專利名稱：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)皮吸收制劑，其含有作為有效成分的前列腺素(此后稱之為“PG”)I2衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及經(jīng)皮被吸收的制劑，其含有作為促進經(jīng)皮吸收試劑的脂肪酸或其衍生物，從而促進PGI2衍生物的經(jīng)皮透過性。
背景技術(shù)：
PGs是在各種領(lǐng)域引入注意的藥物，因為它們廣泛出現(xiàn)于各種器官和體液中，并且因為它們以小量而表現(xiàn)出強生理活性。在PGs中，PGI2具有抑制血小板凝集的強活性和強血管舒張活性，因此希望用PGI2作為各種疾病的治療劑。
但是，由于包括PGI2的PGs化學(xué)性質(zhì)非常不穩(wěn)定，給藥途徑局限在靜脈內(nèi)給藥等。因此，目前正在研究開發(fā)其穩(wěn)定的衍生物，并尋找新的給藥途徑和給藥形式。
目前還正在進行經(jīng)皮吸收制前劑的充分研究。目前正在研究促進水性藥物經(jīng)皮透過性的試劑，特別地，主要研究脂肪酸和萜烯作為候選試劑(J.Pharm.Pharmacol.，39，535(1987)；J.Pharm，Sci.，80，39(1991)；DrugDes.Delivery，1，245(1987)；Drug Des.Delivery，6，229(1990)；Drug DeliverySystem，6，5(1991)；日本公開特許公報(公開)Nos.3-261 721、2-3613和60-364 23；日本PCT公表公報(公表)Nos.2-503672和63-502108)。
另一方面，目前還正在充分研究含PGs如PGI2的經(jīng)皮吸收制劑(日本公開特許公報(公開)Nos.58-124778，4-22808、4-138187、4-243827、4-164034、63-211241和4-312520；以及日本PCT公表公報(公表)No.6-509346)。
但是，這些含PGI2衍生物的經(jīng)皮吸收制劑未必具有令人滿意的經(jīng)皮透過性。
本發(fā)明的公開本發(fā)明提供了含有PGI2衍生物作為有效成份和脂肪酸、其衍生物、或它們的兩種或多種混合物的經(jīng)皮吸收制劑，其具有PGI2衍生物的高經(jīng)皮透過性，特別是一種含5，6，7-三去甲-4，8-內(nèi)-間亞苯基衍生物(5，6，7-trinor-4，8-inter-m-phenylenederivative)和C6-C24脂肪酸或其鹽或酯、或它們的兩種或多種的混合物的經(jīng)皮吸收制劑，其具有PGI2衍生物的高經(jīng)皮透過性。
實施例本發(fā)明的最佳方式為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了充分研究以發(fā)現(xiàn)一種給予PGI2衍生物高經(jīng)皮透過性的經(jīng)皮吸收制劑，通過選擇基本成分和促進經(jīng)皮透過性的試劑獲得了這種制劑，以從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供了含有作為有效成份的PGI2衍生物和脂肪酸或其衍生物的經(jīng)皮吸收制劑。
作為可用于本發(fā)明的PGI2衍生物，選擇了具有優(yōu)良的穩(wěn)定性并具有血小板凝集抑制活性和血管舒張活性的PGI2衍生物。例如，式(I)的化合物 (其中R1代表藥學(xué)上可接受的陽離子、氫或C1-C12直鏈烷基基團；R2代表氫、C2-C10酰基基團或C7-C18芳?；鶊F；R3代表氫、C2-C10?；鶊F或C7-C18芳?；鶊F；R4代表氫、甲基或乙基；n代表0或1至4的整數(shù)；R5代表C1-C5直鏈烷基基團；A代表i)-CH2-CH2-或ii)反式-CH＝CH-；并且X代表i)-CH2-CH2-或ii)反式-CH＝CH-；并且本發(fā)明中可使用其鹽或酯。
PGI2衍生物的優(yōu)選實例包括(±)-(1R*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-〔(E)-(3S)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-環(huán)戊〔b〕苯并呋喃-5-丁酸(此后稱之為“beraprost”)，及其鹽和酯。
只要其給出治療效果，對制劑中有效成份的濃度沒有限制，可以是，例如，0.00005至0.1％，優(yōu)選0.0001至0.05％。
可以用作促進經(jīng)皮透過性試劑的脂肪酸、其鹽和其酯的例子包括C6-C24脂肪酸、其鹽和其酯，如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、異棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸和二十四碳烯酸，以及它們的鹽和酯，和它們的兩種或多種的混合物。在它們之中，優(yōu)選的例子包括C8-C18飽和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸；C16-C22不飽和脂肪酸如棕櫚油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸，它們的鹽和酯，以及它們的兩種或多種的混合物。特別優(yōu)選的實例包括C10-C14飽和脂肪酸如癸酸、月桂酸和肉豆蔻酸，C18不飽和脂肪酸如油酸和亞油酸，它們的鹽和酯，以及它們的兩種或多種的混合物。經(jīng)皮透過促進劑的含量是，例如，基于制劑總量的0.01-10％。含量可優(yōu)選為1-5％，更優(yōu)選1-3％。
作為基質(zhì)，可使用經(jīng)皮吸收制劑中所用的任何基質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明的基質(zhì)的例子包括硅油、白凡士林、plastibase、液體石蠟、基于醇的基質(zhì)、基于甘油的基質(zhì)、硅酮壓敏粘合劑、硅酮橡膠、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、丁基橡膠、天然橡膠、聚乙烯基烷基醚、聚(甲基)丙烯酸酯、聚氨基甲酯乙酯、聚酰胺、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、烷基丙烯酸酯-丙烯酸共聚物和羥丙基纖維素以及它們的兩種或多種的混合物。其中，優(yōu)選硅油、硅酮壓敏粘合劑、硅酮橡膠、天然橡膠、基于聚(甲基)丙烯酸的粘合劑和它們的兩種或多種的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的制劑可包括有用的添加劑如防腐劑、賦予粘著性的試劑、增溶劑、吸收促進劑、穩(wěn)定劑以及所需要的其它添加劑。
可用常規(guī)方法將根據(jù)本發(fā)明的制劑配制成能經(jīng)皮經(jīng)藥的劑型，如用于外用的軟膏、液體或者是膠布帶。
根據(jù)本發(fā)明的制劑是穩(wěn)定和長效制劑。通過將制劑施用或接觸于胳臂或胸部并且每天換藥一次或數(shù)次或者每周換藥一次或數(shù)次，便可以高度的安全性得到穩(wěn)定的藥理作用，因此，給藥方式很簡單。
根據(jù)本發(fā)明的制劑目標在于局部或系統(tǒng)作用，并可用作對胃潰瘍或十二指腸潰瘍、糖尿病潰瘍、伴隨外周循環(huán)障礙或痔的潰瘍的外傷治療劑；對腦梗塞、外周循環(huán)障礙、心肌梗塞或心絞痛的抗凝血藥；抗高血壓藥；糖尿病性神經(jīng)病治療劑；治療脈硬化藥；治高脂血癥藥；肝炎病治療劑；或作為抑制惡性腫瘤轉(zhuǎn)稱的藥劑。
實施例下面將根據(jù)配方實施例更具體地描述本發(fā)明。但這些實施例并不限制本發(fā)明。
配方實施例1 液體beraprost鈉鹽 0.5g己酸 2.5g硅油 500g配方實施例2 液體beraprost鈉鹽 0.5g辛酸 2.5g硅油 500g配方實施例3 液體beraprost鈉鹽 0.5g癸酸 2.5g硅油 500g配方實施例4 液體beraprost鈉鹽 0.5g月桂酸2.5g硅油 500g配方實施例5 液體beraprost鈉鹽 0.5g肉豆蔻酸 2.5g硅油 500g配方實施例6 液體beraprost鈉鹽 0.5g棕櫚酸 2.5g硅油 500g配方實施例7 液體beraprost鈉鹽 0.5g硬脂酸 2.5g硅油 500g配方實施例8 液體beraprost鈉鹽 0.5g花生四烯酸 2.5g硅油 500g配方實施例9 液體beraprost鈉鹽 0.5g油酸 2.5g硅油 500g配方實施例10 液體beraprost鈉鹽 0.5g亞油酸 2.5g硅油 500g配方實施例11 液體beraprost鈉鹽 0.5g亞麻酸 2.5g硅油 500g配方實施例12 液體
beraprost鈉鹽 0.5g油酸 1.5g硅油 500g配方實施例13 液體beraprost鈉鹽 0.5g癸酸 2.5g硅油 500g將0.5g beraprost鈉鹽溶于1.5g或2.5g各種脂肪酸中并將所得溶液與500g硅油均勻混合制施得上述液體。
配方實施例14 軟膏beraprost鈉鹽 0.5g癸酸 2.5g白凡士林 450g液體石蠟 50g配方實施例15 軟膏beraprost鈉鹽 0.5g油酸 2.5g白凡士林 450g液體石蠟 50g配方實施例16 軟膏beraprost鈉鹽 0.5g亞麻酸 2.5g白凡士林 450g液體石蠟 50g將2.5g癸酸中含0.50g beraprost鈉鹽的溶液與50g液體石蠟混合，并將所得混合物與450g加熱的白凡士林混合，然后將所得混合物冷卻，制得上述軟膏。
配方實施例17 膠布帶beraprost鈉鹽 0.5g
癸酸 2.5g硅酮壓敏粘合劑250g庚烷 250g配方實施例18 膠布帶beraprost鈉鹽 0.5g油酸 2.5g硅酮壓敏粘合劑250g庚烷 250g配方實施例19 膠布帶beraprost鈉鹽 0.5g油酸 2.5g基于聚(甲基)丙烯酸的粘合劑250g配方實施例20 膠布帶beraprost鈉鹽 0.5g油酸 2.5g苯乙烯-異丁烯基質(zhì) 250g按下面的方法制備上述膠布帶。首先，將0.5g beraprost鈉鹽溶于2.5g油酸中并將所得溶液與適量溶劑混合。將所得混合物與250合基質(zhì)混合并通過加入溶劑調(diào)節(jié)混合物的粘度。將所得混合物鋪在PET膜上，將得到的膜于空氣中干燥。
配方實施例21 液體beraprost鈉鹽 0.5g硅油 500g乙醇 適量將0.5g beraprost鈉鹽溶于少量乙醇中，將所得溶液與500g硅油均勻混合，然后在減壓下蒸發(fā)乙醇，制得這種液體。
配方實施例22 軟膏beraprost鈉鹽 0.5g白凡士林 450g
液體石蠟 50g乙醇 適量將0.5g beraprost鈉鹽溶于少量乙醇中，將所得溶液與50g液體石蠟混合，然后將所得溶液與450g加熱的白凡士林均勻混合并將所得組合物冷卻，制得這種軟膏。
配方實施例23 膠布帶beraprost鈉鹽 0.5g硅酮壓敏粘合劑250g庚烷 250g乙醇 適量按下述方法制備這種膠布帶。首先，將0.5g beraprost鈉鹽溶于少量乙醇中，將所得溶液與250g庚烷混合，然后將所得溶液與250g硅酸壓敏粘合劑混合。將所得混合物鋪在PET膜上并將得到的膜在空氣中干燥。
實施例1用無毛小鼠背部皮膚進行beraprost鈉鹽的體外經(jīng)皮透過實驗。
為了確實促進beraprost鈉鹽經(jīng)皮吸收制劑的效果，進行了經(jīng)皮透過實驗。
將從先毛小鼠背部剝下的皮膚安裝在Loveday型擴散池中，將根據(jù)配方實施例1至11和根據(jù)對比實施例1的各種制施劑施用在皮膚的上部。用生理鹽水作為接受器相，在25℃進行經(jīng)皮透過實驗。結(jié)果示于表1。
從實驗結(jié)果可見，根據(jù)配方實施例1至11的制劑與其中不含促進經(jīng)皮吸收試劑的對比實施例1相比表現(xiàn)出較高的經(jīng)皮透過性。另外發(fā)現(xiàn)根據(jù)脂肪酸的類型不同促進經(jīng)皮透過性的效果有所不同。
表1 beraprost通過無毛小鼠背部皮膚的體外經(jīng)皮透過率。

實施例2用大鼠進行beraprost體內(nèi)透皮吸收實驗為了評價beraprost鈉鹽在體內(nèi)從皮膚到血液循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，用大鼠進行了透皮吸收實驗，以確定透皮吸收促進劑的有效作用。
從每個大鼠背部的皮膚上除去毛發(fā)，將按照配方實施例17至19或按照對比實施例3配制的大小為1cm×1cm的膠布帶貼在上面。貼上膠布帶后，在各時間點從尾青年脈搜集血液并測定血藥水平。
從示于表2中的實驗結(jié)果可見，在對比實施例3中基本沿檢測到藥物，而在貼根據(jù)配方實施例17至19的膠布帶的情況下，血藥水平明顯地高，并確認了藥物的持續(xù)吸收。
表2在貼上含beraprost鈉鹽的硅酮膠布帶后大鼠的血藥水平。

*1平均值±標準誤差實施例3在月桂酸鈉誘導(dǎo)的兔模型中beraprost鋼鹽對外周動脈閉塞的治療作用。
為了確實根據(jù)本發(fā)明的制劑在體內(nèi)的藥理有效作用，使用由月桂酸誘導(dǎo)的兔外周動脈閉塞模型評價了吸收促進劑的有效作用。
用動物剪去除每個雄性日本白兔(2.5-3.0kg)兩耳上的毛。在每個兔右耳后的耳動脈中注射5mg月桂酸鈉(于10mM等滲磷酸緩沖液中，pH7.4)從誘導(dǎo)外周動脈閉塞。
測定了根據(jù)配方實施例12和13以及根據(jù)對比實施例1的制施劑。在每個用于皮膚貼附實驗的膠布帶(2.25cm2)中含有0.1ml測試試液，每天將膠布帶貼在左耳上一次。隨時間觀察右耳的損害過程并下面的標準打爭右耳損害程度的分數(shù)0正常，1耳尖的顏色改變，2整個耳朵的顏色改變，3耳尖出現(xiàn)壞死，4；整個耳朵出現(xiàn)壞死，5壞死部分開始蛻膜脫落。
從示于表3中的實驗結(jié)果可見，在給予硅油基質(zhì)的組中，通過給予月桂酸鈉出現(xiàn)了幾處血管閉塞，給藥后的第7天，觀察到右耳尖大面積的顏色改變或組織壞死。在給予根據(jù)對比實施例1的制施劑的組中，不含有吸收，民僅給予基質(zhì)的組相比通過每天給藥略微阻礙了壞死過程。
另一方面，在給予含油酸或癸酸作吸收促進劑的根據(jù)配方實施例12或13的制施劑的組中，觀察到了對壞死過程的顯著抑制作用，這是由于實施例1和2中所確認的經(jīng)皮吸收促進作用引起的。特別是，在給予根據(jù)配方實施例12的制劑的組中，在貼附后的第3天開始觀察到治愈，在貼附后的第7天治愈成基本正常狀態(tài)。
表3在月桂酸誘導(dǎo)的兔模型中beraprost鈉鹽對外周動脈閉塞的治療作用。

治愈效果分數(shù)的平均值±標準偏差(N＝3)對于給予根據(jù)對比實施例1的制劑來說有顯著差異*p＜0.05。
工業(yè)實用性通過本發(fā)明，確認了通過加入經(jīng)皮透過促進劑可使PGI2衍生物快速從皮膚吸收到體內(nèi)，并使高血藥水平得以長時間維持。因此，通過本發(fā)明提供了一種具有PGI2衍生物高經(jīng)皮透過性的透皮吸收制劑。
這使延長藥理作用并降低副作用成為可能。因此，這種制劑可被用于以局部和系統(tǒng)作用為目的的各種疾病的治療。
權(quán)利要求
1.一種含有作為有效成份的前列腺素I2衍生物和脂肪酸或其衍生物、或它們的兩種或多種混合物的經(jīng)皮吸收制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所說有效成份為式(I)的化合物 (其中R1代表藥學(xué)上可接受的陽離子、氫或C1-C12直鏈烷基基團；R2代表氫、C2-C10?；鶊F或C7-C18芳酰基基團；R3代表氫、C2-C10酰基基團或C7-C18芳?；鶊F；R4代表氫、甲基或乙基；n代表0或1至4的整數(shù)；R5代表C1-C5直鏈烷基基團；A代表i)-CH2-CH2-或ii)反式-CH＝CH-；并且X代表i)-CH2-CH2-或ii)反式-CH＝CH-；或其鹽或酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所說前列腺素I2衍生物為(±)-(1R*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-〔(E)-(3S)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-環(huán)戊〔b〕苯并呋喃-5-丁酸(俗名為“beraprost”)，及其鹽和酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所說脂肪酸或其衍生物是C6-C24脂肪酸、其鹽或其酯、或它們的兩種或多種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所說脂肪酸或其衍生物是C8-C18飽和脂肪酸、C16-C22不飽和脂肪酸、其鹽或其鹽、或它們的兩種或多種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的制劑，其中所說飽和脂肪酸為辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或硬脂酸，而所說不飽和脂肪酸是棕櫚油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、芥酸或二十二碳六烯酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所說脂肪酸或其衍生物是C10-C14飽和脂肪酸、C18不飽和脂肪酸、其鹽或其酯、或它們的兩種或多種混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項的制劑，其中所說和脂肪酸為癸酸、月桂酸或肉豆蔻酸，而所說不飽和脂肪酸是油酸或亞油酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有作為有效成分的前列腺素I
文檔編號A61K31/557GK1140412SQ95191250
公開日1997年1月15日 申請日期1995年11月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月17日
發(fā)明者上釜兼人, 入江徹美, 原三千雄, 堀內(nèi)保秀 申請人:東麗株式會社