專利名稱：含有孕酮、聚乙二醇及賦形劑的口服用新藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥用組合物，其為孕酮或孕酮和雌二醇的口服給藥用劑量單位形式。
孕酮是由哺乳動物卵巢分泌的一種甾類激素。其主要的生物學功能是為受精用子宮內(nèi)膜及受精卵的著床作準備，并且維持妊娠。此外，如果沒有受孕，孕酮則在子宮內(nèi)膜的成熟過程中起著重要作用(子宮內(nèi)膜在月經(jīng)出血中脫落了其的上皮層)。
月經(jīng)期間婦女每天分泌的孕酮量是不同的。因此，在卵泡期每天分泌約1-2mg，其血清水平約為0.1-1.5ng/ml。在黃體期每天分泌約10-20mg，其血清水平約為5.7-28.1ng/ml。妊娠晚期時，每天分泌的孕酮量可達幾百mg。
婦女孕酮的缺乏可導致功能障礙性子宮出血、經(jīng)閉、子宮內(nèi)膜增生和癌、經(jīng)前緊張及子宮內(nèi)膜炎。
因此，解決有關孕酮缺乏問題最明顯的方法似乎是給予孕酮。但是，當口服給藥時，通常發(fā)現(xiàn)非微粉化的孕酮具有低的生物利用度。這一事實連同孕酮極高的肝臟首過代謝使孕酮的口服用藥至今產(chǎn)生疑問。直腸或陰道栓可提供中度水平的孕酮，但是許多婦女感覺不良。孕酮也可通過肌內(nèi)注射給藥。但是，除了疼痛以外，這種給藥途徑不方便，因為其不適用于患者的自我護理。
作為孕酮的代用品，已將許多合成的孕激素用于激素替代療法而治療由孕酮缺乏導致的病癥以及用于口服避孕藥。根據(jù)其的吸收及排泄，可以使這些合成藥物具備所需的性質。盡管一些這種藥物的生物作用非常類似于孕酮的生物作用，但是它們是不等同的，并且已確認了其的不良反應。因此，某些合成促孕藥物具有雄激素樣作用，其有長期男性化的危險及胎兒男性化的危險(在懷孕時接受治療)。其它衍生物具有長期的雌激素樣作用。與孕酮相反，一些合成的促孕藥物沒有抗雌激樣作用、抗醛固酮作用或抗排卵作用。
美國專利5,116,619和5,084,277(Greco等人)分別描述了陰道孕酮片及制造該片的方法。所述發(fā)明的目的之一是提供一種延長生物利用度的陰道片。其中，提到了陰道片的最佳崩解時間與用于口服劑量形式的更常規(guī)的理論及實際方法極為不同。其中最重要的一點是崩解劑的選擇?？谇患瓣幍乐兴璧牟煌椒ㄖ饕Q于該兩部位的潮濕程度。如果將適用于口服用片劑中大量的“高級崩解劑”用于陰道片，在插入陰道后其可能形成的海綿狀團。稍少量的高級崩解劑會在片劑周圍形成一種膠狀鞘。在兩種情況下，生物利用度降低。陰道片的這些問題可以通過使用淀粉崩解劑而得到解決。根據(jù)Greco等人專利，陰道片最佳的組成是含有約7％的玉米淀粉。該專利沒有公開口服給藥后淀粉是否會對孕酮的生物利用度產(chǎn)生有利影響。
美國專利4,196,188(Besins)公開了一種孕酮的口服給藥形式，其以一種含有油性賦形劑的軟明膠膠囊形式給藥。將以一種十分特殊方式結晶及研磨的微粉化孕酮用于膠囊的制備。其公開了這種微粉化的孕酮不適于生產(chǎn)擠壓形的劑量形式，如片劑，因為成片過程以一種不利的方式影響粒徑分布。
英國專利申請2,091,552(Carnrick)公開了一種與適當藥用載體(新戊酸膽甾醇酯)結合的單位劑量的孕酮。其沒有給出組合物更多的細節(jié)。
本發(fā)明的一個目的是提供一種口服孕酮的劑量單位形式的藥用組合物，該組合物具有良好的生物利用度。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種口服孕酮的劑量單位形式的藥用組合物，其適用于治療孕酮缺乏病癥。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種口服孕酮的劑量單位形式的藥用組合物，該劑量單位含有孕酮和雌二醇。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種孕酮口服給藥用的藥用組合物，其中孕酮的重量占總片重的高百分數(shù)。
本發(fā)明的另一目的是提供一種口服給藥用孕酮的藥用組合物的制備方法，該藥用組合物也可選擇性含有雌二醇，并且含有提高生物利用度的孕酮。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)聚乙二醇與一種選自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纖維素、改性纖維素、果膠和西黃蓍膠的賦形劑一起可以對口服給藥劑量單位中孕酮的生物利用度產(chǎn)生有利影響。
因此，在最廣泛的方面，本發(fā)明涉及一種口服給藥用劑量單位形式的藥用組合物，該組合物含有孕酮和聚乙二醇以及一種選自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纖維素、改性纖維素、果膠和西黃蓍膠的賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的實例，劑量單位中含有的孕酮是微粉化的。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物另外含有雌二醇。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，每一劑量單位中含有的孕酮量在約10mg至約500mg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選的約20mg至約300mg，最優(yōu)選約50mg至約225mg。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，每一劑量單位中含有的雌二醇量在約0.1mg至約5.0mg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約0.4mg至約2.0mg。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物含有平均分子量范圍在約1000到10,000的聚乙二醇。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物含有平均分子量約為6000的聚乙二醇。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物中的淀粉是玉米淀粉。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物中的淀粉是馬鈴薯淀粉。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物中的淀粉是大米淀粉。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物中的淀粉是大麥淀粉。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物中的淀粉是木薯淀粉。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物含有一種改性淀粉。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物中的淀粉成分是直鏈形式。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，該組合物中的淀粉成分是支鏈形式。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，劑量單位中所含的淀粉量為約5％至75％(重量)，更優(yōu)選約15％至約50％(重量)，最優(yōu)選約21％至約30％重量的劑量單位。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，劑量單位中所含的孕酮量至少為約25％，更優(yōu)選至少33％總重的劑量單位。
根據(jù)本發(fā)明另一個優(yōu)選的實例，所提供的組合物是一種含有一定量孕酮或孕酮及雌二醇的劑量單位形式，其中所述用量可滿足受治療患者的全天需求或者每次需求，如全天需求量的1/2或1/3。最優(yōu)選的是含有全天需求量的劑量單位。
孕酮能以兩種等生理活性的結晶變體存在，兩者易于互變。如本文所描述，孕酮包含兩種形式。在許多參考文獻中，孕酮是指“天然孕酮”。本發(fā)明中，所述孕酮包含各種來源的孕酮，其可從生物物質、合成體及半合成體分離。孕酮也指孕甾-4-烯-3，20-二酮。
用于本發(fā)明組合物中的孕酮是微粉化的。優(yōu)選至少約90％的顆粒直徑小于15μm，至少50％的顆粒直徑小于10μm，至少10％的顆粒直徑小于5μm。
如本文所述，雌二醇表示17β-雌二醇，也是指順式雌二醇或雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
聚乙二醇(PEG′S)是通式為H(OCH2GH2)nOH(其中n大于或等于4)的液態(tài)或固態(tài)聚合物。一般地，用表示平均分子量的數(shù)字來代表每個PEG。
淀粉通常在片劑中用作賦形劑。其一般是作為粘合劑或崩解劑。本發(fā)明者認為，通過使藥用組合物中含有淀粉而解決口服藥物的生物利用度提高問題是嶄新的，并且是令人吃驚的。
玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、大麥淀粉和木薯淀粉是本發(fā)明中所使用的淀粉實例。
大多數(shù)淀粉含有兩種不同類型的D-吡喃型葡萄糖聚合物，直鏈淀粉和支鏈淀粉。直鏈淀粉主要是α-D-吡喃型葡萄糖基單元的線型聚合物((1→4)連接)。支鏈淀粉是a-D-吡喃型葡萄糖基單元的高度分支的聚合體(在分支點含有1→4連接及1→6連接)。在本發(fā)明中，當?shù)矸壑傅氖且环N普通方式時，優(yōu)選直鏈淀粉和支鏈淀粉也包括在此定義中。
一些用于藥用組合物的淀粉先明膠化或者被改性，例如通過酸處理、氧化或羥烷化作用。優(yōu)選當以普通方式使用時，這些改性淀粉也包括在此定義的淀粉中。
同樣，各種類型的纖維素也在片劑中常作為賦形劑。其一般的作用是粘合劑、崩解劑或稀釋劑。纖維素可以是天然的粉末形式或者是纖維的形式(例如從水果或蔬菜中分離而來)，或者其可以通過諸如烷基化、羥烷化或羧甲基化作用而進行化學改性?；瘜W改性后纖維素的例子有甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素?；瘜W改性也包括交聯(lián)。其的一個實例是交聯(lián)甲基纖維素(croscarmellose)。在本發(fā)明中，當纖維素指的是一種普通方式時，優(yōu)選所有這些改性纖維素都包含在此定義中。
除了孕酮，PEG，選自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纖維素、改性纖維素、果膠和西黃蓍膠的一種賦形劑，可選擇的雌二醇以外，本發(fā)明的藥用組合物可以另外含有一種或多種本領域中常用的賦形劑，例如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、緩沖劑和防腐劑。這些賦形劑的例子有乳糖、甘油三酯、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、二氧化硅和滑石粉。
為使患者在自我護理中很好地依從于給定的治療方案而必須完成的一個必要條件是藥物必須方便服用。因此，如果可能，片劑應每日只服用一次。優(yōu)選地，其應具有方便的大小，并且沒有不良氣味或味道。
當然，片劑大小的絕對低限是由其含有的活性化合物量決定的。在實際中，也需要一定量的賦形劑。如果藥片非常小，就不方便拿取。但是，極少量的活性化合物可以通過在片劑中含有適量的惰性稀釋劑而以便利大小的藥片給藥。
非常大的藥片不利于吞咽，而且也不便于攜帶，例如手袋中一個月的藥量。最方便的是，藥片的總重應為約50mg到約500mg，更優(yōu)選約100mg到約300mg。
藥用組合物中賦形劑的類型和數(shù)量主要取決于預給藥活性化合物的理化性質以及所期望的吸收圖。如前所述，為使藥片增大可加入惰性賦形劑。也可以加入用作潤滑劑、粘合劑、崩解劑和防腐劑的其它賦形劑以影響吸收速率或是為了其它原因。如果需服用片劑中大量的活性化合物，并且需使用大量的賦形劑以獲得組合物理想的藥學技術特性，則要保持藥片小至便于服用的大小就成為問題。本說明書實施例4公開了100mg孕酮片劑的四種不同片劑配方。其中兩種配方-A和D幾乎具有相同的生物利用度。但是，重800mg的A-片不利于實際使用，而重262.72mg的D-片的大小則十分方便。
本發(fā)明的組合物可通過本領域已知的方法制備。因此，含有本發(fā)明組合物的片劑或膠囊可以通過如下方法制備a)將孕酮與淀粉、淀粉成分或改性淀粉混合，另外加入賦形劑(潤滑劑除外)，選擇性加入雌二醇；
b)成粒；用聚乙二醇作為粘合劑；c)選擇性將潤滑劑混合入顆粒中；以及d)擠壓顆粒形成藥片或者將其填充至膠囊中。
本發(fā)明的片劑可以包衣，也可以不包衣。包衣片可以是現(xiàn)有技術中的糖衣或薄膜衣。
在一個優(yōu)選的實例中，本發(fā)明涉及一種含有孕酮和雌二醇的口服給藥用組合物。這種組合物可用于周期性絕經(jīng)的治療，預防或治療骨質疏松癥，以及用于需要所謂對抗激素替代療法的其它病癥的治療。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實例中，使用僅含有孕酮作為激素成分的組合物。這種組合物可用作口服避孕藥，并且可用于治療由于孕酮缺乏而導致的病癥如某些不孕癥、經(jīng)前綜合癥及功能障礙性出血。另外，該組合物也可用于周期性及絕經(jīng)后激素替代療法。
用本發(fā)明組合物治療患者的方案可由本領域的技術人員確定。
本發(fā)明通過下述實施例進一步闡明，但是其不應理解為限定了保護范圍。前面描述所公開的特征及下面的實施例分別及其的任何聯(lián)合都是以不同的形式而實現(xiàn)本發(fā)明的材料。實施例1含有100mg孕酮和1mg雌二醇的片劑含有100mg孕酮及1mg雌二醇的片劑的適當組成如下(重量為mg)孕酮100雌二醇 1玉米淀粉50.5乳糖30.5聚乙二醇600033交聯(lián)甲基纖維素鈉9.2硬脂酸鎂1.2滑石粉 4.6總量230.0將雌二醇和乳糖混合并通過300目篩。加入孕酮、玉米淀粉和交聯(lián)甲基纖維素鈉，另外持續(xù)混合2分鐘。將聚乙二醇6000加入到粉末狀混合物中，在高速混合器中成粒。將顆粒通過2400目篩，于流化床上冷卻。冷卻后，使顆粒通過1100目篩。加入滑石粉和硬脂酸鎂后，混合3分鐘。
在旋轉成片機上擠壓成片。
片重 230mg片直徑9mm除了玉米淀粉，也可使用明膠化玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠化馬鈴薯淀粉、大米淀粉或大麥淀粉。實施例2含有50mg孕酮和1mg雌二醇的片劑含有50mg孕酮及1mg雌二醇的片劑的適當組成如下(重量為mg)孕酮50雌二醇 1玉米淀粉31.98乳糖11.97聚乙二醇600017.25交聯(lián)甲基纖維素鈉4.8硬脂酸鎂0.6滑石粉 2.4總量120.0如實施例1制備顆粒。
在旋轉成片機上擠壓成片。
片重 120.0mg片直徑 8mm除了玉米淀粉以外，也可使用明膠化玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠化馬鈴薯淀粉、大米淀粉或大麥淀粉。實施例3含有100mg孕酮和2mg雌二醇的片劑含有100mg孕酮及2mg雌二醇的片劑的適當組成如下(重量為mg)孕酮 100雌二醇2玉米淀粉 50.0乳糖 30.0聚乙二醇6000 33.05交聯(lián)甲基纖維素鈉 9.2硬脂酸鎂 1.15滑石粉4.6總量 230.0如實施例1制備顆粒。
在旋轉成片機上擠壓成片。
片重 230.0mg片直徑9mm除了玉米淀粉以外，也可使用明膠化玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠化馬鈴薯淀粉、大米淀粉或大麥淀粉。實施例4婦女孕酮吸收研究的藥物動力學結果在健康絕經(jīng)后婦女的藥物動力學吸收研究中比較含有100mg孕酮和2mg雌二醇的四種不同片劑。所用片劑的組成如表1所示，四種片劑的藥物動力學數(shù)據(jù)總結在表2中。
表1
<p>表2<
>表2中，AUC是血漿濃度(nM)-時間(小時)曲線下的面積。Cmax是血清中孕酮的最大濃度(nM)。Tmax是從孕酮給藥至大到最大血清濃度的時間。
從表2中可看出，片劑A和D的藥物動力學特征很相似。但是，含有100mg孕酮的片劑A重為800mg，因此其過大而不利于普通的使用。含有100mg孕酮的片劑D重為262.72mg，其用起來十分方便。
權利要求
1.一種口服給藥用的藥用組合物，其含有微粉化的孕酮，聚乙二醇，以及一種選自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纖維素、改性纖維素、果膠和西黃蓍膠的賦形劑。
2.權利要求1的藥用組合物，其另外含有雌二醇。
3.權利要求1或2的藥用組合物，其中孕酮的量在每劑量單位約10mg至約500mg的范圍內(nèi)。
4.權利要求2或3的藥用組合物，其中雌二醇的量在每劑量單位約0.1mg至5.0mg的范圍內(nèi)。
5.上述權利要求中任一權利要求的藥用組合物，其含有選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、大米淀粉、大麥淀粉和木薯淀粉的一種淀粉。
6.權利要求1至4中任一權利要求的藥用組合物，其含有選自直鏈淀粉和支鏈淀粉的一種淀粉。
7.權利要求1至4中任一權利要求的藥用組合物，其含有改性的淀粉。
8.上述權利要求中任一權利要求的藥用組合物，其中淀粉含量為約5％至約75％，更優(yōu)選約15％至約50％重量，最優(yōu)選約21％至約30％重量的劑量單位。
9.一種制備具有提高生物利用度的口服給藥用孕酮藥用組合物的方法，其包括以下步驟a)將微粉化的孕酮與一種選自淀粉、淀粉成分、改性淀粉、纖維素、改性纖維素、果膠及西黃蓍膠的賦形劑混合，加入其它的賦形劑，選擇性加入雌二醇；b)成粒；用聚乙二醇作為粘合劑；c)選擇性將潤滑劑混合入顆粒中；以及d)擠壓顆粒形成藥片或者將其填充至膠囊中。
全文摘要
一種口服給藥用的孕酮藥用組合物，其可便利地含有PEG及另外選自淀粉、纖維素、果膠和西黃蓍膠的一種賦形劑。
文檔編號A61K9/16GK1132478SQ9419357
公開日1996年10月2日 申請日期1994年8月19日 優(yōu)先權日1993年8月20日
發(fā)明者K·S·格拉姆, A·詹森 申請人:諾沃挪第克公司