2CO3溶液洗滌并用Na2SO4干燥氯仿層。除去氯仿而得到結晶的油狀物，熔點127-128℃，產(chǎn)率2.3g。紅外光譜支持提出的結構。另外參見Ann 695，77(1966)。
實施例272-(五氯芐基磺?；?-吡啶-N-氧化物(化合物32)的制備 將85％純度的8g(0.04mole)間氯過苯甲酸(MCPBA)溶于50ml氯仿所得到的溶液加入到2-(五氯芐硫基)吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的攪拌混合物中，同時將該混合物保持在10℃。將該混合物在室溫下攪拌過夜且然后用碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥氯仿層、過濾并除去氯仿。使殘余物從乙醇中結晶，熔點235-238℃，產(chǎn)率7.1g。紅外支持結構。
實施例282-(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯基)甲磺?；?-吡啶-N-氧化物(化合物45)的制備
向9.8g(0.03mole)2-(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯基)-甲硫基)-吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的混合物中加入12g(0.06mole)間氯過苯甲酸(85％)溶于75ml氯仿所得到的混合物，同時在10℃以下攪拌。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物并分離氯仿層且然后用硫酸鈉干燥。過濾出硫酸鈉并蒸發(fā)氯仿溶液而得到油狀殘余物，產(chǎn)率9.5g。紅外光譜支持提出的結構。
實施例292-[(2，5-二甲基苯基)氯甲磺?；鵠-4-甲基吡啶-1-氧化物(化合物74)的制備a)2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-4-甲基吡啶-1-氧化物的制備 將1.34g(0.006mole)2-溴-4-甲基吡啶鹽酸鹽、1.06g(0.007mole)2，5-二甲基芐基硫醇和0.56g(0.014mole)氫氧化鈉粉末的混合物在室溫下的15ml DMF共同攪拌15分鐘。將該反應混合物傾入水并過濾出沉淀且用水洗滌。
產(chǎn)率1.47g或95％。
b)2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺?；鵠-4-甲基吡啶-1-氧化物的制備 將上述步驟(a)中分離的硫化物溶于20ml冰醋酸并加入1.5ml30％過氧化氫與100mg鎢酸鈉。將該反應混合物在40℃下加熱1小時、冷卻并傾入水以沉淀產(chǎn)物。產(chǎn)率1.46或89％。NMR支持提出的結構。
c)2-[(2，5-二甲基苯基)氯甲磺?；鵠-4-甲基-吡啶-1-氧化物的制備 在0℃下將上述步驟(b)中制備的砜(1.35g或0.0046mole)加入到0.20g(0.005mole)氫氧化鈉、1.5g四氯化碳和15ml DMF的混合物中。在攪拌20分鐘后，用水將該反應混合物驟冷并過濾出沉淀、用水洗滌并干燥。產(chǎn)率1.26g粗物質。使該固體從乙醇與氯仿的混合物中重結晶而得到0.75g純化產(chǎn)物，熔點191℃，分解。NMR支持提出的結構。
實施例302-(3，4-二氯芐基磺?；?-吡啶-N-氧化物(化合物37)的制備 向11.4g(0.04mole)2-[(3，4-二氯芐硫基)-吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的混合物中加入16g(0.08mole)間氯過苯甲酸(85％)溶于100ml氯仿所得到的混合物，同時在10℃以下攪拌。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分離氯仿層并用硫酸鈉干燥。過濾出硫酸鈉并蒸發(fā)氯仿溶液而得到殘余物，使其從乙醇中結晶。過濾出產(chǎn)物并風干，熔點170-173℃，產(chǎn)率10g。對C12H9NO3SCl2計算的C，H，N％C＝45.30，％H＝2.85；％N＝4.40。測定值％C＝45.10；％H＝2.75；％N＝4.49。紅外光譜支持提出的結構。
實施例312-(2，4，6-三甲基芐基亞磺酰基)-吡啶-N-氧化物(化合物88)的制備
向7.8g(0.03mole)2-(2，4，6-三甲基芐硫基)-吡啶-N-氧化物溶于50ml氯仿所得到的混合物中加入6g(0.03mole)間氯過苯甲酸(85％)溶于100ml氯仿所得到的混合物，同時在10℃以下攪拌。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，分離氯仿層并用硫酸鈉干燥。過濾出硫化鈉并蒸發(fā)氯仿溶液至得到殘余物，使其從乙醇至結晶。過濾出產(chǎn)物并風干，熔點164-166℃，產(chǎn)率7.2g。對C15H17NO2S計算的C，H，N％C＝65.43，％H＝6.22；N＝5.09。測定值％C＝66.22；％H＝6.63；％N＝5.13。
實施例322-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-1-氧化物(化合物79)的制備 向5g 2-[[1-(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-1-氧化物溶于20ml干二甲基甲酰胺所得到的混合物中加入0.8g氫氧化鈉。將該混合物冷卻至10℃下15分鐘且該體系變成紅色。然后逐滴加入1.4ml乙基碘，同時將該反應混合物維持在10℃。加入后將該混合物加溫并在室溫下攪拌2小時。然后加入冰水以形成沉淀4.8g，使其從甲苯中重結晶，熔點160-165℃，1.2g。nmr顯示它是原料。濃縮甲苯濾液然后加入乙醚以沉淀粗產(chǎn)物2.3g，熔點118-128℃。使粗產(chǎn)物從甲醇和乙醚中重結晶而得到1.2g純化產(chǎn)物，熔點124-129℃。NMR顯示它是所需產(chǎn)物且C，H，N分析相當于C17H21NO3S的理論值。
實施例33抗HIV活性用于測定本文所述的本發(fā)明化合物、即測試化合物對HIV的活性的細胞類型是獲自美國模式培養(yǎng)物保藏所(American Tissue CellCulture Collection)(Rockville，Md.)的人T-原淋巴細胞(CEM)。HIV-1(IIIB)最初獲自持續(xù)HIV-1感染的H9細胞培養(yǎng)物且由R.C.Gallo和M.Popovic(National Cancer Institute，National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.)提供。HIV-2(ROD)最初獲自L.M.Montagnier(Pasteur Institute，Paris，F(xiàn)rance)。
為了測定測試化合物的抗病毒活性，以約300,000個細胞/ml培養(yǎng)基的細胞密度懸浮CEM細胞并使其感染約100CCID50(100CCID50是50％細胞培養(yǎng)物的感染劑量)的HIV-1(IIIB)或HIV-2(ROD))。然后將100ul感染細胞的混懸液加入到含有100μl適當稀釋(5-倍)的測試化合物稀釋液的200微量滴定板孔中。在感染后的第4天使用顯微鏡觀查測試化合物對CEM細胞中HIV-1或HIV-2合胞體形成的抑制作用。將50％的有效濃度(EC50)定義為將HIV-1或HIV-2感染的細胞培養(yǎng)物中的合胞體形成抑制達50％的測試化合物濃度。
在某些情況中，這些化合物對難以進行EC50測定的CEM細胞具有相當?shù)募毎拘?。在這些情況中，給出了在上述專欄中指定化合物濃度下測試化合物抗病毒誘導的致細胞病變的細胞防護百分比。
表3中概括了結果。
實施例34抗HCMV活性給生長在96-孔微量滴定板上的融合HEL細胞接種100PFU(噬斑形成單位)/孔的輸入量的CMV。在1-2小時的保溫期后，除去殘余的病毒并將感染的細胞進一步與含有不同濃度的測試化合物的MEM(極限必需培養(yǎng)基)(補充了2％失活的胎牛血清(FCS)、2μM 1-谷氨酰胺和0.3％碳酸氫鈉)一起保溫。將抗病毒活性表示為EC50(50％的有效濃度)或與未治療的對照組相比需要在7天后將病毒誘導的致細胞病變減少達50％的測試化合物濃度。
在某些情況中，這些化合物對難以進行EC50測定的HEL細胞具有相當?shù)募毎拘?。在這些情況中，給出了在上述專欄中指定化合物濃度下防護百分比的估計值。
表3中概括了結果。
實施例35抗HHV-6活性使用兩種人未成熟的T-類淋巴母細胞細胞系獲自美國模式培養(yǎng)物保藏所(American Tissue Cell Culture Collection)的HSB-2(No.CCL 120.1)；和商購自ABI Technologies(Columbia，Maryland，USA)的MOLT-3。使細胞在補充了2％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺、0.075％碳酸氫鈉和艮他霉素的RPMI 1640培養(yǎng)基中增殖。將培養(yǎng)物在37℃下的加濕的和CO2受控保溫箱中保溫。
HHV-6變體A的GS株由Dr.R.Gallo友情提供，而HHV-6變體B的Z-29株獲自ABI Technologies(Columbia，Maryland，USA)。為了制備病毒的儲備溶液，在感染后10-12天時采集感染了GS株的HSB-2細胞或感染了Z-29株的MOLT-3細胞的混懸液，此時致細胞病變作用(CPE)最大且＞90％的細胞為病毒陽性(如通過對HHV-6抗原的免疫熒光檢測所確定的)。由于培養(yǎng)物上清液中釋放的病毒滴度不足，所以將病毒儲備溶液用作完整細胞混懸液，將它們保持在-80℃下的等分部分中時相對穩(wěn)定。
用二甲亞砜或磷酸緩沖鹽水(PBS)制備測試化合物或標準品的儲備溶液。通過用細胞培養(yǎng)基適當稀釋所述的儲備溶液來制備用于抗病毒試驗的工作稀釋液。將治皰疹藥磷卡萘替(PFA，F(xiàn)oseavir來自Astra，Sdertlje，Sweden)用作標準品。
如下進行抗病毒試驗在第0天時，分別以0.00l CCID50(50％細胞培養(yǎng)物感染劑量)/孔的感染復數(shù)將HHV-6的GS和Z-29株接種在HSB-2細胞和MOLT-3細胞上且細胞混懸液具有約5×106個細胞/ml培養(yǎng)基的細胞密度。在37℃下使病毒吸附2小時后，通過離心除去未吸附的病毒并重新懸浮感染的細胞且將它們以2-5倍稀釋液的形式轉至含有測試化合物或對照品的48-孔小托盤上。最終懸浮細胞的細胞密度約為0.8×106個細胞/ml培養(yǎng)基。
將細胞在37℃下保溫并通過用含有新近的測試化合物或對照品的培養(yǎng)基稀釋2倍而在4天和7天時進行傳代培養(yǎng)。在10-14天時，用顯微鏡檢查細胞以便通過大膨脹細胞和藥物毒性的出現(xiàn)對可見的病毒致細胞病變作用(CPE)進行評分。然后用QIAamp血液試劑盒(Qiagen，Germany)、使用制造商的說明從感染細胞中提取總DNA并將該DNA提取物冷凍在-20℃下至進一步分析為止。
如下通過狹線印跡試驗檢測病毒DNA在有洋地黃毒苷-dUTP存在的情況下通過在1-μl由具有CPE表現(xiàn)的感染細胞制備的DNA提取物等分部分上進行PCR反應來制備對GS或Z-29株具有特異性的洋地黃毒苷標記的探針。5′-3′引物序列是定界于U67基因內的259bp序列的GCTAGAACGTATTTGCTGCAGAACG(Seq.Id.No.1)和ATCCGAAACAACTGTCTGACTGGCA(Seq.Id.No.2)。使擴增產(chǎn)物在瓊脂糖凝膠上分離并用QIAquick凝膠提取試劑盒(Qiagen，Germany)從該凝膠上提取，此后將純化的探針冷凍在-20℃下。
為了對感染的和藥物處理的細胞培養(yǎng)物中的病毒DNA進行定量，使總DNA提取物(含有5μg總DNA，如用分光光度法在260nm處測定的)的適宜等分部分在10分鐘內沸騰并使用來自Pharmacia(Sweden)的Hoefer狹線印跡儀印跡在尼龍膜(來自Amersham的Hybond-N)上。在UV交聯(lián)后，在42℃下的30分鐘過程中使該膜與DIG(洋地黃毒苷)easy Hyb溶液(Boehringer Mannheim，Germany)預雜交。然后加入GS-或Z-29特異性洋地黃毒苷標記的探針并通過在42℃下保溫過夜進行雜交。在充分洗滌(在室溫下用2×SSC(氯化鈉/檸檬酸鈉)、0.1％SDS(十二烷基硫酸鈉)洗滌兩次并在65℃下用0.1×SSC、0.1％SDS洗滌兩次)后，用封閉劑(Boehringer Mannheim，Germany)處理該膜。隨后將該膜與堿性磷酸酶綴合的抗-洋地黃毒苷抗體(BoehringerMannheim，Germany)一起保溫1小時且在嚴格洗滌后，使用CSPD(來自Clontech的3-[4-甲氧基螺[1，2-二氧雜環(huán)丁烷-3，21-(51-氯)三環(huán)[3，3，1，1，3，2]癸烷]-4-基]苯基磷酸二鈉底物)進行化學發(fā)光檢測。在膠片上顯色后，通過光密度掃描測定病毒DNA帶的強度。使探針、抗-DIG抗體和CSPD底物的量標準化以確保DNA帶的密度與加載在所述膜上的病毒DNA的量成線性關系。
通過外推計算抗病毒的IC50并定義為如通過對病毒DNA的顯微鏡檢查或定量所測定的對病毒復制產(chǎn)生50％抑制作用的化合物濃度。將化合物的毒性表示為在顯微鏡下產(chǎn)生可見的細胞形態(tài)改變的最低細胞毒性濃度(MCC)或最低化合物濃度。
本發(fā)明某些選擇的化合物和PFA標準品在MOLT-3細胞中的HHV-6活性如表4中所示。
表3化合物EC50(ug/HIV-1 EC50(ug/HIV-2 抗病毒EC50抑制Davis序號 ml)HIV-1防護％ml)HIV-2防護％(ug/ml) 株CMV的Davis株CMV抗病毒％120.00 41.0 ＞50 0.037.20 ≥20 37.536.04≥100 37.5 ＞100 0.0 ＞50 0.053.40 2.1＞50 0.064.40 4.419.57＞.8 0.0＞0.8 0.0 0.78＞20 0.0＞20 0.0 11.09≥100 37.5 ＞100 0.0 ＞50 0.010 1.80 5.810.011 13.00 10.0 29.012 9.50 9.520.013 6.50 6.0＞520.014 ＞40.0＞425.07.015 6.00 7.05.016 11.00 7.512.017 9.00 8.05.018 2.40 2.55.0
化合物EC50(ug/HIV-1 EC50(ug/HIV-2 抗病毒EC50 抑制Davis序號 ml)HIV-1防護％ml)HIV-2防護％(ug/ml) 株CMV的Davis株CMV 抗病毒％19 ≥2037.5 14.0 20.020 7.00 l3.0 13.021 11.70 6.3 10.022 12.00 6.3 7.023 ≥2037.5 ≥20 37.5 ＞20 20.024 7.00 9.5 ＞530.025 10.00 ≥20 37.5 16.027 2.40 9.0 16.028 6.50 7.5 ＞20 40.029 11.00 7.0 ＞20 10.030 1.60 14.0 37.031 4.00 9.0 10.032 0.63 1.0 14.033 ≥4 37.5 ≥437.5 5.034 9.00 10.0 ＞20 10.035 ≥4 37.5 ≥437.5 3.237 1.00 1.3 ＞530.038 2.50 ≥437.5 5.039 9.00 15.5 ＞20 30.040 3.10 3.4 1.541 5.00 4.7 8.642 8.00 ≥437.5 ＞510.043 ≥4 37.5 ≥437.5 ＞50 20.044 5.30 3.4 ＞20 20.045 1.75 1.5 2.546 ≥2037.5 15.0 ＞50 40.047 10.00 35.0 ＞50 20.048 9.50 16.0 ＞20 20.049 ≥.837.5 ≥837.5 5.050 ≥2037.5 ≥20 37.5 ＞50 20.051 ＞.80.0＞.8 0.01.352 6.00 6.5 12.053 2.33 4.1 ＞520.054 ≥4 37.5 4.0 5.055 ≥4 37.5 2.6 3.256 5.30 4.7 ＞520.058 3.40 2.6 5.059 5.50 5.0 10.060 40.00 17.0 ＞50 0.061 ＞4 0.0＞4.0 6.014.062 1.90 5.0 ＞520.063 2.30 2.5 3.764 1.50 1.9 ＞510.065 2.80 3.5 5.066 3.10 2.5 5.067 2.30 2.4 ＞50 20.069 2.90 2.9 ＞520.070 12.00 ≥20 37.5 11.071 0.05 ＞20.0 0.03.2
化合物EC50(ug/HIV-1EC50(ug/HIV-2抗病毒EC50抑制Davis序號 ml)HIV-1防護％ ml)HIV-2防護％ (ug/ml) 株CMV的Davis株CMV抗病毒％724.00＞100.0 0.0 ＞50 0.0732.80＞100.0 0.0 ＞20 40.0740.42＞100.0 0.0 34.5760.902.4 9.1770.70＞0.8 0.0 11.0781.40＞100.0 0.0 10.0791.40≥2037.5 0.88015.00 ＞20.0 0.0 ＞20 0.081≥20 37.5 ＞20.0 0.0 8.6829.30≥2037.5 ＞5 0.0836.00≥2037.5 12.08513.00 17.0 ＞50 20.086＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 3.8881.501.5 25.0892.502.8 20.090≥20 37.537.091＞4 0.0 ＞4.0 0.0 34.592≥20 37.5 4.0 ＞50 10.0938.00≥2037.5 ＞50 0.0941.902.6 12.095＞4 ≥4 37.5 4.19620.00 12.0 ＞50 0.097＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 11.098＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 10.0102 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 4.3103 ＞.8 0.0 ＞0.8 0.0 4.3104 40.00 2.5 34.5105 16.00 2.5 23.0106 0.90＞4.0 0.0 20.0107 0.65＞100 ＞20 0.0108 0.75≥2037.5 38.0110 5.50＞100.0 0.0 50.0114 ＞.8 0.0 ＞0.80 0.0 ＞20 20.0115 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 ＞50 40.0117 3.40＞4.0 0.0 12.0118 ＞4 ＞4.0 0.0 ＞510.0120 3.30＞20.00 0.0 12.5121 11.00 60.00 ＞50 0.0123 60.00 ＞100 0.0 ＞50 40.0124 ＞.8 0.0 ＞0.80 0.0 ＞510.0125 ＞4 0.0 ＞4.0 0.0 31.5128 ≥4 37.5 7.0 ＞20 40.0129 ＞1411.0 ＞520.0132 2.40＞20.00 0.0 ＞50 0.0133 0.14＞20.00 0.0 25.0134 ＞20 0.0 ＞100.0 0.0 50.0135 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 12.5136 1.50＞4.0 0.0 4.7137 ＞20 0.0 ＞20.00 0.0 28.0
化合物EC50(ug/HIV-1 EC50(ug/HIV-2 抗病毒EC50抑制Davis序號 ml)HIV-1防護％ml)HIV-2防護％(ug/ml) 株CMV的Davis株CMV抗病毒％138 ＞100 0.0 ＞100.0 0.0＞50 20.0139 ＞200.0 ＞20.00 0.043.0140 2.00 12.0 12.0142 ＞4 0.0 ＞4 0.03.4143 30.00 50.0 ＞50 0.0146 2.30 ≥2037.5 40.0148 ＞20 ＞20 0.4149 9.00 16.0 20.0150 3.25 20.0 ＞50 20.0151 ＞200.0 ＞20.00 0.0＞20 20.0153 2.10 3.011.5156 16.00 ＞100 0.0＞50 0.0157 6.00 ≥2037.5 ＞50 0.0158 ＞4 0.0 ＞4 0.03.6159 ＞200.0 ＞2025.0 10.0160 ＞200.0 ＞200.07.0161 9.50 ＞100 0.038.0162 ＞.80.0 ＞.16 0.01.6163 3.25 ＞100 0.0＞50 0.0164 1.0 ＞200.0----165 0.14 ＞4 0.0----DHPGSTANDARD FOR CMV1S-HPMPC STANDARD FOR CMV0.3表4在MOLT-3細胞中的抗-HHV-6活性
a如顯微鏡檢查測定的對病毒誘導的CPE(致細胞病變作用)產(chǎn)生50％抑制作用的化合物濃度。
b根據(jù)病毒DNA檢測后獲得的帶強度估計的對病毒復制產(chǎn)生50％抑制作用的化合物濃度。
c最低抑制濃度或如顯微鏡檢查測定的使細胞形態(tài)產(chǎn)生最小改變的濃度。
數(shù)據(jù)是來自獨立實驗的各數(shù)據(jù)。
Nd＝未進行
權利要求
1.選自HIV、HCMV和HHV的反轉錄病毒導致的患病宿主反轉錄病毒感染的治療方法，該方法包括對所述宿主給予治療有效量的由下列通式表示的化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽的步驟A-L-B其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、或取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺?；喕酋；蛄?；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基。
2.權利要求1所述的方法，其中所治療的反轉錄病毒感染是由選自HIV-1、HIV-2和HHV-6的反轉錄病毒導致的感染。
3.權利要求1所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是下列通式的官能基 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15個碳原子的烷基、含有2個或3個碳原子的烷氧基烷基；Y是H或與連接在R上的碳連接的雙鍵；且R是苯基、聯(lián)苯基、芐基、多環(huán)芳基、雜芳基或被1-5個可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基選自含有1-5個碳原子的低級烷基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、亞甲二氧基、2，2-二氯環(huán)丙基、三氟甲基、甲磺酰基、氰基和苯氧基。
4.權利要求1所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或下列通式的官能基 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、鹵素、含有1-4個碳原子的低級烷基、羥基或硝基。
5.權利要求1所述的方法，其中所述的化合物選自下列化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽2-(苯基甲磺?；?吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺?；鵠-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羥基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺?；鵠吡啶N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺?；鵠-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[4-(1，1-二甲基)丙基]苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉；2-[[(2，5二甲基苯基)甲基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物。
6.權利要求1所述的方法，其中在含有藥物上可接受的載體的組合物中包含所述的化合物。
7.抑制HIV、HCMV或HHV的反轉錄病毒復制的方法，該方法包括使所述的反轉錄病毒與有效量的由下列通式表示的化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽接觸的步驟A-L-B其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺?；喕酋；蛄颍磺页煞諦是取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基。
8.權利要求7所述的方法，其中其復制受到抑制的反轉錄病毒是選自HIV-1、HIV-2或HHV-6的反轉錄病毒。
9.權利要求7所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是下列通式的官能基 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15個碳原子的烷基、含有2個或3個碳原子的烷氧基烷基；Y是H或與連接在R上的碳連接的雙鍵；且R是苯基、聯(lián)苯基、芐基、多環(huán)芳基、雜芳基或被1-5個可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基選自含有1-5個碳原子的低級烷基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、亞甲二氧基、2，2-二氯環(huán)丙基、三氟甲基、甲磺?；⑶杌捅窖趸?。
10.權利要求7所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或下列通式的官能基 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、鹵素、含有1-4個碳原子的低級烷基、羥基或硝基。
11.權利要求7所述的方法，其中所述的化合物選自下列化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽2-(苯基甲磺?；?吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物，2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺?；鵠-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺?；拎ぃ?-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羥基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[4-((1，1-二甲基)丙基)苯基]甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉；2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物。
12.權利要求7所述的方法，其中在含有藥物上可接受的載體的組合物中包含所述的化合物。
13.用于治療由HIV、HCMV或HHV反轉錄病毒導致的患病宿主反轉錄病毒感染的藥物組合物，包括治療有效量的下列化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽和藥物上可接受的載體A-L-B其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺?；?、亞磺酰基或硫；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基。
14.權利要求13所述的組合物，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是具有下列通式的官能基 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15個碳原子的烷基、含有2個或3個碳原子的烷氧基烷基；Y是H或與連接在R上的碳連接的雙鍵；且R是苯基、聯(lián)苯基、芐基、多環(huán)芳基、雜芳基或被1-5個可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基選自含有1-5個碳原子的低級烷基、鹵素、硝基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、亞甲二氧基、2，2-二氯環(huán)丙基、三氟甲基、甲磺酰基、氰基和苯氧基。
15.權利要求13所述的組合物，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮雜芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或具有下列通式的結構 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、鹵素、含有1-4個碳原子的低級烷基、羥基或硝基。
16.權利要求13所述的組合物，其中所述的化合物選自下列化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽2-(苯基甲磺?；?吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺?；鵠-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺?；鵠吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羥基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺?；鵠-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基亞磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[4-((1，1二甲基)丙基)苯基]甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉；2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物。
17.患病宿主HIV感染的治療方法，該方法包括對所述宿主給予治療有效量的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽的步驟，其中所述的化合物選自下列化合物2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺?；鵠-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺?；鵠吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羥基吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲苯基)甲基亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[苯基甲基亞磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[[(2，5-二甲基苯基)甲基]磺?；鵠-3-甲基吡啶-N-氧化物。
18.患病宿主HCMV感染的治療方法，該方法包括對所述宿主給予治療有效量的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽的步驟，其中所述的化合物選自下列化合物2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物；2-[4-((1，1-二甲基)丙基)苯基]甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉。
19.患病宿主HHV-6感染的治療方法，該方法包括對所述宿主給予治療有效量的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽的步驟，其中所述的化合物選自2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺?；鵠吡啶-N-氧化物和2-(苯基甲磺?；?吡啶-N-氧化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患病宿主的反轉錄病毒感染和/或抑制反轉錄病毒復制的組合物和方法，其中所述的方法包括給予治療有效量的下列通式(I)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽的步驟其中A是取代或未被取代的芳基化合物、取代或未被取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；L是磺酰基、亞磺?；蛄?；且B是取代或未被取代的芳香含氮雜芳基化合物。A——L——B (I)
文檔編號A61K31/47GK1602194SQ02821687
公開日2005年3月30日 申請日期2002年10月3日 優(yōu)先權日2001年10月29日
發(fā)明者J·A·萊卡迪, J·皮爾斯 申請人:尤尼羅亞爾化學公司