專利名稱：新穎5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物,其制法,含該衍生物的醫(yī)藥組合物及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新穎4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物，關(guān)于該衍生物在制備抗血栓藥中的用途及有關(guān)含該衍生物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還涉及制備該等化合物的方法。
專利EP 421 829述及式(A)苯并喃酮-β-D-硫木糖苷 其中X為O或S，Y尤其為氫原子或-COCH3，Ra尤其為(C1-C4)烷基且Rb尤其為氫原子，(C1-C4)烷基和鹵素原子。
這類化合物可用來治療與預(yù)防與循環(huán)失調(diào)相關(guān)的疾病，尤其是作為靜脈抗血栓藥。
不過，尤其在生理可接受溶劑中，EP 421 829中所述的化合物不能充分溶解，使其不能通過注射給藥。因此在緊急給藥或以注射為唯一可能給藥途徑的無知覺患者的情況下，其不能被使用，或不能為方便起見而通過灌注法將這類化合物之一配合其它藥物施用施藥。
本發(fā)明是有關(guān)新穎的具有抗血栓活性的4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物。這些化合物在常規(guī)生理可接受溶劑，特別是注射溶液中具有良好的溶解度。因此，其可通過口服和注射兩種途徑(尤其是靜脈內(nèi)注射)來施用。
根據(jù)其特征之一，本發(fā)明因而涉及式(I)化合物，及其鹽、溶劑合物和水合物，尤其是醫(yī)藥可接受的鹽、溶劑合物和水合物。
其中R1，R2和R3，為相同或相異，各自獨立地為-(C1-C6)烷基，-吡啶基或--CH2-NR4R5，其中R4和R5各自獨立地為氫原子或(C1-C4)烷基，或者R4和R5與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，六氫氮雜草基(hexahydroazepine)，嗎啉基或哌嗪基，但其限制條件為R1，R2和R3取代基中至少有一者不是(C1-C6)烷基。
在本說明中，(C1-C4)烷基被理解為是指具有1至4個碳原子的線型或支鏈型飽和烴鏈。(C1-C4)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。(C1-C6)烷基被理解為是指具有1到6個碳原子的線型或支鏈型飽和烴鏈。(C1-C6)烷基的例子包括上面所列舉的烷基以及戊基和己基。
鹽被理解為是指通過用在其未鹽化形式中含有至少一堿性官能基的式I化合物與礦物酸或有機(jī)酸反應(yīng)而得的加成鹽。該加成鹽較佳為醫(yī)藥可接受的加成鹽。
在適合用來將堿性式I化合物鹽化的礦物酸中，較佳者為鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸。在適合用來將堿性式I化合物鹽化的有機(jī)酸中，較佳者為甲烷磺酸和三氟乙酸。
較佳的本發(fā)明式(I)化合物為以下化合物及其醫(yī)藥可接受鹽、溶劑合物和水合物。其中R1、R2和R3，彼此相同或相異，各自獨立地為-(C1-C4)烷基，-吡啶-3-基或--CH2-NR4R5，其中R4和R5各自獨立地為氫原子或(C1-C4)烷基，或者R4和R5與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成一吡咯烷基，哌啶基或，嗎啉基，其限制條件為R1，R2和R3取代基中至少有一個不為(C1-C4)烷基，式(I)中取代基R1，R2和R3中至少兩者相同的化合物，及其醫(yī)藥可接受鹽、溶劑合物和水合物也為本發(fā)明的較佳化合物。
式(I)中R1，R2和R3三者相同的化合物，及其醫(yī)藥可接受鹽、溶劑合物和水合物也為本發(fā)明的較佳化合物。
根據(jù)另一特點，本發(fā)明是關(guān)于一種制備式(I)化合物的方法，其包括以下步驟1)用式(II)的5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物 其中-R′1，R′2和R′3相同且為羥基，或-R′1，R′2和R′3取代基中有兩者相同且為羥基，且其他取代基R′1，R′2或R′3分別為一-OC(O)R1，-OC(O)R2或-OC(O)R3，其中R1，R2和R3均如式(I)所定義，-或取代基R′1，R′2和R′3之一為羥基且另兩取代基R′1，R′2和R′3分別為-OC(O)R1，-OC(O)R2或-OC(O)R3，其中R1，R2和R3均如式(I)所定義，
與恰當(dāng)?shù)氖?III)的酸 或恰當(dāng)?shù)氖?IIIa)的酸鹵化物反應(yīng) 其中Hal為鹵素原子，尤其是氯、氟或溴且較佳者為氯，且R為如式(I)所定義的R1，R2或R3；及2)視情況將所得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽中的一種。
本發(fā)明方法的第一步驟為一酯化步驟，其可由熟悉此技技術(shù)者所熟知的程序來進(jìn)行。
此酯化步驟借助偶聯(lián)劑(例如碳化二酰亞胺，如1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二酰亞胺(EDCI))來進(jìn)行是有利的，較佳是在1-羥基苯并三唑(HOBT)之存在下進(jìn)行。
酯化反應(yīng)通常是在無水溶劑中，例如二甲基甲酰胺(DMF)，吡啶或二氯甲烷內(nèi)，在質(zhì)子惰性堿如三乙胺，4-二甲胺基吡啶(DMAP)或其混合物的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)較佳者是在無水惰性氣氛中進(jìn)行，例如在氮氣或氬氣氣氛中，且在除濕器如分子篩的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)在室溫與溶劑回流溫度之間進(jìn)行是有利的。
本發(fā)明方法的二步驟為鹽化步驟，其是由熟悉此項技者所熟知的方法進(jìn)行的，將式(I)化合物與礦物酸或有機(jī)酸，特別是醫(yī)藥可接受的酸，例如鹽酸、甲烷磺酸或三氟乙酸反應(yīng)。
酸(III)和酸鹵化物(IIIa)為市售化合物或由已知方法制得。
EP 421 829中描述了式(II)之化合物，其中R′1＝R′2＝R′3＝OH，下文稱該化合物為化合物II.1。其它的式(II)化合物可通過使化合物II.1與式(III)或(IIIa)的酸或酸性鹵化物反應(yīng)而得，其中基R1、R2和R3視情況以下文所述之方法予以保護(hù)。
式(II)化合物也可獲自式(IV)甲錫亞烷基衍生物
其中Bu表示丁基，按照(例如)J.Org.Chem.1991，56，7015中所描述的程序制得。
化合物(II)的酯類官能基可以通過用一或二當(dāng)量的恰當(dāng)式(IIIa)酰化劑與式(IV)化合物反應(yīng)而選擇地得到。
若基R1，R2及/或R3含有自由胺基，則較佳用保護(hù)基將其保護(hù)，以便獲得所要的式(I)化合物。
保護(hù)與脫保護(hù)反應(yīng)是以熟悉此項技術(shù)者所熟知的技術(shù)進(jìn)行。將酸性介質(zhì)中切斷的叔-丁氧羰基作為胺基的保護(hù)基是有利的。
于本說明的其余部分中，以這種方式保護(hù)的式(II)化合物稱為化合物(I′)。其是通過使式(II)化合物與式(III)或(IIIa)的酸或酸性鹵化物反應(yīng)而得，其中基R1、R2和R3均受到保護(hù)。
本發(fā)明化合物為藥物學(xué)研究的對象。
通過再生靜脈血栓的檢驗，在大鼠體內(nèi)進(jìn)行本發(fā)明化合物抗血栓活性的活體(in vivo)研究。
根據(jù)在Thromb.Haemost.1992，67(1)，176-179中所述方案對口服活性進(jìn)行研究。根據(jù)下面的操作方案進(jìn)行對靜脈內(nèi)或口服活性研究實驗是對未禁食的、重250到280克的Wistar雄鼠實施，將其分成每組10只動物。試驗產(chǎn)物經(jīng)溶劑或懸浮在等張溶液內(nèi)經(jīng)口施藥(插管法)，或經(jīng)溶解在等張溶液內(nèi)靜脈內(nèi)注射施藥?；衔餄舛仁墙?jīng)過計算使得經(jīng)口服施藥時吸收的溶液為2毫升/公斤，且經(jīng)靜脈內(nèi)注射時為1毫升/公斤。在施藥產(chǎn)物后的T時(2或4或8小時)，血栓被誘發(fā)，并將所形成的血栓取出并稱重。為誘發(fā)此血栓，根據(jù)WESSLER的技術(shù)(J.AppliedPhysiol.1959，943-946)在高凝血下產(chǎn)生靜脈郁積，所用的高凝血劑為活化因子X(Xa)，濃度7.5nKat/kg的溶液，為Biogenic所供應(yīng)。以不同劑量經(jīng)口(p.o.)或經(jīng)靜脈內(nèi)(i.v.)施藥后檢驗試驗化合物的活性。在口服化合物后4或8小時及在靜脈內(nèi)施藥化合物2小時后誘發(fā)血栓。對于8到17毫克p.o.之間變化的劑量，4小時后的百分抑制率，相對于等張溶液中沒有活性成份所得血栓重量計算時，在40到99％的間變化。對于在5到7毫克i.v.之間的劑量，于2小時后所得百分抑制率為40到95％。
這些結(jié)果顯示，經(jīng)口與經(jīng)靜脈內(nèi)施藥，本發(fā)明化合物均展現(xiàn)抗血栓活性，特別是對于靜脈血栓形成。
通過比較，該EP 421 829中所述化合物不溶于等張溶液，且因此不能靜脈內(nèi)施藥。
本發(fā)明因而是關(guān)于作為藥物的根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物，及其醫(yī)藥可接受的鹽、溶劑合物和水合物。式(I)化合物或其醫(yī)藥可接受鹽、溶劑合物或水合物，可用來制造抗血栓藥物，該等抗血栓藥物尤其用于治療或預(yù)防靜脈循環(huán)失調(diào)癥且尤其用于矯正靜脈系統(tǒng)中的可理解的某些血液學(xué)參數(shù)。
本發(fā)明因而還關(guān)于包含式(I)化合物或一種其醫(yī)藥可接受鹽、溶劑合物或水合物的醫(yī)藥組合物。該等醫(yī)藥組合物通常含有適當(dāng)?shù)馁x形劑。該等賦形劑是根據(jù)所要的醫(yī)藥形式與所要的施藥方式(特別是口服施藥或注射施藥)而選擇。
這些醫(yī)藥組合物是以熟悉此項技術(shù)者所熟知的習(xí)用方法制備。例如，可將本發(fā)明化合物與生理可接受的賦形劑調(diào)配而獲得可直接使用的注射形式，于使用前才制備的注射形式，或供口服的固體形式，例如明膠膠囊或片劑。
舉例而言，注射形式較佳可通過將含有所需且足量的根據(jù)本發(fā)明的化合物與可溶性賦形劑經(jīng)滅菌過濾溶液并予以冷凍干燥，并在使用前添加可注射水后形成等張性溶液?？诜问捷^佳呈明膠膠囊形式，其中裝有經(jīng)細(xì)磨，或較佳經(jīng)微粉化的混合有熟悉此項技術(shù)者所熟知賦形劑(例如乳糖，預(yù)加明膠的淀粉和硬脂酸鎂)的本發(fā)明化合物。
為獲得所要的治療或預(yù)防效應(yīng)，每一單位劑量可含有25到500毫克至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物。
于下面的實施例中，“制備例”表示描述中間體合成的實施例，且“實施例”表示描述根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物的合成的實施例。這些實施例用于闡述本發(fā)明而非以任何方式限制其范圍。熔點是在Koffler臺上(Koffler bench)測量且核磁共振光譜值是以相對于TMS算出的化學(xué)偏移值、與信號相關(guān)聯(lián)的質(zhì)子數(shù)、信號的形狀(s表獨線，d表示雙重線，t表示參重線，q表四重線，m表復(fù)線)為特征。對每一化合物分別指出其操作頻率及所用溶劑。
于這些實施例中，縮寫DMSO表二甲基亞砜。
制備例1N-嗎啉基乙酸，化合物III.1a)N-嗎啉基乙酸芐基酯將3毫升嗎啉在室溫氬氣流下加入溶于75毫升四氫呋喃中的5.03克2-溴乙酸芐基酯溶液中。立即形成白色沉淀。然后攪拌該混合物17小時。過濾出沉淀出的白色鹽并用50毫升乙酸乙酯洗清。將濾液依次用50毫升飽和碳酸鈉水溶液、50毫升水和50毫升飽和氯化鈉水溶液萃洗。將有機(jī)相以硫酸鎂干燥，過濾及蒸發(fā)并將剩留黃色液體在氧化硅凝膠上以層析法純化(洗提液乙酸乙酯/己烷，6/4，v/v)。(產(chǎn)率＝64％)b)N-嗎啉基乙酸將325毫克位于活性碳上的鈀加入溶于100毫升乙醇的3.25克N-嗎啉基乙酸芐基酯溶液中。然后在室溫氫氣氣氛中攪拌混合物17小時。濾掉觸媒并用2×50毫升甲醇洗清。將濾液蒸發(fā)而得白色固體形式的所要產(chǎn)物。(產(chǎn)率＝97％)M.p.＝151-155℃以相同方式合成下列化合物-N-哌啶基乙酸，化合物III.2；m.p.＝209-212℃-N-吡咯烷基乙酸，化合物III.3；m.p.＝138-141℃-N，N-二乙基甘胺酸，化合物III.4；m.p.＝131-133℃制備例24-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基3，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.24-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.3a)4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基3，4-二-O-(二丁基甲錫亞烷基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物IV將4克4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷(化合物II.1)和6.14克氧化二丁基錫在200毫升甲醇中的懸浮液置于一圓底燒瓶中回流攪拌4小時，該燒瓶裝有配置著內(nèi)裝4分子篩的短筒的Soxhlet裝置。在過濾反應(yīng)混合物之后，將溶劑減壓蒸掉。所得化合物IV用于下面步驟中。
b)將1.9克乙酰氯/20毫升二氧雜環(huán)己烷溶液滴加到6.25克化合物IV/200毫升二氧雜環(huán)己烷懸浮液中。在30℃下保持2小時之后，過濾反應(yīng)混合物并減壓蒸掉溶劑。在氧化硅凝膠上(環(huán)己烷/乙酸乙酯，45/55，v/v)以層析法分離出1.5克化合物II.2(34％)和660毫克化合物II.3(14％)。
化合物II.2m.p.＝169℃；[α]D22＝-162°(c＝0.2，CHCl3)化合物II.31H NMR(300MHz，DMSO)7.70(d，1H)；7.17(d，1H)；7.00(dd，1H)；6.28(s，1H)；5.75(d，1H，J1-2＝9Hz)；5.16(t，1H)；4.77(m，1H)；3.62(m，1H)；2.84(m，2H)；2.40(s，3H)；2.00(s，3H)；1.96(s，3H)制備例34-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基4-O-(2，2-二甲基丙酰基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.4將19.575克三甲基乙酰氯滴加到制備例2中所得41克化合物IV/800毫升懸浮液中。于30℃下保持2小時的后，過濾反應(yīng)混合物。將濾液溶于乙酸乙酯中，用水萃洗后，以硫酸鎂干燥。減壓蒸掉溶劑并將所得剩余物在氧化硅凝膠管柱上以層析法純化(洗提液環(huán)己烷/乙酸乙酯，55/45，v/v)。(產(chǎn)率＝59％)M.p.＝160℃；[α]D23＝-97°(c＝0.5，CH3OH)制備例44-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基4-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.5將0.57毫升乙酰氯在惰性氣體氣氛中加入溶于20毫升二氯甲烷的4.4克制備例2中所得化合物IV溶液中，攪拌5小時后再加入0.2毫升。攪拌反應(yīng)混合物3天。過濾后，得到化合物II.5。(產(chǎn)率＝61％)M.p.＝210℃；[α]D22＝-68°(c＝0.48，DMSO)實施例(EXAMPLE)14-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[(二甲胺基)乙酰基]-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷將2毫升三乙胺、2.84克1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二酰亞胺(EDCI)、0.56克4-二甲胺基吡啶(DMAP)、溶于DMF的30毫升0.5M 1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)溶液和1.53克N，N-二甲基甘胺酸在氬氣壓下在存在3分子篩下依次加到溶于25毫升二甲基甲酰胺(DMF)中的1克4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷(化合物II.1)溶液中。然后攪拌反應(yīng)混合物18小時。濾掉沉淀物并用30毫升乙酸乙酯洗清。將濾液濃縮并將剩余橘色油狀物溶在100毫升水與15毫升三乙胺中。用乙酸乙酯(100毫升+50毫升)萃取水相。將有機(jī)相合并并用50毫升水，接著50毫升飽和氯化鈉水溶液萃洗。將有機(jī)相以硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。將剩余黃色固體在氧化硅凝膠上層析分離(洗提液乙酸乙酯/三乙胺，99/1，v/v，接著二氯甲烷/甲醇/三乙胺，9/1/0.1，v/v/v)。將收集到的液份蒸發(fā)并將剩余黃色固體發(fā)泡物溶取在乙醚中。濾出所要的產(chǎn)物并用乙醚清洗。(產(chǎn)率＝72％)M.p.＝112-114℃對應(yīng)的三鹽酸鹽(實施例1A)是通過將7.5毫升溶于乙醚的1M氯化氫溶液于0℃下加入溶于3毫升無水甲醇的0.7克實施例1化合物的溶液中予以制備。此后立即形成黃色糊。隨后用5毫升無水乙醚稀釋該混合物，在0℃下攪拌1小時，然后濃縮而得黃色固體。
M.p.＝196℃；[α]D29＝-32°(c＝0.55，CH3OH)下面表1中所示的實施例2到5A是按相同程序開始于相應(yīng)的酸(III)，于存在或不存在HOBT的情況下制得。
表1 實施例64-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(吡啶-3-基羰基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷將4克化合物II.1和11克煙堿?；塞}酸鹽在50毫升吡啶中，于室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)掉溶劑。用水洗清所得剩余物后，在氧化硅凝膠上使用二氯甲烷/甲醇/氨水，95/5/0.5，v/v/v混合物作為洗提液以層析法純化。將所得白色粉末減壓干燥。D26＝37°(c＝0.6，CHCl3)實施例74-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基3-O-[(二甲胺基)乙酰基]-2，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷將溶于20毫升以戊烯安定化過的二氯甲烷中的620毫克化合物II.3，在存在563毫克EDCI、302毫克N，N-二甲基甘胺酸和89克DMAP時，回流一小時。此后，過濾反應(yīng)混合物。濾液用氯化銨和氯化鈉溶液萃洗，再將有機(jī)相以硫酸鎂干燥。減壓蒸掉溶劑并將剩余物在氧化硅凝膠上以層析法純化(洗提液甲苯/異丙醇，10/1，v/v)。(產(chǎn)率＝76％)M.p.＝214℃1H NMR(300MHz，DMSO)6.00(d，1H，J1-2＝8.4Hz)；5.32(2t，2H)；4.98(m，1H)；3.15(m，3H)；2.94(m，1H)；2.40(s，3H)；2.21(s，6H)；2.00及1.92(2s，6H)按下列方法可獲得到相應(yīng)甲烷磺酸酯(實施例7A)將466毫克實施例7化合物溶解在30毫升乙酸乙酯中。向該乙酸乙酯溶液內(nèi)加入溶于4毫升四氫呋喃的92毫克甲烷磺酸溶液。一小時后，過濾反應(yīng)混合物。(產(chǎn)率＝79％)M.p.＝203℃；[α]D21.5＝-56°(c＝0.44，CHCl3)實施例84-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2-O-[(二甲胺基)乙酰基]-3，4-二-O-乙?；?5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷自化合物II.2以類似于實施例7的程序制備實施例8之化合物。(產(chǎn)率＝92％)M.p.＝102℃1H NMR(300MHz，DMSO)6.02(d，1H，J1-2＝8.9Hz)；5.4(t，1H)；5.26(t，1H)；5.00(m，1H)；3.08(m，3H)；2.95(m，1H)；2.40(s，3H)；2.21(s，6H)；2.01及1.99(2s，6H)
實施例8A4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2-O-[(二甲胺基)乙?；鵠-3，4-二-O-乙?；?5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷甲烷磺酸酯以實施例7A的相同程序制備實施例8A之化合物。(產(chǎn)率＝76％)M.p.＝110℃；[α]D23＝-44°(c＝0.29，CHCl3)實施例94-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3-雙-O-[(二甲胺基)乙?；鵠-4-O-(2，2-二甲基丙?；?-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷二-甲烷磺酸酯在存在4分子篩的情況下，將2克化合物II.4溶解在50毫升二氯甲烷中。加入3克EDCI，0.6克DMAP和1.63克N，N-二甲基甘胺酸。攪拌4小時后，過濾反應(yīng)混合物。將濾液用氯化銨溶液和水依次萃洗，然后以硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑。將所得剩余物于氧化硅凝膠上以層析法純化(洗提液二氯甲烷/甲醇，10/1，v/v)。將2.45克所得化合物溶解在50毫升無水乙酸乙酯內(nèi)，再滴加溶于13毫升THF中的600微升(μl)甲烷磺酸溶液。攪拌45分鐘后，濾出沉淀物并干燥。(產(chǎn)率＝69％)M.p.＝236℃；[α]D26＝-19°(c＝0.41，DMSO)實施例104-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基4-O-乙酰基-2，3-雙-O-[(二甲胺基)-乙?；鵠-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷二-甲烷磺酸酯在存在838毫克EDCI，167毫克DMAP和450毫克N，N-二甲基甘胺酸時，將溶于20毫升二氯甲烷的500毫克化合物II.5溶液于惰性氣體氣氛中攪拌3小時。然后用水萃洗反應(yīng)混合物并將有機(jī)相減壓濃縮。剩余物在氧化硅凝膠上用二氯甲烷/甲醇混合物，10/1，v/v，作為洗提液以層析法純化。將490毫克所得化合物溶于10毫升乙酸乙酯中，并加入溶于2毫升四氫呋喃中的135微升甲烷磺酸。濾出沉淀物并減壓干燥。(產(chǎn)率＝50％)M.p.＝130℃；[α]D22＝-14°(c＝0.39，DMSO)
實施例114-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(胺基乙?；?-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷三-(三氟乙酸酯)a)4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[(N-第三丁氧羰基-胺基)-乙?；鵠-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物I′.1將溶于15毫升二甲基甲酰胺中的325毫克化合物II.1的懸浮液加熱到固體溶解，然后冷卻到室溫。攪拌加入578毫克N-三丁氧羰基甘胺酸，690毫克1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽和184毫克二甲胺基吡啶。將反應(yīng)混合物在該等條件下保持20小時后，減壓蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺。將剩余物溶于二氯甲烷內(nèi)。將有機(jī)相依次用1N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃洗，再以硫酸鎂干燥。減壓蒸掉有機(jī)相中的溶劑并將剩余物在氧化硅凝膠上以層析法純化(甲苯/乙酸乙酯，7/3，v/v)。(產(chǎn)率＝80％)1H NMR(300MHz，DMSO)7.73(d，1H)；7.16(m，4H)；7.00(dd，1H)；6.29(s，1H)；6.00(d，1H，J＝8.8Hz)；5.40(t，1H)；5.30(t，1H)；5.07(m，1H)；3.68(dd，2H)；3.11(t，1H)；2.94(dd，1H)；1.38(s，9H)b)將630毫克化合物I′.1溶解在75毫升三氟乙酸(TFA)和25毫升以戊烯安定的二氯甲烷中。在室溫下攪拌混合物1小時，再減壓蒸發(fā)掉溶劑。將剩余物在乙醚中沉淀并濾出。然后在氧化硅凝膠上以層析法純化此沉淀物(水/乙 /TFA，4/1/0.001，v/v/v)。將含有去保護(hù)基胺的液份冷凍干燥二次。(產(chǎn)率＝32％)M.p.＝136℃；[α]D24＝-18°(c＝0.155，CH3OH)實施例11A4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(胺基乙?；?-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷三鹽酸鹽將溶于乙醚的40毫升1M氯化氫溶液于室溫氬氣氣氛中加入溶于5毫升無水乙醇的883毫克化合物I′.1的溶液中。攪拌18小時后，濾出所得白色沉淀物，再用無水乙醚洗清。
M.p.＝180℃；[α]D26＝-25°(c＝0.42，CH3OH)
實施例124-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[(甲胺基)乙酰基]-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷三鹽酸鹽自化合物II.1和N-(第三丁氧羰基1-N-甲基甘胺酸以類似于實施例11和11A的程序制備實施例12之化合物。
M.p.＝195℃；[α]D23＝-26°(c＝0.36，CH3OH)
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其其鹽、溶劑合物和水合物，尤其是醫(yī)藥可接受的鹽、溶劑合物和水合物 其中-R1，R2和R3相同或相異，各自獨立地為-(C1-C6)烷基，-吡啶基或--CH2-NR4R5，其中R4和R5各自獨立地為氫原子或(C1-C4)烷基，或者可選R4和R5與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、六氫氮雜草基(hexahydroazepinyl)，嗎啉基或哌嗪基，其限制條件為R1，R2和R3取代基中至少有一個不是(C1-C6)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3相同或相異，各自獨立地為-(C1-C4)烷基，-吡啶-3-基或--CH2-NR4R5，其中R4和R5各自獨立地為氫原子或(C1-C4)烷基，或者R4與R5與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基，其限制條件為取代基R1、R2和R3中至少有一個不為(C1-C4)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中這些取代基R1、R2和R3中至少有兩者相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1、R2和R3均相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的用作藥物的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物用以制備抗血栓藥物的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的使用以制備用于治療或預(yù)防靜脈循環(huán)疾病所用的藥物。
8.一種醫(yī)藥組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-4項中任一項所述的化合物作為活性成分，并結(jié)合醫(yī)藥可接受的賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其為可注射形式。
10.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5項中任一項所述的化合物的方法，其包括以下步驟1)用式(II)5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物 其中-R′1、R′2和R′3相同，且為羥基，-或取代基R′1，R′2和R′3中有兩個相同且為羥基，且另一取代基R′1、R′2或R′3分別為-OC(O)R1、-OC(O)R2或-OC(O)R3，其中R1、R2和R3如式(I)所定義，-或取代基R′1、R′2和R′3中有一個為羥基，且另兩取代基R′1、R′2和R′3分別為-OC(O)R1、-OC(O)R2或-OC(O)R3，其中R1，R2和R3如式(I)所定義，與恰當(dāng)?shù)氖?III)的酸 或恰當(dāng)?shù)氖?IIIa)的酸性鹵化物反應(yīng) 其中Hal為鹵素原子，特別是氯、氟或溴，且較佳者為氯，且R為式(I)所定義的R1、R2或R3；及2)任選將所得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽中的一種。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)新穎的式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和水合物，特別是醫(yī)藥可接受的鹽、溶劑合物和水合物如圖其中R
文檔編號A61P7/00GK1518557SQ02809703
公開日2004年8月4日 申請日期2002年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月11日
發(fā)明者V·巴伯魯斯, S·桑烈, V 巴伯魯斯 申請人:福尼爾實驗室有限公司