專利名稱：一種莫西沙星納米乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種莫西沙星納米乳及其制備方法。
背景技術(shù)：
莫西沙星是第四代廣譜、高效氟喹諾酮類抗菌藥物，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌都具有抗菌活性。其抗葡球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和厭氧菌的活性是環(huán)丙沙星和氧氟沙星的2 16倍，對大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、嗜血桿菌、波氏桿菌、丹毒桿菌、支原體等均敏感。同時具有低水平的耐藥性，在感染關(guān)鍵部位 可獲得較高的藥物濃度。近年來發(fā)現(xiàn)它抗結(jié)核菌有明顯療效。莫西沙星的抗菌機(jī)理是抑制細(xì)菌DNA回旋酶，干擾DNA復(fù)制使細(xì)菌死亡。在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)至少存在以下問題莫西沙星的水溶性差，在水中微溶解。常用劑型是莫西沙星片劑，因吸收不完全，降低了其生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施例的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種溶解度高、緩釋性好，生物利用度高的莫西沙星納米乳。本發(fā)明實(shí)施例的另一個目的是提供莫西沙星納米乳的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明采取的技術(shù)方案是一種莫西沙星納米乳，該納米乳由下述重量百分比的原料制成
莫西沙星O. 05% 5.50%
表面活性劑15.00% 45.00%
油1.00% 10.00%
助溶劑0.50% 30.00%余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100% ；所述的表面活性劑選自聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚40蓖麻油和吐溫-80中的一種；所述的油選自乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、橄欖油、油酸和油酸乙酯中的至少一種；所述的助溶劑選自乙酸、二甲基亞砜和三乙醇胺中的一種。本發(fā)明更優(yōu)秀的技術(shù)方案一種莫西沙星納米乳，該納米乳由下述重量百分比的
原料制成莫西沙星0.10% 5.00%
表面活性劑20.00% 40.00%
油3.00% 8.00%
助溶劑1.00% 25.00%余量為蒸餾水。本發(fā)明又一優(yōu)秀的技術(shù)方案一種莫西沙星納米乳，該納米乳由下述重量百分比的原料制成
莫西沙星2.5%
表面活性劑30.00%
油5.50%
助溶劑15.00%
蒸餾水47.00%。所述納米乳粒徑為I lOOnm。本發(fā)明實(shí)施例提供的另一個技術(shù)方案一種莫西沙星納米乳的制備方法，其特征在于，包括以下步驟I)稱取莫西沙星、助溶劑、表面活性劑、油及蒸餾水備用；2)將莫西沙星溶解在助溶劑中，再與表面活性劑、油攪拌均勻；3)緩慢加入蒸餾水，同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的液體，即得到莫西沙星納米乳。本發(fā)明采用的納米乳由表面活性劑、助溶劑、油相和水4部分組成，是一種粒徑在I IOOnm之間的各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。處方設(shè)計(jì)原則作為藥物載體，納米乳首先應(yīng)符合一般藥物載體的要求，即無毒、無刺激、無不良藥理作用、具有良好的生物相容性、不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性；另外由于納米乳自身的特性，它對處方組成還有特殊的要求，對藥物有較強(qiáng)的增溶能力并能在較大范圍內(nèi)形成穩(wěn)定的納米乳區(qū)。本發(fā)明遵循上述原則配置。本發(fā)明在表面活性劑的選擇上，選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB (Hydrophile-Lipophile Balance Number,親水疏水平衡)值介于8-18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10-15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與一種HLB < 10的非離子表面活性劑復(fù)配?？蛇x用的表面活性劑有聚氧乙烯40氫化蓖麻油(RH-40)、聚氧乙烯醚40蓖麻油(EL-40)、吐溫-80中的任一種。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB值與表面活性劑相近時，所形成·的乳狀液穩(wěn)定的原則，所述的油優(yōu)選為乙酸乙酯，三乙酸甘油酯，肉豆蘧酸異丙酯(IPM)、橄欖油、油酸、油酸乙酯中的任一種或幾種混合物。本發(fā)明的莫西沙星納米乳抗菌藥物主要用于由革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌感染性疾病，特別涉及到消化道感染、呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染，對大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、嗜血桿菌、波氏桿菌、丹毒桿菌、支原體等均有明顯抗菌作用。用方法及用量混飲，用本品IOOml (5% )兌水100L，供畜禽自由飲用，連用三天。噴涂，用本品IOOml (5% )兌溫水IL噴灑或涂抹在仔豬背部，連用三天。本發(fā)明的莫西沙星納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)I)具有納米級粒徑，粒徑均勻，分散度高，穩(wěn)定性好，吸收迅速，靶向釋放藥物的特點(diǎn)，并可減少不良反應(yīng)，提高莫西沙星的生物利用度，延長藥物在體內(nèi)的作用時間，給藥量少，降低毒副作用。2)具有表面張力低，浸潤性好，透皮性高的特點(diǎn)，可以通過透皮給藥，減少胃腸道 刺激，避免肝臟首過效應(yīng)，提高療效。3)提高了莫西沙星的載藥量，增強(qiáng)了抗菌性能。
具體實(shí)施例方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面對本發(fā)明實(shí)施方式作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。實(shí)施例I按照以下重量稱取原料(克)莫西沙星O. IOg ；RH-40 42. 50g ;三乙酸甘油酯2. 24g ;二甲基亞砜I. OOg ;蒸懼水54. 16g莫西沙星納米乳的制備方法將莫西沙星O. IOg溶解在二甲基亞砜I. OOg中，再與RH-4042. 50g、三乙酸甘油酯2. 24g攪拌幸均勻，然后緩慢加入蒸餾水54. 16g，同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的液體，即得IOOg的莫西沙星納米乳。實(shí)施例2莫西沙星3. 14g、EL-40 19. 63g、油酸 4. 91g、乙酸 19. 63g、蒸餾水 52. 69g。制備方法如實(shí)施例I。實(shí)施例3莫西沙星2. 5g、吐溫-80 30. 00g, IPM 5. 5g、乙酸 15g、蒸餾水 47g。制備方法如實(shí)施例I。實(shí)施例4莫西沙星I. 25g、吐溫-80 31. 25g、三乙酸甘油酯7. 81g、乙酸8. 00g、蒸餾水51. 69g0制備方法如實(shí)施例I。實(shí)施例5莫西沙星3. 57g、吐溫-80 15g、油酸乙酯5. 59g、乙酸6. 10g、蒸懼水69. 74g。制備方法如實(shí)施例I。實(shí)施例6莫西沙星5. Olg、吐溫-80 27.838、乙酸乙酯3.28、三乙酸甘油酯2.58、二甲基亞Pi 28. 70g、蒸餾水 32. 76g。制備方法如實(shí)施例I。實(shí)施例7莫西沙星4. 20g、RH-40 23. 33g、橄欖油I. 15g、油酸2. 07g、油酸乙酯I. 56g、乙酸23. 50g、蒸懼水 44. 19g。制備方法如實(shí)施例I。實(shí)施例8莫西沙星O. 82g、EL-40 25. 63g、油酸 I. 35g、三乙醇胺 20. 00g、蒸餾水 52. 20g。制備方法如實(shí)施例I。 實(shí)施例9莫西沙星O. 05g、吐溫-80 36. 00g、乙酸乙酯9. 00g、二甲基亞砜O. 50g、蒸餾水
54. 45g0制備方法如實(shí)施例I。實(shí)施例10莫西沙星0. 56g、吐溫-80 45. 00g、橄欖油7. 00g、三乙醇胺3. 50g、蒸懼水43. 94g。制備方法如實(shí)施例I。以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)和對比試驗(yàn)來進(jìn)一步闡明本發(fā)明所述藥物的有益效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明莫西沙星納米乳的體外抗菌活性試驗(yàn)以莫西沙星溶液、酒石酸泰樂菌素溶液為對照，測定本發(fā)明莫西沙星納米乳抗菌藥物對致病性大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、無乳鏈球菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌的抗菌效果，以最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)表示，見表I。試驗(yàn)例I中的莫西沙星納米乳選用本發(fā)明實(shí)施例2制備的產(chǎn)品。表I最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位μ g/ml)
mm莫西沙星納米乳莫西沙星溶液酒石酸泰樂菌素溶液
~MICMBC MIC MBC MIC MBC~
致病性大腸桿菌 2416 323264^
沙門氏菌0.250.5241632
巴氏桿菌0.250.524816
無乳鏈球菌I28161632
痢疾桿菌0.5I4161632
金黃色葡萄球菌 Q·125 025I2816由表I可知，莫西沙星納米乳對致病性大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、無乳鏈球菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌的MIC和MBC均是莫西沙星溶液的1/8 ;是酒石酸泰樂菌素溶液的1/64 1/16。結(jié)果表明莫西沙星納米乳的體外抗菌效果優(yōu)于莫西沙星溶液，與酒石酸泰樂菌素溶液相比抑菌效果顯著。
試驗(yàn)例2本發(fā)明莫西沙星納米乳的治療雛雞大腸桿菌病試驗(yàn)選取25日齡健康雛雞60只，雌雄各半，均未經(jīng)大腸桿菌疫苗免疫。雛雞隨機(jī)分為2組，每組雞雌雄各半。即莫西沙星納米乳組、莫西沙星溶液組。每組雞胸部肌肉注射大腸桿菌混懸液2ml，大約含10億細(xì)菌。大腸桿菌接種后待感染雞群出現(xiàn)發(fā)病癥狀時，按每升飲用水含莫西沙星為50毫克分別用莫西沙星納米乳組、莫西沙星溶液組進(jìn)行飲水給藥。各組雞每天早、晚換水2次，連續(xù)給藥7d。試驗(yàn)期間飼喂不含抗菌藥物的全價(jià)飼料，自由飲水。莫西沙星納米乳組中的莫西沙星納米乳選用本發(fā)明實(shí)施例3制備的產(chǎn)品。
療效評價(jià)指標(biāo)治愈投藥2 3次后癥狀完全消失，糞便成形，肛門無紅腫或黏濕感，有食欲、體溫正常者為治愈。以治愈雞只的數(shù)量計(jì)算治愈率。有效投藥4 5次后，精神、食欲好轉(zhuǎn)，癥狀減輕，糞便變稠者為有效。據(jù)此計(jì)算每組動物中的治療有效率。無效用藥中死亡或用藥6 7次后，癥狀未減輕或繼續(xù)惡化為無效。據(jù)此計(jì)算每組中治療無效率。經(jīng)過臨床療效觀察統(tǒng)計(jì)表明莫西沙星納米乳組對雛雞大腸桿菌病的治愈率為90% (27/30)，有效率是96. 7% (29/30)，無效率為3. 3% (1/30)，對照組莫西沙星溶液組的分別為70% (21/30),83.3% (25/30),16.7% (8/20)。試驗(yàn)組對雛雞大腸桿菌病的治愈率比對照組高20%，有效率比對照組高13. 4%，差異極顯著(P < O. 01)。由此可見，莫西沙星納米乳抗菌藥物在治療雛雞大腸桿菌病上比莫西沙星溶液有明顯優(yōu)勢。將本發(fā)明的莫西沙星納米乳抗菌藥物進(jìn)行高速離心和在_4°C、室溫(25°C ) ,60°C條件下進(jìn)行留樣觀察看其穩(wěn)定性，是否有分層、渾濁或結(jié)晶析出。取本發(fā)明實(shí)施例1-10制備的莫西沙星納米乳抗菌藥物藥液適量于離心管中，密封管口，置高速離心機(jī)中，以12000r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行離心，經(jīng)30min離心莫西沙星納米乳抗菌藥物保持澄清透明，未見分層、渾濁或結(jié)晶析出現(xiàn)象。取本發(fā)明實(shí)施例1-10制備的莫西沙星納米乳，分裝于若干玻璃瓶中，密封后分別置于冰箱_4°C、室溫(25°C )、60°C條件下考察60d，每個IOd觀察樣品。結(jié)果表明，該納米乳在三種溫度條件下均保持澄清透明的外觀，未見分層、渾濁或結(jié)晶析出現(xiàn)象?？梢姳景l(fā)明莫西沙星納米乳抗菌藥物是一種穩(wěn)定的藥物；且制備工藝簡單，能耗低，安全性高，可大量生產(chǎn)，從而用于畜禽臨床疾病。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種莫西沙星納米乳，其特征在于，該納米乳由下述重量百分比的原料制成莫西沙星O. 05% 5.50%表面活性劑15.00% 45.00%油1.00% 10.00%助溶劑0.50% 30.00% 余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑選自聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚40蓖麻油和吐溫-80中的一種； 所述的油選自乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、橄欖油、油酸和油酸乙酯中的至少一種； 所述的助溶劑選自乙酸、二甲基亞砜和三乙醇胺中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的莫西沙星納米乳，其特征在于，該納米乳由下述重量百分比的原料制成莫西沙星0.10% 5.00%表面活性劑20.00% 40.00%油3.00% 8.00%助溶劑1.00% 25.00% 余量為蒸餾水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的莫西沙星納米乳，其特征在于，該納米乳由下述重量百分比的原料制成莫西沙星2.5%表面活性劑30.00%油5.50%助溶劑15.00%蒸餾水47.00%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的莫西沙星納米乳，其特征在于，該納米乳粒徑為I IOOnm0
5.一種權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的莫西沙星納米乳的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)稱取莫西沙星、助溶劑、表面活性劑、油及蒸餾水備用； 2)將莫西沙星溶解在助溶劑中，再與表面活性劑、油攪拌均勻； 3)緩慢加入蒸餾水，同時不斷攪拌，直至形成均勻透明的液體，即得到莫西沙星納米乳。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種莫西沙星納米乳，該納米乳由下述重量百分比的原料制成莫西沙星0.05％～5.50％；表面活性劑15.00％～45.00％；油1.00％～10.00％；助溶劑0.50％～30.00％；余量為蒸餾水，上述原料的重量百分比之和為100％；所述的表面活性劑選自聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚40蓖麻油和吐溫-80中的一種；所述的油選自乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、橄欖油、油酸和油酸乙酯中的至少一種；所述的助溶劑選自乙酸、二甲基亞砜和三乙醇胺中的一種。本發(fā)明的莫西沙星納米乳具有溶解度高、緩釋性好、生物利用度高、抗菌性好及穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102920656SQ201110228489
公開日2013年2月13日 申請日期2011年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月10日
發(fā)明者劉曉輝, 劉成理 申請人:天津恒基利得生物科技發(fā)展有限公司