專利名稱：表皮用制劑和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種表皮用制劑，以及這種制劑的制備方法，該制劑含有曲酸和/或其衍生物，紫外線吸收劑，它還至少含有一種選自烴、脂類和硬化或未硬化的脂肪和油的物質(zhì)，該物質(zhì)用于增強(qiáng)曲酸和/或其衍生物的穩(wěn)定性并使其效能持續(xù)長久。
表皮制劑的形式通常有兩種O/W乳劑(水包油)和W/O(油包水)，它們的水與油的比例不同且物理性能有異，但是，借助于表面活性劑，可以穩(wěn)定地乳化和分散油相或水相，從而兩種制劑均為均勻的制劑。
對曲酸和其衍生物本發(fā)明人進(jìn)行過長期的研究，它們是公知的具有各種優(yōu)異性能的有用試劑，如下文獻(xiàn)均有報導(dǎo)日本未審專利公開號55-157509，日本審查專利公開號S56-18569，S58-22151，S58-22152，S58-34446，S60-7961，S60-9722和S60-10005，日本未審專利公開號S60-137253，日本審查專利公開號S61-10447和S61-60801，日本未審專利中公開號S62-5909，日本審查專利公開號S62-3820和S63-27322，日本未審專利公開號H1-132502和日本審查專利公開號H5-30422。
但是，曲酸和其衍生物(以下有時又稱之為曲酸)也是公知的自身穩(wěn)定性較差的試劑。特別是，當(dāng)曲酸被摻入上述O/W乳劑或W/O乳劑中時，需要相當(dāng)復(fù)雜的技術(shù)來設(shè)計一種適宜的配方。因此，對于配制含曲酸的制劑來說，一個緊迫的任務(wù)是發(fā)展以下一種技術(shù)該技術(shù)可使含曲酸的制劑具有足夠的穩(wěn)定性以耐受嚴(yán)重的分布機(jī)制，且當(dāng)將肯施加于皮膚上時不會有人不快的感覺。
在各種表皮制劑中含有曲酸時，這些制劑被置于可能暴露于紫外線的條件至變性程度，受紫外線可能是其變色或分解的外部原因，因此，可推斷出應(yīng)混合一種適量的紫外線吸收劑來抑制由紫外線輻射造成的損害。
例如以下文獻(xiàn)給出了相應(yīng)的實例，日本未審專利公開號S62-108804和S64-83008，日本審查專利公開號H4-46924。
這些紫外線吸收劑多數(shù)存在溶解性問題，它們還會從配制劑中離析出來，故難以完全顯示其紫外線吸收能力，從而導(dǎo)致曲酸的穩(wěn)定性降低。
為了克服上述缺陷，可適當(dāng)?shù)夭捎靡恍┘尤軇?，大量使用油性加溶劑會帶來如下問題當(dāng)將制劑施加于皮膚上時有一種令人不愉快的感覺如粘著感。
此外，對于形成含曲酸的外用制劑從抑制色變的角度來說，非離子表面活性劑為一種適宜的表面活性劑，且經(jīng)使用該制劑后，有一種令人愉快的感覺而對皮膚無害，但是，非離子表面活性劑與離子型表面活性劑相比其乳化能力較弱，在高極性成分存在下乳化能力會降低，或者受PH值的影響，因而，在通常將PH值調(diào)至4～5的含曲酸制劑中，高極性紫外線吸收劑的摻入會造成隨著時間變化乳化穩(wěn)定性降低。
因而，本發(fā)明的目的是提供一種表皮用制劑，這種制劑克服了傳統(tǒng)的含曲酸制劑存在的上述缺陷，即該制劑不會出現(xiàn)紫外吸收劑的離析，增強(qiáng)了隨時間變化曲酸色變和分解的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了該成分的效能的持久性，該制劑是通過至少加入一種選自烴、脂類和硬化或未硬化脂肪和油的物質(zhì)而制成的。
本發(fā)明的其它目的，特征及優(yōu)點(diǎn)通過以下對本發(fā)明優(yōu)選實施方式的詳細(xì)描述將充分展現(xiàn)出來。
本發(fā)明所采用的曲酸(5-羥基-2-羥甲基-r-吡酮)為第一種成分，它可為5-羥基-2-羥甲基-r-吡酮的純產(chǎn)物，包含曲酸作主要成分，再通過培養(yǎng)已知的能產(chǎn)生曲酸的細(xì)菌種而得到的發(fā)酵液、發(fā)酵液的濃縮液，由發(fā)酵液是提取曲酸并使提取物結(jié)晶獲得的產(chǎn)物，等等。
曲酸衍生物可單獨(dú)使用，或者兩種或多種組合使用，曲酸衍生物公開于例如以下的文獻(xiàn)中日本審查專利公開號S60-10005，H1-45472和H3-74229，曲酸和其衍生物的脂化產(chǎn)物公開了，例如以下的文獻(xiàn)中日本審查專利公開號S58-22151和S58-22152，上述脂化產(chǎn)物中，糖被鏈合到曲酸2-位的-CH2OH基團(tuán)上。
曲酸和/或其衍生物在制劑中的摻入量為0.001～10%(wt)優(yōu)選0.1～5%(wt)，以外用制劑總量計。
用于本發(fā)明中作為第二種成分的紫外線吸收劑沒有特別限定。優(yōu)選的實例包括二苯酮衍生物如羥苯酮(cxybenzone)，羥苯酮磺酸，羥基甲氧二苯酮磺酸鈉和二羥基二甲氧基二苯酮;水楊酸衍生物如水楊酸乙二醇脂，水楊酸單酯和水楊酸苯酯;尿刊酸的尿刊酸乙酯;肉桂酸衍生物如對甲氧基肉酸2-已基乙酯和甲氧基肉桂酸辛酯;對氨基苯甲酸衍生物如對氨基苯甲酸甘油酯和對二甲基氨苯甲酸2-乙基已酯;二苯甲酰甲烷衍生物如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷;苯并三唑衍生物如2-(2-羥基-5-甲苯基)苯并三唑。這些化合物可以單獨(dú)使用或兩種或多種組合使用。此外，其它具有紫外線吸收能力的動物或植物提取物也可適宜地單獨(dú)或組合使用。
這些紫外線吸收劑的用量取決于其種類，但一般說來，其用量為0.001～10%(wt)優(yōu)選0.1～5%(wt)，以外用制劑總量計。
本發(fā)明中所采用的烴作為第三種成分，它們可以是鏈烷烴和烯烴，如α-烯烴低聚物，液態(tài)異鏈烷烴，plastibase(NipponSquib產(chǎn)品)，聚異丁烯和聚丁烯，優(yōu)選使用包含10個或更多個碳原子且低極性的那些物質(zhì)。
脂類中最優(yōu)選磷脂，其實例包括甘油磷脂，如磷脂酰氯、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸，它們是從天然產(chǎn)物中提取得到的，如蛋黃、大豆和玉米，鞘磷脂;如鞘磷脂和神經(jīng)酰胺乙基膦酸(ceramideciliatin);合成磷脂如鞘糖脂(sphingoglycolipid)，二硬脂酰基磷脂酰氯和二棕櫚?；柞Ｂ鹊?。
硬化或非硬化脂肪和油的優(yōu)選實例可以是聚合度約40～100的完全硬化蓖麻油如聚氧乙烯硬化蓖麻油、三異硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油，異硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油，月桂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯山梨醇蜂蠟。它們可以單獨(dú)使用或組合使用。
第三種成分的用量取決于其種類，但一般說來，其用量為0.001～20%(wt)優(yōu)選0.1～10%(wt)，以制劑總量計。
可以按已知的方法將上述三種成分制成外用制劑。該種制劑不會出現(xiàn)紫外線吸收劑的離析，因而該制劑為一種穩(wěn)定的乳化制劑，其隨著時間變化顯示出良好的穩(wěn)定性，其中曲酸表現(xiàn)出隨時間變化色變和分解的穩(wěn)定性增強(qiáng)了，且表現(xiàn)出持久效能。
無需多言，本發(fā)明的制劑形式不限于乳劑如O/W乳劑和W/O乳劑，還可以為一種經(jīng)適當(dāng)選擇成分而成的透明型制劑，此外，本發(fā)明也可適于用為一種基本技術(shù)與再來制備多層乳劑制劑如W/O/W或O/W/O乳劑或微膠囊制劑。
本發(fā)明的表皮用制劑并不特別限制其使用方式，它可以以已知的藥物、準(zhǔn)藥物和化成品的使用方式使用，如糊劑、膏藥劑、膏劑、霜劑、軟膏劑、汽霧劑、乳劑、洗劑、香精(essence)、潤膚膏、膠凝劑、粉劑、粉底(foundaticn)、防曬劑(suncare)、浴鹽(bathsalts)等。
在本發(fā)明的制劑制備過程中，各種已知的常用有效成分也可選擇性地加入，但要求其量不會損壞本發(fā)明的目的，這些已知的有效成分的實例包括毛細(xì)血管擴(kuò)張劑、如carpronium氯、千金藤素、維生素E、煙酸維生素E脂、煙酸、煙酸酰胺、煙酸苯甲酯、姜酊和辣椒酊(ginqertincture，chilitincture);冷卻劑如樟腦、薄荷醇和薄荷油;抗微生物劑如4-異丙基環(huán)庚二烯酚酮、氧化苯甲烴銨和+-碳烯酸;抗炎劑如腎上腺皮質(zhì)激素、氨基已酸、溶菌酶氯化物，甘草、尿囊素;皮膚白嫩劑(fairnessinpartingagents)如抗壞血酸和熊果苷;各種動植物提取物，如胎盤提取物，肝提取物，lithospermam根提取物，乳酸菌培養(yǎng)液提取物。
除了已知的有效成分，各種添加劑均可使用，如潤濕劑、防腐劑、抗氧化劑，螯合劑、PH調(diào)節(jié)劑、香料、著色劑，以及基底成分如脂肪和油，只要它的加入不會損壞本發(fā)明上述藥物，準(zhǔn)藥物和化妝品的應(yīng)用方式。
通過下述實例和配方對本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，它們不是對本發(fā)明的限制。
實施例1制劑穩(wěn)定性試驗實驗方法按照表1所示配方制備各種乳油(PH約4.5)，將它們置于4盎司的蠟瓶中，在50℃下放置2個月并同時用紫外線照射，2個月后，測量其色差(△E)(使用NihonDenshokuRogyo制造的2-1001DP型色差儀)，同時對其外觀變化進(jìn)行觀察(紫外線吸收劑的離析和乳劑的穩(wěn)定性)并評估其應(yīng)用效果。
實驗效果如表1所示，本發(fā)明的制劑沒有出現(xiàn)紫外線吸收劑的離析，同時表明了極佳的乳劑穩(wěn)定性。制劑中所包含的曲酸的色變未觀測到，應(yīng)用感覺良好。
表1-1
＊1微量＊2足以使總量達(dá)100%(重量)的量＊3分離紫外線吸收劑＊4乳液狀態(tài)(分離)⊙良好;△部分分離;X分離＊5評價標(biāo)準(zhǔn)⊙良好;○幾乎沒有問題;△有輕微問題;×不好＊6粗糙感＊7粘著感＊8皮膚舒適表1-2
＊1微量＊2足以使總量達(dá)100%(重量)的量＊3分離紫外線吸收劑＊4乳液狀態(tài)(未分離)⊙良好;△部分分離;X分離＊5評價標(biāo)準(zhǔn)⊙良好;○幾乎沒有問題;△有輕微問題;X不好＊6粗糙感＊7粘著感＊8皮膚舒適實施例2對由UV光誘導(dǎo)的豚鼠的色素沉積抑制效果，用黃棕色豚鼠來測定抑制色素沉積的效果。
表2列出了該實驗的結(jié)果，從表2的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的制劑表現(xiàn)了極好的和持久的色素沉積抑制作用。
實驗方法剪掉黃色豚鼠背部毛發(fā)使其背部皮膚裸露，用電動剃須刀剃凈裸露背部皮膚處。剃過的背部用一帶有四個方孔(2.0×2.0cm)的鋁箔覆蓋，并每三天一次，共四次以UV-B(有3SE燈;140mj/cm2)每天照射90秒，從連續(xù)照射十天(每天三次)開始，將實驗1得到的每種制劑用于照射過的測試部位。在開始照射UV光的第10天和第20天，對色素沉積進(jìn)行評分。
依下列標(biāo)準(zhǔn)用裸眼對測試皮膚的變黑程度進(jìn)行評分。
評分標(biāo)準(zhǔn)3未觀察到色素沉積2觀察到輕微色素沉積1觀察到中度色素沉積0觀察到的色素沉積程度與對照部位(未治療)相同。
-1觀察到的色素沉積程度較對照部位(未治療)更強(qiáng)。
表2-1實驗結(jié)果
＊1微量＊2足以使總量達(dá)100%(重量)的量表2-2實驗結(jié)果
＊1微量＊2足以使總量達(dá)100%(重量)的量下面表示了本發(fā)明的配制實施例。
配制實施例1［霜劑(1)］(重量%)1、曲酸1.002、羥苯磺酸(Oxybnzenesulfonicacid)0.503、磷脂酰膽堿2.004、聚氧乙烯硬化蓖麻油(40E、O)3.005、聚氧乙烯鯨蠟醚(25E、O)5.006、硬脂酸5.007、鱷梨油1.008、杏仁油10.009、dl-吡咯烷酮羧酸鈉溶液5.0010、對羥基苯甲酸酯0.2011、乙二胺四乙酸二鈉0.0112、純化水加至100.00配制實施例2[霜劑(2)](重量%)1、曲酸5.002、4-叔丁基-4′-甲氧基-二苯甲酰甲烷0.503、磷脂酰乙醇胺1.004、聚氧乙烯蓖麻油0.205、塑性基質(zhì)3.00
6、聚氧乙烯水合羊毛脂3.007、西蒙得木油7.008、癸基環(huán)戊硅氧烷3.009、辛基環(huán)丁硅氧烷3.0010、二甲基聚硅氧烷5.0011、天然維生素E0.0412、1%透明質(zhì)酸鈉溶液2.0013、角叉菜膠1.0014、乙二胺四乙酸二鈉0.0115、純化水加至100.00配制實施例3[乳劑(1)](重量%)1、曲酸4.002、2-乙基乙基-對甲氧基肉桂酸酯2.003、角鯊?fù)?.004、神經(jīng)酰胺2.005、聚氧乙烯鯨蠟醚(25E、D)0.056、聚氧乙烯油醚1.007、硬脂酸0.058、牛油樹酯0.059、鱷梨油4.0010、對羥基苯甲酸酯0.20
11、榠櫨子提取物5.0012、黃原膠0.1413、乙二胺四乙酸二鈉0.0114、純化水加至100.00配制實施例4[乳劑(2)](重量%)1、曲酸0.052、水楊酸乙二醇酯0.103、甲氧基肉桂酸辛酯2.004、聚氧乙烯山梨醇蜂蠟0.505、輕液體石蠟4.006、可可油脂肪酸單乙醇酰胺2.007、硬脂酸0.508、肉豆蔻酸0.509、鱷梨油4.0010、天然維生素E0.0411、對羥基苯甲酸酯0.2012、透明質(zhì)酸鈉5.0013、黃原膠0.1414、乙二胺四乙酸二鈉0.0115、純化水加至100.00配制實施例5[洗劑]
(重量%)1、曲酸葡萄苷7.002、4-叔丁-4′-甲氧基-二苯甲酰甲烷2.003、2-乙基已基-對甲氧基肉桂酸酯0.054、月桂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油(100E、O)3.005、聚氧乙烯鯨蠟醚(60E、O)5.006、人參提取物2.007、日本chirate提取物0.508、對羥基苯甲酸酯0.109、抗壞血酸0.1010、檸檬酸鈉0.3011、5%彈性蛋白水解液4.0012、乙二胺四乙酸二鈉0.0113、純化水加至100.00配制實施例6[霜劑潤膚膏](重量%)1、曲酸乙酯2.002、4-叔丁基-4′-甲氧基-二苯甲酰甲烷0.503、三異硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油(100E、O)2.004、磷脂酰肌醇5.005、硬脂酸二乙醇酰胺5.006、硬脂酸5.00
7、肉豆蔻酸0.508、可可油15.009、天然維生素E0.0410、對羥基苯甲酸酯0.2011、dl-吡咯烷酮羧酸鈉溶液5.0012、乙二胺四乙酸二鈉0.0113、純化水加至100.00配制實施例7[軟膏劑](重量%)1、曲酸1.002、羥苯磺酸0.103、水楊酸苯酯0.404、羥基甲氧基苯并苯甲?；撬徕c1.00(Sodiumhydroxymethoxybenzophenonesulfonate)5、塑性基質(zhì)2.006、可可油酯肪酸單乙醇酰胺5.007、凡士林10.008、硬脂酸5.009、油酸1.0010、橄欖油10.0011、對羥基苯甲酸酯0.20
12、角叉菜膠5.0013、乙二胺四乙酸二鈉0.0114、純化水加至100.00配制實施例8[泥敷劑](重量%)1、曲酸果糖苷0.502、對氨基苯甲甘油酯4.003、異硬酯酸聚氧乙烯硬化蓖麻油1.004、硬酯酸二乙醇酰胺3.005、聚丙烯酸27.006、甘草提取物(乙醇提取物)0.107、黃岑根提取物(水提取物)0.058、乙二胺四乙酸二鈉0.059、聚丙烯酸鈉7.0010、氯化鋁0.3011、濃甘油20.0012、氧化鈦4.0013、純化水加至100.00配制實施例9[香精](重量%)1、曲酸1.002、尿刊酸0.05
3、2-乙基已基-對甲氧基肉桂酸酯1.004、液態(tài)異鏈烷烴0.055、二棕櫚酰磷脂酰膽堿1.506、可可油脂肪酸單乙醇酰胺2.007、硬脂酸0.508、亞麻酸0.509、鱷梨油2.0010、龜油3.0011、天然維生素E0.0412、對羥基苯甲酸酯0.2013、1%羧乙烯聚合物水溶液5.0014、黃原膠0.1415、乙二胺四乙酸二鈉0.0116、純化水加至100.00已證實上述配制實施例1-9提供了具有同樣令人滿意效果(如表1和2中所示)的制劑。
在不背離本發(fā)明精神和基本特征的前提下，本發(fā)明可以其它特定形式實現(xiàn)。因此本發(fā)明的具體方案在各方面均被認(rèn)為是用于說明而非限制本發(fā)明的范圍，通過附加的權(quán)利要求而不是前面的描述來指明，并且其中包括了在權(quán)利要求相當(dāng)?shù)姆椒ê头秶鷥?nèi)發(fā)生的全部變化。
權(quán)利要求
1.一種表皮用制劑，它含有曲酸和/或其衍生物及一種紫外線吸收劑，它還含有至少一種組份，該組分選自烴、脂及硬化的或非硬化的脂肪和油。
2.如權(quán)利要求1所述的表皮用制劑，其中所述烴選自鏈烷烴和烯烴，所述脂選自甘油磷脂，鞘磷脂和鞘糖脂，且所述硬化的或非硬化的脂肪和油選自聚氧乙烯硬化脂肪和油及聚氧乙烯非硬化脂肪和油。
3.如權(quán)利要求1所述的表皮用制劑，其中所述曲酸衍生物是曲酸糖苷。
4.如權(quán)利要求3所述的表皮用制劑，其中所述曲酸糖苷是曲酸葡萄苷。
5.如權(quán)利要求3所述的表皮用制劑，其中所述曲酸糖苷是曲酸果糖苷。
6.如權(quán)利要求1所述的表皮用制劑，其中所述曲酸衍生物是曲酸乙酯。
7.如權(quán)利要求1所述的表皮用制劑，其中所述一種組份的摻入量占該制劑總重量的0.001～20%。
8.以權(quán)利要求1所述的表皮用制劑，其中所述一種組份的摻入量占該制劑總重量的0.1～10%。
9.如權(quán)利要求1所述的表皮用制劑，它的形式選自泥敷劑、膏劑、糊劑、霜劑、軟膏劑、氣霧劑、乳劑、洗劑、香精(essence)、潤膚膏、凝膠劑、粉劑、粉底、防曬劑和沐浴鹽。
全文摘要
本發(fā)明給出了一種表皮用制劑和其制備方法，該制劑包括曲酸和/或其衍生物，該制劑穩(wěn)定性增強(qiáng)，并具有持久效能。穩(wěn)定性的增強(qiáng)是通過向制劑中添加至少一種選自烴、脂類和硬化或未硬化的脂肪和油的物質(zhì)而實現(xiàn)的。
文檔編號A61K8/00GK1106658SQ9410650
公開日1995年8月16日 申請日期1994年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月28日
發(fā)明者本多伸介 申請人:三省制藥股份有限公司