專利名稱：作為ep的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為EP2-受體激動劑的ω-環(huán)烷基17-雜芳基前列腺素E2類似物。這些化合物是有效的降眼壓藥，特別適合用于治療青光眼。
相關技術描述降眼壓藥可用于治療多種高眼壓病癥，例如手術后和激光小梁切除術后的高眼壓發(fā)作、青光眼和用作手術前的調(diào)節(jié)劑。
青光眼是一種以眼內(nèi)壓增高為特征的眼病。根據(jù)其病因，青光眼被分成原發(fā)性或繼發(fā)性兩類。例如，成人中的原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)可以是開角型青光眼或者是急性或慢性的閉角型青光眼。繼發(fā)性青光眼是由已經(jīng)存在的眼病例如眼色素層類、眼內(nèi)腫瘤或擴大的白內(nèi)障等引起的。
原發(fā)性青光眼的根本原因尚不清楚。眼球內(nèi)壓增高是由于眼房水流出阻塞造成的。在慢性開角型青光眼中，眼前房及其解剖學結(jié)構看似正常，但是眼房水的排出受阻。在急性或慢性閉角型青光眼的情形，眼前房很淺，虹膜角變窄，而且虹膜可能阻塞鞏膜靜脈竇入口處的小梁網(wǎng)。瞳孔的擴大可能將虹膜根部向前推向該角，并可能造成瞳孔阻滯，從而促成急性發(fā)作。具有狹窄的眼前房角的眼睛容易遭受不同嚴重程度的急性閉角青光眼發(fā)作。
繼發(fā)性青光眼是由對于眼房水從眼后房流入眼前房并隨后進入鞏膜靜脈竇的任何干擾引起的。前房部分的類癥可能由于在虹膜膨起中造成虹膜后完全粘連而阻止眼房水流出，并可能用滲出物堵塞排液通道。其它的常見原因是眼內(nèi)腫瘤，擴大的白內(nèi)障，視網(wǎng)膜中心靜脈阻塞，眼睛創(chuàng)傷，手術操作和眼內(nèi)出血。
將所有類型都考慮在內(nèi)，青光眼在年齡超過40歲的人中發(fā)病率約為2％，并且可能在迅速喪失視力之前漸近地發(fā)展多年。在不需要手術的情形，傳統(tǒng)上選擇局部給藥的β-腎上腺素受體拮抗劑作為治療青光眼的藥物。
已經(jīng)報道某些類花生酸及其衍生物具有降眼壓活性，并被推薦用于青光眼治療。類花生酸及其衍生物包括多種生物學重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以描述為具有以下結(jié)構式的前列腺烷酸衍生物 根據(jù)結(jié)構和在前列腺烷酸主鏈的脂族環(huán)上攜帶的取代基，已知有各種不同類型的前列腺素。進一步的分類是基于用一般類型前列腺素之后的數(shù)字下標表示的側(cè)鏈中不飽和鍵的數(shù)目[例如前列原素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)]，和用α或β表示的脂族環(huán)上取代基的構型[例如前列腺素F2α(PGF2α)]。
前列腺素早先被認為是有效的升眼壓藥，然而，在邁十年里積累的證據(jù)表明，一些前列腺素是高度有效的降眼壓藥，并且很理想地適合青光眼的長期藥物治療(例如見，Bito，L.Z.Biological Protection with Prostaglandins，Cohen，M.M.，ed.，BocaRaton，F(xiàn)la，CRC Press Inc.，1985，pp.231-252；和Bito，L.Z.，AppliedPharmacology in the Medical Treatment of GlaucomasDrance，S.M.andNeufeld，A.H.eds.，New York，Grune&Stratton，1984，pp.477-505.)。這些前列腺素包括PGF2α，PGF1α、PGE2和這些化合物的某些脂溶性酯類，例如C1至C2烷基酯，例如1-異丙酯。
雖然準確的機制仍不清楚，但是實驗結(jié)果表明，前列腺素引起的眼壓下降是由于房水葡萄膜鞏膜途徑的增多造成的[Nilsson等，Invest.Ophtahlmol.Vis.Sci.(suppl)，284(1987)]。
PGF2α的異丙酯已顯示出比母體化合物大得多的降壓效力，這可能是由于它能更有效地穿過角膜。1987年，此化合物被說成是“至今報道的最有效的降眼壓藥”[例如見，Bito，L.E.，Arch.Ophthalmol.105，1036(1987)，和Siebold等.，Prodrug52(1989)]。
雖然前列腺素似乎避免了顯著的眼內(nèi)副作用，但在人類于眼部使用這些化合物，特別是使用PGF2α及其前藥，例如其1-異丙酯時，總是發(fā)生眼表面(結(jié)膜)充血和異物敏感性。前列腺素在治療與眼壓升高相關的病癥(例如青光眼)方面的臨床可能性由于這些副作用而大受限制。
在轉(zhuǎn)讓給Allergan；Inc.的一系列共同未決的美國專利申請中，公開了具有增強的降眼壓活性，而副作用卻沒有或大大減小的前列腺素酯類。共同未決的USSN 596,430(1990年10月10日提交)，現(xiàn)在的美國專利5,446,041，涉及一些11-?；傲邢偎?，例如11-新戊?；?、11-乙?；?、11-異丁?；?、11-戊?；?1-異戊?；鵓GF2α。降低眼球內(nèi)壓的15-?；傲邢偎毓_于共同未決的申請USSN 175,476(1993年12月29日提交)。類似地，已知前列腺素的11，15-、9，15-和9，11-二酯，例如11，15-二新戊酰PGF2α具有降眼壓活性。參見共同未決的專利申請USSN 385,645(1989年7月7日提交，現(xiàn)在美國專利4,994,274)、584,370(1990年9月18日提交，現(xiàn)在美國專利5,028,624)和585,284(1990年9月18日提交，現(xiàn)在美國專利5,034,413)。所有這些專利申請的公開內(nèi)容都特意并入本文作為參考。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及一種治療高眼壓的方法，該方法包括對患有高眼壓的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物 其中影線部分代表一個α鍵，實心的三角形代表一個β鍵，波紋線部分代表α或β鍵，虛線代表雙鍵或單鍵，X是氫或是鹵基，例如氟或氯基，R3是雜芳基或被取代的雜芳基，R1和R2獨立地選自氫或有最多6個碳原子的低級烷基，或是有最多6個碳原子的低級?；琑是選自CO2R4、CONR42、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)和 其中R4是選自H、苯基和有1-6個碳原子的低級烷基，n是0或從1至4的整數(shù)。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種包裝在適合計量使用的容器內(nèi)的眼用溶液，該溶液含有治療有效量的式(I)化合物(其中的符號具有以上含義)或其可藥用的鹽，和與其混合的無毒、可眼用的液體載體。特別是，雜芳基上的取代基可以選自低級烷基，例如C1-C6烷基；OR4；CO2R4；鹵素，例如氟、氯和溴；三氟甲基(CF3)；COR4，例如COCH3；COCF3；SO2NR4，例如SO2NH2；NO2；CN等。
在又一方面，本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品，其中含有一個適合將其內(nèi)容物按計量方式分配的容器和容器內(nèi)的如上定義的一種眼用溶液。
最后，下面公開和按本發(fā)明方法使用的以上化學式表示的某些化合物是新穎的非顯而易見的。
附圖簡介

圖1是與本發(fā)明化合物，例如具體公開于實施例12H和L及13H和L的化合物有關的某些化合物的化學合成示意圖。
圖2是與本發(fā)明化合物，例如具體公開于實施例16H和L及17H和L的化合物有關的某些化合物的化學合成示意圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及ω-環(huán)烷基17-雜芳基前列腺素E2類似物作為EP2受體激動劑的應用。根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可用以下結(jié)構式I概括
其中各取代基和符號與前面的定義相同。碳原子5和6之間(C-5)和碳原子13和14之間(C-13)的鍵上的虛線代表一個單鍵或雙鍵。如果在C-5或C-13處使用兩根實線，則表示該雙鍵的一種特殊構型。在C-8、C-9和C-11處使用的影線指示α構型。C-12處的三角形代表β取向。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括具有以下結(jié)構式II的化合物 其中Z是選自O和S，A選自N，-CH和C，R5選自氫、鹵素、1至6個碳原子的低級烷基和1-6個碳原子的低級烷氧基，R6和R7是選自氫、鹵素、1-6個碳原子的低級烷基和1-6個碳原子的低級烷氧基，或者，R6和R7與以下基團 一起形成一個稠合的芳族環(huán)。
另一組優(yōu)選化合物具有以下化學式III
在以上化學式中，取代基和符號的定義同上。
本發(fā)明的以上化合物可以用本領域已知的方法或按照以下的工作以下化合物是本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的代表。
7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]環(huán)戊烯基}庚-5-烯酸甲酯(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]環(huán)戊烯基}庚-5-烯酸可藥用的鹽是保留了母體化合物的活性并且在其被服用的意義上對服用對象不產(chǎn)生任何有害或不良影響的任何鹽類。特別有價值的是與無機離子例如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅形成的鹽。
藥物組合物可以通過將作為活性組分的治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用的酸加成鹽與常規(guī)的可眼用的藥物賦形劑組合來制備，并制備成適合局部給藥的眼用單位劑型。在液體制劑中治療有效量一般為約0.0001-5％(w/v)，優(yōu)選為約0.001-1.0％(w/v)。
對于眼部用藥，優(yōu)選用生理鹽水溶液作為主載體制備溶液。這種眼用溶液的pH優(yōu)選用合適的緩沖體系保持在6.5-7.2。制劑中也可以含有常規(guī)的可藥用的防腐劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑。
可以在本發(fā)明藥物組合物中使用的優(yōu)選的防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。優(yōu)選的表面活性劑是例如Tween 80。類似地，在本發(fā)明的眼用制劑中可以使用各式各樣優(yōu)選的載體。這些載體包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和純化的水。
在需要或方便時，可以加入滲透壓調(diào)節(jié)劑。這包括但不限于鹽類，特別是氯化鈉、氯化鉀、山梨醇和甘油，或任何其它合適的可眼用的滲透壓調(diào)節(jié)劑。
可以使用各種各樣的緩沖劑和調(diào)節(jié)pH的方法，只要所形成的制劑是可眼用的。因此，緩沖劑包括醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和硼酸鹽緩沖劑。如果需要，可以使用酸或堿調(diào)節(jié)這些制劑的pH。
類似地，可用于本發(fā)明的眼用抗氧化劑包括但不限于焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁羥苯甲醚和丁羥甲苯。
可以包含在眼用制劑中的其它賦形劑組分是整合劑。優(yōu)選的螯合劑是依地酸二鈉，但也可以用其它螯合劑代替它或與其聯(lián)合使用。
各組分通常按以下數(shù)量使用組分 數(shù)量(％w/v)活性組分 約0.001-5防腐劑0-0.10載體 0-40滲透壓調(diào)節(jié)劑 1-10緩沖劑0.01-10pH調(diào)節(jié)劑 適量pH4.5-7.5抗氧化劑 根據(jù)需要表面活性劑根據(jù)需要純化水按需要加至100％本發(fā)明活性化合物的實際劑量取決于具體的化合物和要治療的病癥；適當劑量的選擇是熟練技術人員完全了解的。
本發(fā)明的眼用制劑被方便地包裝成適合計量施用的形式，例如包裝在配有滴管的容器內(nèi)，以方便對眼睛施用。適合逐滴施用的容器通常由合適的惰性和無毒的塑料制成，一般裝有約0.5-15mL溶液。
通過總結(jié)在圖1和圖2的反應示意圖中的以下非限制性實施例對本發(fā)明作進一步的說明，其中化合物在實施例和圖中采用相同的標識。
實施例1環(huán)丁烷羧酸乙酯(1)所述化合物由Aldrich Chemical Co.(P.O.Box 2060，Milwaukee，WI 53201，USA)購得。
實施例21-(1-羥基-1-噻吩-2-基甲基)環(huán)丁烷羧酸乙酯(2)向酯1(0.50g，3.9mmol)在THF(6mL)中的-78℃溶液加入二異丙基氨基化鋰-(THF)合物(在庚烷/THF/乙苯中的2.0M溶液，1.95mL，3.90mmol)。攪拌30分鐘后加入2-噻吩甲醛(667mg，5.95mmol)，將混合物攪拌3小時。用TLC分析判斷反應完全后，加入NH4Cl飽和水溶液，將反應混合物慢慢溫熱至23℃。蒸除THF，反應混合物用CH2Cl2萃取2次。合并的有機層用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。殘余物用快速柱色譜(FCC)法純化(硅膠，100％己烷后用9∶1己烷/EtOAc)，得到上述化合物2。
實施例31-噻吩-2-基甲基環(huán)丁烷羧酸乙酯(3)在0℃下向CH3CN(10mL)中加入三甲基碘硅烷(20g，100mmol)，將混合物攪拌5分鐘。緩慢地加入醇2(5g，20mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液，同時保持溫度為4-10℃，將反應混合物溫熱至23℃。在23℃攪拌2小時后，經(jīng)TLC分析判斷反應完全。將混合物倒入0℃的3N NaOH中，加入EtOAc。分離出有機層，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。FCC(硅膠，1∶1己烷/CH2Cl2)得出2.3g上述酯3。
實施例4(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)甲醇(4)在0℃下向酯3(2.3g，10mmol)的Et2O(20mL)溶液中加入硼氫化鋰(435mg，20mmol)。攪拌5分鐘后，逐滴加入MeOH(640mg，20mmol)，在0℃繼續(xù)攪拌，直至停止起泡。將混合物溫熱至23℃，再攪拌1小時，此時將混合物倒入3H NaOH中，再攪拌0.5小時。分離出有機層，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗制的醇4用FCC(硅膠，1∶1己烷/CH2Cl2)純化。
實施例51-噻吩-2-基甲基環(huán)丁烷甲醛(5)在23℃下將草酰氯(50mL，0.10mmol)加到CH2Cl2(150mL)中，冷卻至-78℃。向該混合物中逐滴加入DMSO(16g，0.20mmol)，繼續(xù)攪拌15分鐘。然后逐滴加入醇4(7.9g，0.041mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液，接著加入Et3N(44g，0.44mmol)，將混合物溫熱至23℃。1小時后，將該混合物倒入NaHCO3飽和水溶液中，分離出有機層。水層用CH2Cl2(2x)萃取，合并的有機相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，用FCC純化(硅膠，100％己烷之后用2∶1己烷/CH2Cl2)，得到上述的醛5。
實施例61-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-2-炔-1-醇(6)將溴化丙基鎂(360mL在THF中的0.5M溶液，0.180mmol)逐滴加到醛5(7.0g，36mmol)在THF(200mL)中的溶液，同時將混合物保持在環(huán)境溫度。在23℃攪拌下3小時后，將反應混合物倒入NH4Cl飽和溶液中，用Et2O萃取。分離出有機相，用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。FCC(硅膠，100％己烷，然后用1∶1己烷/CH2Cl2)純化后得到6.2g上述的炔6。
實施例71-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-3-炔-1-醇(7)在干燥的圓底燒瓶中裝入氫化鉀(5.5g，48mmol；在油中的35％重量份散體)，通過己烷淋洗(3x)除去油。向該混合物中加入氨基丙酰胺(39mL)，攪拌至停止出泡。然后將混合物冷卻至0℃，加入炔6(2g，9.1mmol)，將反應混合物在23℃攪拌1小時。用MeOH(2mL)和水猝滅反應。反應混合物用乙醚萃取3次，有機層用1N HCl和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。FCC(硅膠，1∶1己烷/CH2Cl2)得到570mg上述炔7。
實施例8叔丁基二甲基[1[(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-3-炔氧基]硅烷(8)向冷卻到0℃的炔7(200mg，0.9mmol)、CH2Cl2(5mL)及三乙胺(275mg，2.72mmol)的溶液逐滴加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(360mg，1.36mmol)。在0℃下攪拌5分鐘后，將混合物溫熱至23℃，再攪拌1小時。然后用NaHCO3飽和水溶液猝滅反應，用CH2Cl2萃取2次。合并的有機相用1N鹽酸、NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)、過濾和減壓蒸發(fā)。FCC(硅膠，100％己烷)得到695mg上述化合物8。
實施例9叔丁基-[(E)-4-碘代-1-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-3-烯氧基]二甲基硅烷(9)在23℃下向炔8(263mg，0.786mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入Cp2ZrHCl(304mg，1.18mmol)，保持攪拌20分鐘。向該混合物中加入N-碘代琥珀酰亞胺(247mg，1.18mmol)，再繼續(xù)攪拌30分。將混合物減壓濃縮，用己烷/Et2O稀釋，過濾并減壓濃縮。FCC(硅膠，100％己烷)得到360mg上述化合物9。
實施例107-[(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧代環(huán)戊-1-烯基]庚酸甲酯(10)上述化合物由Nissan Chemical Industries，LTD，Tokyo 101-0054.Japan購得。
實施例117-{(1R，2R，3R)-2-[(E)-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-3-[(二甲基乙基)二甲基硅氧烷基]-5-氧代環(huán)戊基}庚酸甲酯(11)向乙烯基碘9(120mg，0.259mmol)在乙醚(1.5mL)中的-78℃溶液中加入叔丁基鋰(0.35mL的1.5M THF溶液，0.52mmol)。在-78℃攪拌30分鐘后，加入2-噻吩基(氰基)銅鋰(1.14mL，0.285mmol)，再繼續(xù)攪拌30分鐘。反應混合物隨后用烯酮10(91.6mg，0.259mmol)的乙醚(1mL)溶液處理。幾分鐘后，反應混合物已固化，加入0.5mL Et2O。將反應混合物在-78℃攪拌1小時，倒入NH4Cl飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機相用鹽水洗，過濾并減壓濃縮。FCC(硅膠，100％己烷；9∶1己烷/EtOAc)得到63mg上述化合物11。
實施例127-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚酸甲酯(12H)7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚酸甲酯(12L)在23℃下向二-TBS醚11(63mg，0.912mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液加入氟化氫-吡啶(0.091mL)。攪拌3小時后，用Na2CO3飽和水溶液猝滅反應，用EtOAc萃取3次。合并的有機相用1NHCl、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)，過渡并減壓蒸發(fā)。FCC(硅膠，3∶2的己烷/EtOAc，然后用1∶1的己烷/EtOAc)得到較高Rf的二醇(10mg)和較低Rf的二醇(30mg)，后文分別稱為標題化合物12H和12L。
實施例13H7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚酸(13H)甲酯12H(4.8mg，10.4mmol)和PLE(0.134mmol，45mmol)在磷酸鹽緩沖液(2mL，pH7.20中于23℃攪拌16小時以上。待反應完全后，將混合物過濾，水相用EtOAc萃取3次。合并的有機相用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。FCC(硅膠，1∶1己烷/乙酸乙酯；乙酸乙酯)得到以上的酸13H。
實施例13L7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚酸(13L)甲酯12L按照實施例13H的方法反應，得到上述化合物。
實施例14(Z)-7-[(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧代環(huán)戊-1-烯基]庚-5-烯酸甲酯(14)以上化合物由Nissan Chemical Industries，LTD，Tokyo 101-0054Japan購得。
實施例15(Z)-7-{(1R，2R，3R)-2-[(E)-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-3-[(二甲基乙基)二甲基硅氧烷基]-5-氧代環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯(15)。
以上實施例14的化合物按照實施例11的方法反應，得到以上的標題化合物。
實施例16(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯(16H)(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯(16L)實施例15的化合物按照實施例12的方法反應，得到Rf較高的二醇(600mg)和Rf較低的二醇(6.0mg)，以后分別稱為16H和16L。
實施例17H(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚-5-烯酸(17H)實施例16的化合物16H按照實施例13H的方法反應，得到以上的標題化合物。
實施例17L(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-噻吩-2-基甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氧代環(huán)戊基}庚-5-烯酸(17L)實施例16的化合物16L按照實施例13H的方法反應，得到以上標題化合物。
實施例187-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯(18H和18L)。
用合適的氯衍生物代替(Z)-7-[(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧代環(huán)戊-1-烯基]庚-5-烯酸甲酯14，和用合適的氯噻吩基衍生物代替2-噻吩基(氰基)銅鋰，重復實施例14至實施例16，得到的產(chǎn)物經(jīng)分離后得到Rf較高的二醇和Rf較低的二醇，分別稱為18H和18L。
實施例19H7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸(19H)實施例18H的化合物按照實施例13H的方法反應，得到標題化合物。
實施例19L7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸(19L)實施例18L化合物按照實施例13L的方法反應，得到標題化合物。
實施例207-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯(20H和20L)。
用合適的氟衍生物代替(Z)-7-[(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧代環(huán)戊-1-烯基]庚-5-烯酸甲酯14，并用合適的氯噻吩基衍生物代替2-噻吩基(氰基)銅鋰，重復實施例14至16，得到的產(chǎn)物分離后得到Rf較高的二醇和Rf較低的二醇，分別稱為20H和20L。
實施例21H7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸(21H)實施例20H的化合物按照實施例13H的方法反應，得到標題化合物。
實施例21L7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸(21L)實施例20L的化合物按照實施例13L的方法反應，得到標題化合物。
實施例227-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]環(huán)戊烯基}庚-5-烯酸甲酯用合適的降酮基衍生物代替(Z)-7-[(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-5-氧代環(huán)戊-1-烯基]庚-5-烯酸甲酯14，并用合適的氯噻吩基衍生物代替2-噻吩基(氰基)銅鋰，重復實施例14至16，得到的產(chǎn)物經(jīng)分離后得到Rf較高的二醇和Rf較低的二醇，分別稱為22H和22L。
實施例23H7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]環(huán)戊烯基}庚-5-烯酸(23H)實施例22H的化合物按照實施例13H的方法反應，得到標題化合物。
實施例23L7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]環(huán)戊烯基}庚-5-烯酸(23L)實施例22L的化合物按照實施例13L的方法反應，得到標題化合物。
放射性配體結(jié)合性重組EP2受體；將短暫轉(zhuǎn)染子COS-7細胞按照制造商的程序說明用Lipofectin(脂轉(zhuǎn)染試劑，Gibco-BRL Life Technologies，Gaitherburg，MD，U.S.A)短暫轉(zhuǎn)染。對于結(jié)合性研究，將2×106個細胞于轉(zhuǎn)染前24小時置于150nm培養(yǎng)皿的平板上。各平板用50μg質(zhì)粒DNA和50μLLipofectin轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后48小時收集細胞并制備膜，在-80℃下冷凍直至使用。
將質(zhì)粒膜制品在室溫下解凍并以500μL體積內(nèi)最終濃度為1mg/mL的條件使用。按雙份樣品測定[3H]-PGE2(比活性180Cimmol-1)的結(jié)合度，重復實驗3次。在25℃下溫育60分鐘，通過加入4mL冰冷的50μM Tris-HCL終止實驗，隨后經(jīng)Whatman GF/B濾膜快速過濾，并再用4mL洗液在細胞收取器(Brandel)中洗3次。用最終濃度為5μM的[3H]-PGE2進行競爭性研究，用10μM的各個未標記的前列腺素類測定非特異結(jié)合。
試驗了以上一些化合物在上述重組人EP2受體試驗中的活性，結(jié)果列在下面表1中。注意實施例20和21分別是實施例20H和20L及21H和21L的未分離的混合物。

EP2活性表明，本發(fā)明的化合物可用于治療哮喘、痛經(jīng)以及青光眼和降低眼內(nèi)壓。
其它可能的治療用途是骨質(zhì)疏松、便秘、腎病、性功能障礙、禿發(fā)、糖尿病、癌癥和免疫調(diào)節(jié)障礙。
本發(fā)明化合物還可用于治療各種病理生理學疾病，包括急性心肌梗死、血管血栓形成、高血壓、肺高血壓、缺血性心臟病、充血性心力衰竭和心絞痛，在這種情形化合物可以采用能實現(xiàn)血管擴張并從而緩解疾病癥狀的任何方式給藥。例如可以通過口服、經(jīng)皮、非腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹腔或頰含等方式給藥。
本發(fā)明化合物可以配制成在合適的基料(例如白凡士林、礦物油和凡士林與羊毛酯醇)中含約0.10-10％活性組分的軟膏。其它合適的基料對于本領域技術人員將是顯而易見的。
本發(fā)明的藥物制劑是按照本身已知的方式制備，例如，將均為水溶性或可懸浮的本發(fā)明化合物用常規(guī)的溶解或懸浮方法制備。對于在治療所述的其它病理生理障礙中給藥，可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推合式膠囊，以及由明膠和一種增塑劑如甘油或山梨醇制成的密封的軟膠囊。推合式膠囊可以裝有液體形式的活性化合物，該化合物可以與填料(例如乳糖)、粘合劑(如淀粉)和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)以及任選存在的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶解或懸浮于合適的液體如緩沖鹽溶液中。此外，還可以加入穩(wěn)定劑。
除了液體形式，例如在明膠膠囊或其它合適的載體中，藥物制劑還可以含有合適的賦形劑以方便將活性化合物加工成能夠藥學上使用的制劑。例如，用于口服的藥物制劑可以通過將活性化合物的溶液粘附在固體載體上得到，如果愿意或者需要，在加入合適的輔劑之后，可以任選地將形成的混合物研磨并將該顆?；旌衔锛庸さ玫狡瑒┗蛱且滤幫璧暮诵?。
合適的賦形劑特別是填料例如糖(如乳糖或蔗糖)、甘露醇或山梨醇，纖維素制品和/或磷酸鈣(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，以及粘合劑，例如淀粉(如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、土豆淀粉)、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解劑，例如上述的淀粉及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，例如藻酯鈉。輔助劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇。糖衣藥丸核心配有合適的包衣，如果需要，包衣可以是耐胃酸的。為此，可以使用濃的糖溶液，其中可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。為了得到耐胃酸的包衣，使用合適的纖維素制品如乙酸苯二甲酸纖維素或苯二甲酸羥丙基甲基纖維素?？梢栽谄瑒┗蛱且峦鑴┌轮屑尤肴玖匣蝾伭?，用于辨識或鑒別活性化合物劑量的組合。
適合靜脈內(nèi)或非腸道給藥的制劑包括活性化合物的水溶液。此外，也可以用油質(zhì)注射懸浮劑形式的活性化合物的懸浮液給藥。水基的注射懸浮劑中可以含有提高懸浮液粘度的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。懸浮液中還可任選地含有穩(wěn)定劑。
以上說明詳述了可以用來實施本發(fā)明的具體方法和組合物，并代表了所考慮的最佳模式。然而，對于本領域的普通技術人員，顯然可以用類似的方式制備出具有所要的藥理性質(zhì)的其它化合物，而且所公開的化合物也可以由不同的起始化合物出發(fā)經(jīng)由不同的化學反應得到。類似地，可以制備和使用不同的藥物組合物而效果基本相同。因此，不管在正文中的前述說明多么詳細，都不應將其看作是對本發(fā)明整個范圍的限制；相反，本發(fā)明的范圍只由所附權利要求的法定解釋決定。
權利要求
1.一種治療高眼壓的方法，該方法包括對患有高眼壓的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物 其中影線部分代表一個α鍵，實心三角形代表一個β鍵，波紋線部分代表α或β鍵，虛線代表一個雙鍵或單鍵，X是選自氫和鹵素，R3選自雜芳基或取代的雜芳基，R1和R2獨立地選自氫或有最多6個碳原子的低級烷基，或是最多6個碳原子的低級?；琑是選自CO2R4、CONR42、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)和以下基團 其中R4是選自H、苯基和有1-6個碳原子的低級烷基，n是0或從1至4的整數(shù)。
2.權利要求1的方法，其中在雜芳基上的取代基是選自C1-C6烷基、OR4、CO2R4、鹵素、三氟甲基、COR4、COCF3、SO2NR4、NO2和CN。
3.權利要求2的方法，其中該化合物由式II表示 其中Z是選自O和S，A選自N、-CH和C，R5選自氫、鹵素、1-6個碳原子的低級烷基和1-6個碳原子的低級烷氧基，R6和R7選自氫、鹵素、1-6個碳原子的低級烷基、1-6個碳原子的低級烷氧基，或者R6和R7與下述基團 一起形成一個稠合的芳族環(huán)。
4.權利要求3的方法，其中該化合物用式III表示
5.權利要求4的方法，其中虛線代表雙鍵。
6.權利要求4的方法，其中虛線代表單鍵。
7.權利要求5的方法，其中R是CO2R4，R4是H。
8.權利要求6的方法，其中R是CO2R4，R4是H。
9.權利要求5的方法，其中R是CO2R4，R4是甲基。
10.權利要求6的方法，其中R是CO2R4，R4是甲基。
11.權利要求4的方法，其中R是CO2R4。
12.權利要求11的方法，其中R4選自H和低級烷基。
13.權利要求4的方法，其中A是C，R5、R6和R7是H。
14.權利要求1的方法，其中X選自氫、氟和氯。
15.權利要求14的方法，其中X是氫。
16.權利要求14的方法，其中X是氟。
17.權利要求14的方法，其中X是氯。
18.權利要求1的方法，其中化合物是7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯。
19.權利要求1的方法，其中化合物是7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酯。
20.權利要求1的方法，其中化合物是(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯。
21.權利要求1的方法，其中化合物是(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基基}庚-5-烯酸。
22.一種眼用溶液，其中含有有效數(shù)量的權利要求1定義的式I化合物或其可藥用鹽和與其混合的一種無毒的可藥用液體載體，它們被包裝在適合計量施用的容器內(nèi)。
23.權利要求22的眼用溶液，其中該化合物是式III化合物。
24.一種藥物產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括一個適合以計量方式分配該容器內(nèi)容物的容器，和在該容器內(nèi)的眼用溶液，該溶液含有權利要求1中定義的式I化合物或其可藥用鹽，和與其混合的一種無毒的可眼用的液體載體。
25.權利要求24的產(chǎn)品，其中該化合物是式III化合物。
26.式I代表的化合物 其中影線部分代表一個α鍵，實心三角形代表一個β鍵，波紋線部分代表α或β鍵，虛線代表一個雙鍵或單鍵，X是選自氫和鹵素，R3選自雜芳基或取代的雜芳基，R1和R2獨立地選自氫或有最多6個碳原子的低級烷基，或是最多6個碳原子的低級酰基，R是選自CO2R4、CONR42、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)和以下基團 其中R4是選自H、苯基和有1-6個碳原子的低級烷基，n是0或從1至4的整數(shù)。
27.權利要求26的化合物，其中R是CO2R4。
28.權利要求27的化合物，其中R4是選自H和低級烷基。
29.權利要求28的化合物，其中該化合物用下式表示
30.權利要求29的化合物，其中A是C，R5、R6和R7是H。
31.權利要求30的化合物，其中該化合物是選自7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氯環(huán)戊基}庚-5-烯酸(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸甲酯(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]-5-氟環(huán)戊基}庚-5-烯酸(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]環(huán)戊烯基}庚-5-烯酸甲酯(Z)-7-{(1R，2R，3R)-3-羥基-2-[(E)-4-羥基-4-(1-(5-氯噻吩-2-基)甲基環(huán)丁基)丁-1-烯基]環(huán)戊烯基}庚-5-烯酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及E型前列腺素的衍生物一般說來作為EP
文檔編號A61P27/06GK1617868SQ02826178
公開日2005年5月18日 申請日期2002年10月25日 優(yōu)先權日2001年11月5日
發(fā)明者R·M·博克, M·霍洛博斯基, M·F·波斯納 申請人:阿勒根公司