專利名稱：一種氨溴索粉霧劑、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種氨溴索粉霧劑、其制備方法及用途。
背景技術(shù)：
氨溴索(Ambix)x0I)是目前臨床廣泛應(yīng)用的祛痰劑，主要用于治療有痰但由于痰液粘稠不易咳出的患者，或者用于排痰功能不良的急、慢性支氣管肺疾病的祛痰治療，尤其是慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺炎、喘息型支氣管炎、支氣管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、呼吸困難。此外，氨溴索還用于手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療和嬰兒呼吸窘迫癥的治療。
氣管、支氣管的內(nèi)壁都覆蓋著一層粘膜，由纖毛柱狀上皮和杯狀細(xì)胞組成，在粘膜下層有較多的粘液腺和漿液腺，腺體導(dǎo)管開口于粘膜表面。當(dāng)氣管、支氣管受到有害因素的刺激或致病菌感染而發(fā)生炎癥時(shí)，呼吸道粘膜充血、水腫。大量炎性細(xì)胞浸潤，血管擴(kuò)張，滲出增加，粘膜層的杯狀細(xì)胞和粘膜下層的腺體增生肥大，粘液分泌大量增多，有利于清除異物。粘液分泌過多，就加重了纖毛柱狀上皮的負(fù)擔(dān)，不利于粘液的排出，在細(xì)菌及其毒素的作用下，產(chǎn)生一些變性壞死的組織細(xì)胞，潴留在支氣管內(nèi)，粘液和這些變性壞死的組織細(xì)胞就構(gòu)成了痰。氣管和支氣管是產(chǎn)生痰液的主要部位，并且氣管、支氣管、以及肺部產(chǎn)生的痰液大量存在于氣管和支氣管中。氨溴索是目前臨床上廣泛應(yīng)用的祛痰劑，具有溶解黏痰作用，使痰液利于咳出，由于氨溴索效果迅速，耐受性良好，并可長期應(yīng)用，被認(rèn)為是一理想的祛痰良藥。目前國內(nèi)有包括片劑、膠囊、口服液、緩釋膠囊、口服液、氣霧劑等劑型上市。但是，口服制劑起效慢，全身發(fā)揮作用，用藥劑量大，副作用大。注射液雖然能直接入血，起效時(shí)間相對較短，但是也是隨血液全身發(fā)揮作用，真正到病灶部位的藥物很少，副作用大，并且注射給藥也會給患者帶來一定的痛苦。以氟利昂作為拋射劑的氣霧劑已經(jīng)被國家命令禁止，而含有酒精及防腐劑等的溶媒的氣霧劑，是否會對呼吸道產(chǎn)生刺激以及其使用安全性還需要考察，且作為需呼吸協(xié)同的劑型，即使經(jīng)過專門的指導(dǎo)，也有約30%的患者不能正確使用。公開號為 CN101214227A的中國專利申請中公開了一種氨溴索粉霧劑及其制備方法。但是，該氨溴索粉霧劑作用位置在于肺部，真正到達(dá)痰液位置(即氣管和支氣管)的藥物活性成分很少。因此，亟需一種能夠靶向作用于病灶部位(氣管和/和支氣管)的氨溴索粉霧劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)和創(chuàng)造性的勞動，得到了一種氨溴索粉霧劑，其空氣動力學(xué)粒徑大于5 ym，并且小于等于15 ym。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該氨溴索粉霧劑能夠有效地(靶向)作用于痰液位置(即氣管和/或支氣管)，從而能夠有效地祛痰。本發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)，氨溴索粉霧劑的排空率和有效部位沉積率隨著凍干前的溶液中氨溴索的濃度的增大而增大。由此提供了下述發(fā)明本發(fā)明的一個方面涉及一種氨溴索粉霧劑，包含氨溴索和/或其可藥用鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于，所述氨溴索粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑大于5 y m，并且小于等于15 V- m。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述氨溴索粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑大于5 u m,并且小于等于10 u m。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述氨溴索粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑為7-15 ii m或7-10 u m。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述可藥用鹽為鹽酸氨溴索或酒石酸氨溴索。優(yōu)選使用鹽酸氨溴索。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，氨溴索和/或其可藥用鹽的含量為 15 % -100 % (w/w)、15 % -90 % (w/w)、15 % -60 % (w/w)、15 % -55 % (w/w)、55% -100% (w/w) >55% -90% (w/w)、或 60%-90% (w/w)。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述輔料為選自賦形劑、助溶齊[1、pH調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述賦形劑為選自單糖、二糖、和多糖中的一種或多種；具體地，為選自乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、淀粉、微晶纖維素、聚維酮、阿拉伯膠、和羥丙甲纖維素中的一種或多種。優(yōu)選地，為選自乳糖、甘露醇、和海藻糖中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述助溶劑為選自檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸、磷酸二氫鉀、天冬氨酸、和乳酸中的一種或多種。優(yōu)選檸檬酸和/或磷酸。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸(若助溶劑和PH調(diào)節(jié)劑均為磷酸時(shí)，只需使pH達(dá)到4-6即可)、和鹽酸中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其中，單劑量氨溴索粉霧劑包含的氨溴索和/或其可藥用鹽為2-20毫克或5-20毫克;具體地，為2、5、7. 5、10、12、14、15、16、18、或20毫克；更具體地，為5、7. 5、10、15、或20毫克。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其為膠囊型氨溴索粉霧劑。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑，其組分及含量為選自如下的(1)-(4)組中的任一組(1)
鹽酸氨溴索10重量份
甘露醇10重量份
無水檸檬酸1.25重量份
氫氧化鈉適量； (2)鹽酸氨溴索10重量份
甘露醇10重量份
磷酸1.25重量份
氫氧化鈉適量；(3)
鹽酸氣漠 索5重量份
甘露醇15重量份
磷酸1.25重量份
氫氧化鈉適量；(4)鹽酸氨溴索 10重量份無水檸檬酸 I. 25重量份氫氧化鈉適量。本發(fā)明人通過雙級撞擊采樣器的模擬試驗(yàn)(參見實(shí)施例6)，證明本發(fā)明的氨溴索粉霧劑能夠靶向作用于氣管和/或支氣管。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑的制備方法，包括下述步驟I)將輔料、氨溴索和/或其可藥用鹽溶于注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為4-6 ；2)如下的步驟A或B :A.將步驟I)中得到的溶液進(jìn)行冷凍干燥，得到凍干產(chǎn)物，然后將凍干產(chǎn)物研碎， 得到凍干顆粒；B.將步驟I)中得到的溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到噴霧干燥產(chǎn)物；3)將步驟2)得到的凍干顆粒或者噴霧干燥產(chǎn)物進(jìn)行粉碎，使粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑大于5 ym，并且小于等于15 ym。優(yōu)選地，使用氣流粉碎法將步驟2)得到的凍干顆?；蛘邍婌F干燥產(chǎn)物進(jìn)行粉碎。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，上述步驟I)包括a.將輔料加入到注射用水中，溶解后再加入氨溴索和/或其可藥用鹽；b.加熱，待溶解后，將溶液溫度降至室溫，得到溶液的pH值為4-6 ;優(yōu)選4. 5-5. O。步驟I)中，優(yōu)選地，pH值為4. 5-5. O。步驟A中的冷凍干燥和步驟B中的噴霧干燥并不特別限定，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，完全可以按照常規(guī)的操作進(jìn)行。優(yōu)選地，使用冷凍干燥的方法。根據(jù)本發(fā)明的任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，步驟I)中得到的溶液中氨溴索和 /或其可藥用鹽的濃度大于10mg/ml ;具體地，為大于10mg/ml并且小于等于50mg/ml、 20-50mg/ml、30-50mg/ml、40_50mg/ml、或者大于50mg/ml。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，隨著凍干前溶液中氨溴索和/或其可藥用鹽的濃度的提高，粉霧劑的排空率和有效部位沉積率顯著提高。 不拘于理論的限制，可能的原因是制劑的密度提高，以及粉霧劑流動性的提高。
本發(fā)明的還一方面涉及根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的制備方法制得的氨溴索粉霧劑。本發(fā)明的還一方面涉及本發(fā)明任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑在制備祛痰劑或祛痰藥，或者治療或輔助治療伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途；具體地，所述伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系統(tǒng)疾病為急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、喘息型支氣管炎、或支氣管哮喘。
本發(fā)明中，術(shù)語“空氣動力學(xué)粒徑(aerodynamic diameter, Da) ”又稱氣體動力學(xué)當(dāng)量直徑(aerodynamic equivalent diameter),是表述粒子運(yùn)動的一種假想粒徑(粒子直徑)。斯托伯(W. Stober)把它定義為單位密度(PO = lg/cm3)的球體，在靜止空氣中作低雷諾數(shù)運(yùn)動時(shí)，達(dá)到與實(shí)際粒子相同的最終沉降速度(Vs)時(shí)的直徑。也就是將實(shí)際的顆粒粒徑換成具有相同空氣動力學(xué)特性的等效直徑(或等當(dāng)量直徑)。由于通常不能測得實(shí)際顆粒的粒徑和密度，而空氣動力學(xué)直徑則可直接由動力學(xué)的方法測量求得，這樣可使具有不同形狀、密度、光學(xué)與電學(xué)性質(zhì)的顆粒粒徑有了統(tǒng)一的量度。空氣動力學(xué)粒徑可以參照下面的方法計(jì)算用激光粒度測定儀測得粉末樣品的粒徑(體積粒徑)Dv，根據(jù)Da = ( P /P D172XDv計(jì)算得到空氣動力學(xué)粒徑Da。其中，P是粒子的密度，Pi = lg/cm3,Dv是粒子的平均粒徑。P值可以通過振實(shí)密度進(jìn)行估算，P約為振實(shí)密度的I. 26倍。發(fā)明的有益效果本發(fā)明的氨溴索粉霧劑能夠靶向作用于病灶部位(氣管和/或支氣管)。此外，本發(fā)明的制備方法極大減小了生產(chǎn)中的物料損失，節(jié)約成本，工藝簡單，容易實(shí)現(xiàn)。


圖I :雙級撞擊采樣器。A :橡膠接口，連接吸入裝置；B :模擬喉部，由改進(jìn)的50ml圓底燒瓶制成，入口為29/32磨口管，出口為24/29磨口管；C :模擬頸部；D :—級分布瓶，由24/29磨口 IOOml圓底燒瓶制成，出口為14/23磨口管；E :連接管，由14 口磨口與D連接；F :出口，接流量計(jì)，上有塑料螺紋帽(內(nèi)含墊片)使E與F密封；G :噴頭，由聚丙烯濾器制成，濾器底部有4個直徑為I. 85mm±0. 125mm的噴孔，噴孔中心有一直徑為2mm、凸出2mm的凸出物:二級分布瓶，24 口 250ml錐形瓶。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實(shí)施例I :氨溴索粉霧劑樣品I的制備本實(shí)施例鹽酸氨溴索粉霧劑為膠囊型粉霧劑。以1000粒膠囊計(jì)鹽酸氣漠_索IOg
甘露醇IOg
無水檸檬酸1.25g
氫氧化鈉適量
加注射用水至250ml制備方法注射用水中，加入甘露醇、無水檸檬酸，溶解后向溶解中加入鹽酸氨溴索，加熱至 65-75°C，溶解后冷卻，所得溶液用適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4. 5-5. 0，將溶液置于冷凍干燥機(jī)中凍干，將所得凍干粉餅研碎后用氣流磨粉碎，使其空氣動力學(xué)粒徑在5 u m-15 y m之間，得到氨溴索粉霧劑樣品I。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管上面的處方中的各組分(除了注射用水)的重量單位是g，但是也可以理解為重量份，即各組分之間滿足上面處方中的比例就可以。實(shí)施例2 :氨滇索粉霧劑樣品2的制備本實(shí)施例鹽酸氨溴索粉霧劑為膠囊型粉霧劑。以1000粒膠囊計(jì)
鹽酸氨溴索IOg
甘露醇IOg
磷酸1.25g
氫氧化鈉適量
加注射用水至250ml制備方法注射用水中，加入甘露醇、磷酸，溶解后向溶解中加入鹽酸氨溴索，加熱至 65-75°C，溶解后冷卻，所得溶液用適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4. 5-5. 0，將溶液置于冷凍干燥機(jī)中凍干，將所得凍干粉餅研碎后用氣流磨粉碎，使其空氣動力學(xué)粒徑在5 u m-15 y m之間，測定主藥含量均勻度，合格后灌裝至膠囊內(nèi)，得膠囊型鹽酸氨溴索粉霧劑，即為氨溴索粉霧劑樣品2。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管上面的處方中的各組分(除了注射用水)的重量單位是g，但是也可以理解為重量份，即各組分之間滿足上面處方中的比例就可以。實(shí)施例3 :氨滇索粉霧劑樣品3的制備本實(shí)施例鹽酸氨溴索粉霧劑為膠囊型粉霧劑。以1000粒膠囊計(jì)
鹽酸氨溴索5g
甘露醇15g
磷酸1.25g
氫氧化鈉適量
加注射用水至250ml制備方法 注射用水中，加入甘露醇、磷酸，溶解后向溶解中加入鹽酸氨溴索，加熱至65-75°C，溶解后冷卻，所得溶液用適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4. 5-5. 0，將溶液置于冷凍干燥機(jī)中凍干，將所得凍干粉餅研碎后用氣流磨粉碎，使其空氣動力學(xué)粒徑在5 u m-15 y m之間，測定主藥含量均勻度，合格后灌裝至膠囊內(nèi)，得膠囊型鹽酸氨溴索粉霧劑，即為氨溴索粉霧劑樣品3。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管上面的處方中的各組分(除了注射用水)的重量單位是g，但是也可以理解為重量份，即各組分之間滿足上面處方中的比例就可以。實(shí)施例4 :氨滇索粉霧劑樣品4的制備本實(shí)施例鹽酸氨溴索粉霧劑為膠囊型粉霧劑。以1000粒膠囊計(jì)
鹽酸氨溴索IOg
無水檸檬酸1.25g
氣氧化納適量
加注射用水至250ml制備方法注射用水中，加入甘露醇、無水檸檬酸，溶解后向溶解中加入鹽酸氨溴索，加熱至65-75°C，溶解后冷卻，所得溶液用適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4. 5-5. 0，將溶液置于冷凍干燥機(jī)中凍干，將所得凍干粉餅研碎后用氣流磨粉碎，使其空氣動力學(xué)粒徑在5 u m-15 y m之間，測定主藥含量均勻度，合格后灌裝至膠囊內(nèi)，得膠囊型鹽酸氨溴索粉霧劑，即為氨溴索粉霧劑樣品4。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管上面的處方中的各組分(除了注射用水)的重量單位是g，但是也可以理解為重量份，即各組分之間滿足上面處方中的比例就可以。實(shí)施例5 :氨滇索粉霧劑樣品5的制備(噴霧干燥法)本實(shí)施例鹽酸氨溴索粉霧劑為膠囊型粉霧劑。以1000粒膠囊計(jì)鹽酸氨溴索IOg
甘露醇IOg
無水抒樣酸1.25g
氫氧化鈉適量
加注射用水至400ml制備方法于注射用水中，加入甘露醇、無水檸檬酸，溶解后加入鹽酸氨溴索，加熱至 40-60°C，溶解后冷卻至室溫，用0. lmol/L的氫氧化鈉調(diào)pH至5. 5-6. 0，經(jīng)0. 2um微孔濾膜過濾后進(jìn)行噴霧干燥(采用工藝參數(shù)進(jìn)口溫度為106°C、噴液速度2. OmL min'泵壓 165KPa、氣流量為0. 8m3 ^mirT1制備鹽酸氨溴索干粉)。將所得的噴霧干燥干粉用氣流磨粉碎，獲得空氣動力學(xué)粒徑在5 u m-15 u m之間的粉末，即得氨溴索粉霧劑樣品5，將其填充在 3號膠囊中。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，盡管上面的處方中的各組分(除了注射用水)的重量單位是g，但是也可以理解為重量份，即各組分之間滿足上面處方中的比例就可以。實(shí)施例6 :氨滇索粉霧劑樣品1-4的理化性質(zhì)測定試驗(yàn) 本發(fā)明中的氨溴索粉霧劑的含量、排空率、引濕性、有效部位沉積率等理化性質(zhì)測定如下排空率測定法參照2010版中國藥典二部附錄IL粉霧劑排空率測定方法進(jìn)行；藥物含量均與度測定方法采用紫外-可見光分光光度法參照2010版中國藥典二部附錄XE含量均勻度檢查法進(jìn)行；顆粒流動性采用休止角的方法評價(jià)；引濕性的測定參照2010版中國藥典二部附錄XIX J藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行；有效部位沉積率測定方法參照2010版中國藥典二部附錄XH吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑的霧滴(粒)分布測定法進(jìn)行。本實(shí)驗(yàn)中所述的有效部位沉積率是指將C 和D中的藥物洗脫，定容并測定其藥物濃度，通過計(jì)算得到其與制劑所含藥物量的比值，即為所述氨溴索粉霧劑的有效部位沉積率。所述有效部位代表指氣管和支氣管。取實(shí)施例1-4所得的鹽酸氨溴索粉霧劑樣品1-4，對粒徑(是指空氣動力學(xué)粒徑， 可以使用普通的粒徑測定儀測定，然后轉(zhuǎn)換成空氣動力學(xué)粒徑，也可以直接采用空氣動力學(xué)粒徑譜儀測定)、主藥含量均勻度、排空率、流動性、引濕性、有效部位沉積率等進(jìn)行了研究。所用的雙級撞擊采樣器如圖I所示。結(jié)果如表I所示。表I :鹽酸氨溴索干粉樣品的理化性能指標(biāo)
權(quán)利要求
1.一種氨溴索粉霧劑，包含氨溴索和/或其可藥用鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于，所述氨溴索粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑大于5 μ m,并且小于等于15 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述氨溴索粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑大于5 μ m，并且小于等于10 μ m ;或者所述氨溴索粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑為7_15 μ m或7-10 μ m0
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述可藥用鹽為鹽酸氨溴索或酒石酸氨溴索。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氨溴索粉霧劑，其中，氨溴索和/或其可藥用鹽的含量為15% -100% (w/w) ,15% -90% (w/w) ,15% -60% (w/w) ,15% -55% (w/w) ,55% -100% (w/w) >55% -90% (w/w)、或 60%-90% (w/w)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氨溴索粉霧劑，其中，所述輔料為選自賦形劑、助溶剤、PH調(diào)節(jié)劑中的ー種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨溴索粉霧劑，其滿足如下的(1)-(3)項(xiàng)中的至少ー項(xiàng) (1)所述賦形劑為選自單糖、ニ糖、和多糖中的ー種或多種；具體地，為選自乳糖、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、淀粉、微晶纖維素、聚維酮、阿拉伯膠、和羥丙甲纖維素中的ー種或多種； (2)所述助溶劑為選自檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸、磷酸ニ氫鉀、天冬氨酸、和乳酸中的ー種或多種； (3)所述pH調(diào)節(jié)劑為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸、和鹽酸中的ー種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氨溴索粉霧劑，其中，單劑量氨溴索粉霧劑包含的氨溴索和/或其可藥用鹽為2-20毫克;具體地，為2、5、7. 5、10、12、14、15、16、18、或20毫克。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氨溴索粉霧劑，其為膠囊型氨溴索粉霧劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氨溴索粉霧劑，其組分及含量為選自如下的(1)-(4)組中的任ー組 (1)鹽酸氨溴索10重量份甘露醇10重量份無水檸檬酸1.25重量份氫氧化鈉適量； (2)鹽酸氨溴索10重量份甘露醇10重量份鱗酸1.25重量份氫氧化鈉適量； (3)鹽酸氨漠索5重量份甘露醇15重量份磷酸1.25重量份氫氧化鈉適量； (4) 鹽酸氨溴索 10重量份 無水朽1檬酸 I. 25重量份 氫氧化鈉適量。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的氨溴索粉霧劑的制備方法，包括下述步驟 1)將輔料、氨溴索和/或其可藥用鹽溶于注射用水中，調(diào)節(jié)PH值為4-6； 2)如下的步驟A或B: A.將步驟I)中得到的溶液進(jìn)行冷凍干燥，得到凍干產(chǎn)物，然后將凍干產(chǎn)物研碎，得到凍干顆粒； B.將步驟I)中得到的溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到噴霧干燥產(chǎn)物； 3)將步驟2)得到的凍干顆?；蛘邍婌F干燥產(chǎn)物進(jìn)行粉碎，使粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑大于5 μ m,并且小于等于15 μ m ;優(yōu)選地，使用氣流粉碎法將步驟2)得到的凍干顆粒或者噴霧干燥產(chǎn)物進(jìn)行粉碎。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中，步驟I)中得到的溶液中，氨溴索和/或其可藥用鹽的濃度大于10mg/ml ;具體地，為大于10mg/ml并且小于等于50mg/ml、20-50mg/ml、30-50mg/ml、40_50mg/ml、或者大于 50mg/ml。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或者11所述的制備方法制得的氨溴索粉霧劑。
13.權(quán)利要求I至9中任ー項(xiàng)或者權(quán)利要求12所述的氨溴索粉霧劑在制備祛痰劑或祛痰藥，或者治療或輔助治療伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途；具體地，所述伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性或慢性呼吸系統(tǒng)疾病為急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、喘息型支氣管炎、或支氣管哮喘。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種氨溴索粉霧劑、其制備方法及用途。具體地，所述氨溴索粉霧劑，包含氨溴索和/或其可藥用鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于，所述氨溴索粉霧劑的空氣動力學(xué)粒徑大于5μm，并且小于等于15μm。本發(fā)明的氨溴索粉霧劑能夠靶向作用于病灶部位(氣管和/或支氣管)。此外，本發(fā)明的制備方法極大減小了生產(chǎn)中的物料損失，節(jié)約成本，工藝簡單，容易實(shí)現(xiàn)。
文檔編號A61K31/137GK102614123SQ201110428588
公開日2012年8月1日 申請日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月1日
發(fā)明者孫思平, 梅興國 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所