專利名稱：地氯雷他定外用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及地氯雷他定外用制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
地氯雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長效三環(huán)類抗組胺藥，為氯雷他定的活性代謝物，可通 過選擇性地阻斷外周Hl受體，抑制各種過敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如抑制肥大細(xì)胞 和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、前列腺素、白細(xì)胞介質(zhì)等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相 關(guān)癥狀。目前市場上地氯雷他定的劑型主要是以片劑、分散片、糖漿等為主的口服劑型。這 些口服劑型在口服時胃腸道會對藥物產(chǎn)生首過效應(yīng)，以及食物和胃排空對藥物產(chǎn)生的代謝 影響。而且口服劑型還會對人體產(chǎn)生毒副作用。地氯雷他定普通口服制劑，主要通過胃腸道吸收后，再通過血液循環(huán)分布于皮膚 的真皮組織中，從而拮抗炎癥介質(zhì)組胺的作用，達(dá)到對全身皮膚過敏性炎癥的治療作用，皮 膚組織的血流分布相對較少，這使得地氯雷他定的組織分布很不利于它對皮膚過敏性疾病 和皮炎的治療，口服途徑大劑量應(yīng)用對皮膚疾病而言可能存在嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)的危 險，是一種不理想的給藥方式。因此為皮膚過敏性疾病尋找一種理想的治療藥物或者藥物 劑型是廣大皮膚疾病患者所急需的。目前普通劑型存在的問題(1)現(xiàn)有的地氯劑型均為口服，口服制劑存在的普遍 問題是起效慢，且胃腸道首過效應(yīng)明顯，藥品的生物利用度不高。而且會引起惡心、頭暈、頭 痛、困倦、口干、乏力、偶見嗜睡，健忘及晨起面部肢端水腫等不良反應(yīng)。(2) 口服片和膠囊劑均需要水送服，服用不方便，且味苦。而糖漿劑普遍體積較大， 較重，攜帶不方便。(3)片和膠囊規(guī)格和劑量固定，癥狀輕重和服藥量不容易把握，尤其是皮膚過敏癥 狀，服用過多，對人體危害增加。服用過少又起不了作用。將地氯雷他定制備成局部外用制劑，通過透皮吸收，增加機(jī)體過敏炎癥部位皮膚 的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎癥 療效，降低不良反應(yīng)。外用劑型不通過胃腸道，避免了首過效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概 率。直接作用與患處，起效迅速?？梢愿鶕?jù)患處面積和輕重程度選擇所需要外用制劑的劑 量和覆蓋面積大小，使用方便，攜帶方便。但是地氯雷他定很難通過皮膚的角質(zhì)層，只能停 留在皮膚表面，現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為地氯雷他定外用很難透過皮膚角質(zhì)層，不能在皮膚組織中達(dá) 到有效的組織濃度，因此無法發(fā)揮其抗過敏和抗炎癥的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種起效快、生物利用度高、體內(nèi)副作用小的地氯雷他定 外用制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供地氯雷他定外用制劑的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種地氯雷他定外用制劑，該外用制劑以地氯雷他定為主藥，用于治療皮膚過敏 性炎癥。所述的外用制劑為軟膏劑、凝膠劑、溶液劑。所述的軟膏劑以重量百分比計包括2 5%的地氯雷他定、4 10%的β-環(huán)糊 精，剩余為軟膏基質(zhì)。所述的凝膠劑以重量百分比計包括0. 5 5%地氯雷他定、1 10%的β -環(huán)糊 精，剩余為凝膠基質(zhì)。所述的溶液劑每IOOOml溶液中包括200 800mg的地氯雷他定、50 150mg的促 滲透劑、40mg 80mg的穩(wěn)定劑以及5 15mg的表面活性劑。所述的軟膏基質(zhì)由水相和油相組成，其中水相包括保濕劑、表面活性劑、滲透增強(qiáng) 劑，油相包括潤滑劑、油質(zhì)賦形劑、乳化劑。所述的凝膠基質(zhì)包括賦形劑、潤滑劑、滲透增強(qiáng)劑、保濕劑。一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，制備地氯雷他定軟膏首先將β-環(huán)糊精溶 于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后加入水溶性輔料得到水相溶液；將油相物質(zhì)于70°C 85°C水浴加熱攪拌溶解后，慢慢加入水相溶液，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)水浴加熱并攪拌， 冷卻后得地氯雷他定軟膏。一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，制備地氯雷他定凝膠首先將β “環(huán)糊精溶 于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后得地氯雷他定_ β _環(huán)糊精溶液；將凝膠基質(zhì)于60°C 75°C水浴加熱攪拌溶解，然后加入地氯雷他定-β -環(huán)糊精溶液，攪拌均勻，得到地氯雷他 定凝膠。一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，將處方量的原料溶于無水乙醇，溶液不停 攪拌，同時依次加入處方量促滲透劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑，待所有物料溶解完全后，將溶 液裝瓶密封，即得地氯雷他定外用乙醇溶。本發(fā)明公開的地氯雷他定外用制劑通過透皮吸收，增加機(jī)體過敏炎癥部位皮膚的 局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎癥療 效，降低不良反應(yīng)。外用劑型不通過胃腸道，避免了首過效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率。 直接作用與患處，起效迅速。而且可以根據(jù)患處面積和輕重程度選擇所需要外用制劑的劑 量和覆蓋面積大小，使用方便，攜帶方便。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1 制備地氯雷他定軟膏采用如下處方硬脂酸鎂9. 7g白凡士林 4.8g液體石蠟7.3g單硬脂酸甘油酯4. 8g吐溫-801. 4g羥苯乙酯0. Ig十二烷基硫酸鈉0. Ig
氮酮
0. 9g β -環(huán)糊精
甘油 14.6g 地氯雷他定2. 4g 4.8g 純化水 48.6g
制備工藝首先將十二烷基硫酸鈉、β -環(huán)糊精加入水?dāng)嚢枞芙夂?，加入地氯雷他定，攪拌?解后加入甘油，攪拌分散均勻得到水相溶液；將剩余物料于80°C水浴加熱攪拌溶解，慢慢 將水相溶液加入，邊加邊攪拌，全部加完后繼續(xù)水浴加熱攪拌4小時，冷卻后即得地氯雷他
定軟膏。實(shí)施例2 制備地氯雷他定凝膠，處方如下地氯雷他定Igβ-環(huán)糊精2g
氮酮Ig卡波姆Ig
液體石蠟2gEDTA-Na0. 05g
異丙醇20gPEG-4003g
豆蔻酸異丙酯6g油酸葵酯6g
純化水61. 95g制備工藝首先將環(huán)糊精加入水?dāng)嚢枞芙夂螅尤氲芈壤姿?，邊加邊攪拌直至?部溶解得到地氯雷他定-β-環(huán)糊精溶液；將PEG-400、豆蔻酸異丙酯、油酸葵酯、氮酮、液體 石蠟、EDTA-Na、異丙醇于70°C水浴加熱并攪拌溶解，然后加入地氯雷他定_ β _環(huán)糊精溶 液，邊加邊攪拌，使其分散均勻，再加入卡波姆使其溶脹分散均勻即得地氯雷他定凝膠。實(shí)施例3 制備地氯雷他定軟膏采用如下處方硬脂酸鎂8. Ig白凡士林5.6g液體石蠟8. Og單硬脂酸甘油酯5. 2gN-甲基-吡咯烷酮1. Og羥苯乙酯 0. Ig 丙二醇 14. 2g十二烷基硫酸鈉0. Ig 地氯雷他定2. 8gβ-環(huán)糊精 2. 8g 純化水 49g制備工藝首先將十二烷基硫酸鈉、β -環(huán)糊精加入水?dāng)嚢枞芙夂?，加入地氯雷他定，攪拌?解后加入丙二醇，攪拌分散均勻得到水相溶液；將剩余物料于80°C水浴加熱攪拌溶解，慢 慢將水相溶液加入，邊加邊攪拌，全部加完后繼續(xù)水浴加熱攪拌4小時，冷卻后即得地氯雷 他定軟膏。實(shí)施4 制備地氯雷他定軟膏采用如下處方硬脂酸鎂10. 2g 白凡士林5. 2g液體石蠟8. Og 單硬脂酸甘油酯4. Ig吐溫-80 1. 9g N-甲基-吡咯烷酮0. 7g羥苯乙酯 0. 2g丙二醇 15. Og十二烷基硫酸鈉0. 08g地氯雷他定3. Igβ-環(huán)糊精 3. Ig純化水 50. 2g制備工藝首先將十二烷基硫酸鈉、β -環(huán)糊精加入水?dāng)嚢枞芙夂螅尤氲芈壤姿?，攪拌?解后加入丙二醇，攪拌分散均勻得到水相溶液；將剩余物料于80°C水浴加熱攪拌溶解，慢慢將水相溶液加入，邊加邊攪拌，全部加完后繼續(xù)水浴加熱攪拌4小時，冷卻后即得地氯雷 他定軟膏。 實(shí)施例5 制備地氯雷他定凝膠，處方如下純化水63. 25g制備工藝首先將β -環(huán)糊精加入水?dāng)嚢枞芙夂?，慢慢加入地氯雷他定，邊加邊攪拌直?全部溶解得到地氯雷他定-β-環(huán)糊精溶液；將PEG-400、豆蔻酸異丙酯、油酸葵酯、N-甲 基_吡咯烷酮、液體石蠟、EDTA-Na、異丙醇于70°C水浴加熱并攪拌溶解，然后加入地氯雷他 定_ β _環(huán)糊精溶液，邊加邊攪拌，使其分散均勻，再加入卡波姆使其溶脹分散均勻即得地 氯雷他定凝膠。實(shí)施例6 制備地氯雷他定溶液劑，采用如下處方地氯雷他定25ml月桂氮卓酮5mg丙二醇3mg吐溫 80 0. 5mg無水乙醇 50ml工藝將處方量地氯原料充分溶解于無水乙醇中，溶液不停攪拌，同時依次加入處 方量月桂氮卓酮，丙二醇和吐溫80，待所有物料溶解完全后，將溶液裝瓶密封，即得地氯雷 他定外用乙醇溶液。地氯雷他定 1.2gN-甲基-吡咯烷酮1. 2g
β -環(huán)糊精2. 4g
卡波姆 1. 5g EDTA-Na 0. Ig PEG-400 3. 5g 油酸葵酯8g液體石蠟 1. 8g異丙醇18g豆蔻酸異丙酯8g
權(quán)利要求
一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于該外用制劑以地氯雷他定為主藥，用于治療皮膚過敏性炎癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的外用制劑為軟 膏劑、凝膠劑、溶液劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的軟膏劑以重量 百分比計包括2 5%的地氯雷他定、4 10%的β-環(huán)糊精，剩余為軟膏基質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的凝膠劑以重量 百分比計包括0. 5 5%地氯雷他定、1 10%的β-環(huán)糊精，剩余為凝膠基質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的溶液劑每 IOOOml溶液中包括200 800mg的地氯雷他定、50 150mg的促滲透劑、40mg 80mg的穩(wěn) 定劑以及5 15mg的表面活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的軟膏基質(zhì)由水 相和油相組成，其中水相包括保濕劑、表面活性劑、滲透增強(qiáng)劑，油相包括潤滑劑、油質(zhì)賦形 劑、乳化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種的地氯雷他定外用制劑，其特征在于所述的凝膠基質(zhì)包 括賦形劑、潤滑劑、滲透增強(qiáng)劑、保濕劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，其特征在于制備 地氯雷他定軟膏首先將β “環(huán)糊精溶于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后加入水溶性輔料 得到水相溶液；將油相物質(zhì)于70°C 85°C水浴加熱攪拌溶解后，慢慢加入水相溶液，邊加 邊攪拌，加完后繼續(xù)水浴加熱并攪拌，冷卻后得地氯雷他定軟膏。
9.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述的一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，其特征在于制 備地氯雷他定凝膠首先將β -環(huán)糊精溶于水，再加入地氯雷他定攪拌溶解后得地氯雷他 定-β-環(huán)糊精溶液；將凝膠基質(zhì)于60°C 75°C水浴加熱攪拌溶解，然后加入地氯雷他 定-β -環(huán)糊精溶液，攪拌均勻，得到地氯雷他定凝膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種地氯雷他定外用制劑的制備方法，其特征在6于將處方 量的原料溶于無水乙醇，溶液不停攪拌，同時依次加入處方量促滲透劑、穩(wěn)定劑和表面活性 劑，待所有物料溶解完全后，將溶液裝瓶密封，即得地氯雷他定外用乙醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及地氯雷他定外用制劑及其制備方法。該外用制劑以地氯雷他定為主藥，用于治療皮膚過敏性炎癥。本發(fā)明提供的地氯雷他定外用制劑通過透皮吸收，增加機(jī)體過敏炎癥部位皮膚的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎癥療效，降低不良反應(yīng)。外用劑型不通過胃腸道，避免了首過效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率。直接作用與患處，起效迅速。而且可以根據(jù)患處面積和輕重程度選擇所需要外用制劑的劑量和覆蓋面積大小，使用方便，攜帶方便。
文檔編號A61P17/00GK101991574SQ200910102029
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月27日
發(fā)明者劉華, 姜雙瑜, 方利明, 朱旭雷, 范敏華 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥有限公司;浙江瑞達(dá)藥業(yè)有限公司