專利名稱：2-苯烷酰胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體地說，涉及一類新的2-苯烷酰胺類化合物、其制備方法及含有該化合物的藥物組合物以及其在腫瘤治療方面的用途。
背景技術(shù)：
癌癥是一種由于一部分異常細胞不受控制地生長引起的。現(xiàn)今世界上，在8個死亡的人中有一個是死于癌癥的。在世界范圍內(nèi)，死于癌癥的人數(shù)要多于艾滋病，結(jié)核和瘧疾的死亡人數(shù)的總和。在經(jīng)濟發(fā)達的國家，癌癥是第二大死因(僅次于心臟病)。在發(fā)展中國家，癌癥是第三大死因(僅次于心臟疾病和腹瀉病)。據(jù)估計，到2050年，由于人口增長和老齡化，全球范圍內(nèi)預(yù)計將增加2700萬新的癌癥病例和1750萬癌癥死亡。不管男性還是女性，最常見的癌癥是肺癌。乳腺癌是導致女性癌癥的第二位。盡管對癌癥的診斷和治療有了很大的進步，癌癥死亡率仍然居高不下。雖然研究者在了解癌癥的分子基礎(chǔ)上取得了長足的進展，這方面的知識還沒有轉(zhuǎn)化為有效的治療策略。傳統(tǒng)模式治療(放療，化療，激素治療)雖然有用，但還是被一些腫瘤細胞的抗藥性所限制。新的治療手段和新靶標的發(fā)現(xiàn)迫在眉睫，也是近年來研究的熱點。越來越多的研究表明包括乳腺癌在內(nèi)的癌癥都是由癌癥干細胞弓I起和維持的。癌癥干細胞有兩大屬性:其一，自我更新，這導致癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移；其二，分化，這導致癌癥細胞的擴增和異質(zhì)性。癌癥干細胞的存在已經(jīng)在血液學和一些其他實體癌癥包括乳腺、腦、結(jié)腸、胰腺、肺、肝、頭癌，都被證實。除了引起癌癥的生成，癌癥干細胞還是引起癌癥的轉(zhuǎn)移以及治療后復(fù)發(fā)的根源。體外實驗和動物實驗都表明，乳腺癌干細胞對放療和化療都有抗藥性。臨床數(shù)據(jù)顯示，輔助化療后癌癥干細胞顯著增加。這些研究表明，更有效的癌癥療法需要在清除普通癌癥細胞的同時也清除癌癥干細胞。近年研究顯示，包括乳腺癌在內(nèi)的癌癥是由于調(diào)控干細胞自我更新和分化的途徑失調(diào)引起的，而這些細胞的內(nèi)在途徑又受到腫瘤微環(huán)境中的外在因素的調(diào)控。這些外在因素包括趨化因子網(wǎng)絡(luò)，這個網(wǎng)絡(luò)通常是在炎癥和組織修復(fù)中發(fā)揮作用，如白細胞介素8(IL8或CXCL8)。IL8是通過與人中性粒細胞和T細胞亞群表面屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體家族的CXCRl和CXCR2相結(jié)合起作用的。已有動物實驗證明阻斷IL8-CXCR1/2信號通路可以顯著抑制癌癥，因此這兩個受體是有效的作用靶點?，F(xiàn)存的CXCR1/2拮抗劑Repertaxin(Reparixin)原本設(shè)計用于阻斷中性粒細胞的遷移從而抑制炎癥，以期治療炎癥性疾病。最新的數(shù)據(jù)表明R印ertaxin顯著降低乳腺癌干細胞，當與化療藥合用時，顯著降低乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移，給這類化合物治療癌癥的新用途帶來了希望。但是，Repertaxin與CXCRl和CXCR2受體的親和力有待進一步改善，其活性也有待提高。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明旨在提供一種2-苯烷酰胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途， 提供一種針對CXCRl和CXCR2的新拮抗劑，具有殺傷癌癥干細胞的能力，為治療癌癥提供新的策略。本發(fā)明的目的在于提供一種新的2-苯烷酰胺類化合物。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述2-苯烷酰胺類化合物的制備方法。本發(fā)明的第三個目的在于提供包含上述2-苯烷酰胺類化合物的藥物組合物。本發(fā)明的第四個目的在于提供上述2-苯烷酰胺類化合物抑制IL8因子與CXCR1/2結(jié)合的用途。具體地說，本發(fā)明提供了一種新的2-苯烷酰胺類化合物，如通式(I)所示化合物，其立體異構(gòu)體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.一種2-苯烷酰胺類化合物，其特征在于:所述化合物及其立體異構(gòu)體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽具有通式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-苯烷酰胺類化合物，其特征在于:所述化合物及其立體異構(gòu)體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽具有通式(III):
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-苯烷酰胺類化合物，其特征在于:所述化合物及其立體異構(gòu)體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽具有通式(IV):
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-苯烷酰胺類化合物，其特征在于:所述化合物及其立體異構(gòu)體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽具有通式(V):
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-苯烷酰胺類化合物，其特征在于:所述化合物及其立體異構(gòu)體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽具有通式(VI):(VI)
6.一種2-苯烷酰胺類 化合物，其特征在于:所述化合物及其立體異構(gòu)體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽至少含有: 2- (4-異丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基-磺酰基)-丙酰胺； 2- (4-異丁基苯基)-2-甲基-N-(甲磺?；?-丙酰胺； 2- (4-異丁基苯基)-2-甲基-N-(異丙磺?；?-丙酰胺； 2- (4-異丁基苯基)-2-甲基-N-(苯磺?；?-丙酰胺； 2- (4-異丁基苯基)-3-甲基-N-(甲磺?；?-丁酰胺； 1-(4-異丁基苯基)-N-(甲磺?；?_環(huán)丙基甲酰胺； 2-甲基-N-(甲磺?；?-2-(4-新戊基苯基)-丙酰胺； 2-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)-苯基]-2-甲基-N-(甲磺?；?-丙酰胺； 2- (4-異丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺； 2- (4-異丁基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)-丙酰胺； N-(l氫-咪唑-2-基)-2-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙酰胺； N-[2- (二甲基胺)乙基]-2- (4-異丁基苯基)-2-甲基丙酰胺； N-[3- (二甲基胺)丙基]-2- (4-異丁基苯基)-2-甲基丙酰胺； 2- (4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺?；?-丁酰胺； 2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-3-甲基-N-(甲磺?；?-丁酰胺； 1-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-N-(甲磺?；?_環(huán)丙基甲酰胺； 2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噁唑-2-基)-丙酰胺； 2-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(甲磺?；?-丙酰胺；2- (4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(吡啶-3-基)-丙酰胺； 2- (4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(異丙基)-丙酰胺；或 2- (4-三氟甲磺酰氧基苯基)-2-甲基-N-(噻唑-2-基)-丙酰胺之一。
7.—種藥物組合物，其特征在于:包含權(quán)利要求1至6中任一項權(quán)利要求所述2-苯烷酰胺類化合物。
8.—種2-苯烷酰胺類化合物的用途，其特征在于:權(quán)利要求1至6中任一項權(quán)利要求所述2-苯烷酰胺類化合物抑制IL8與CXCR1/2因子結(jié)合的應(yīng)用。
9.一種2-苯烷酰胺類化合物的用途，其特征在于:權(quán)利要求1至6中任一項權(quán)利要求所述2-苯烷酰胺類化合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述2-苯烷酰胺類化合物的用途，其特征在于:2_苯烷酰胺類化合物與化療 藥聯(lián)合施用。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種2-苯烷酰胺類化合物，及其立體異構(gòu)體，外消旋體或藥學上可接受的鹽。該化合物通式中的取代基R1至R4分別定義R2和R3之一為氫，另一為乙基或異丙基；或者R2和R3均為甲基；或者R2和R3均為亞甲基且兩個亞甲基通過碳碳單鍵相連；R1為異丁基、取代的異丁基、新戊基、取代的新戊基或三氟甲磺酸酯基中的一種；R4選自C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷磺?；⒎紵N基磺?；㈦s芳基磺?；⒎紵N基、雜芳基等。此外，本發(fā)明還公開了該化合物的制備方法、藥物組合物及其用途。應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，經(jīng)試驗數(shù)據(jù)表明其具有顯著優(yōu)于現(xiàn)有殺傷乳腺癌干細胞的活性；與其它化療藥合用，能更有效地治療癌癥。
文檔編號A61K31/255GK103159674SQ201310113019
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月3日
發(fā)明者段勝仲, 殷曉亮 申請人:蘇州安諾生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司