專利名稱：：4-(2-氧基-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基衍生物抗菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及獲自經(jīng)由間隔基與喹諾酮連接的噁唑烷酮衍生物的新嵌合抗生素，含有其的醫(yī)藥抗菌組合物及其于制備用于治療感染(例如細(xì)菌感染)的藥劑中的用途。這些嵌合化合物是有用的抗微生物劑，其有$"抗多種尤其包括格蘭氏陽性嗜氧細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧生物及耐酸生物的人類及獸醫(yī)學(xué)病原體。
背景技術(shù)：
：抗生素的集約使用已對微生物施加選擇性進(jìn)化壓力，產(chǎn)生遺傳基耐性機(jī)制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)及社會經(jīng)濟(jì)學(xué)行為在(例如)>^關(guān)節(jié)中制原微生物的緩陵生長境況，且在(例如)免疫功能不全患者中支持長期宿主f線而使抗性發(fā)展的問題加劇。在醫(yī)院環(huán)境中，漸增數(shù)目的金黃色葡萄球菌(分邵力j^cocc^孤/，e^)、肺炎鏈球菌CS"tre/tococc〃51/"e6ffl。/7ia)、腸球菌Cfihterococci/s5R0.)及綠膿桿菌0Rse〃ob^/7a9朋i^z'/30s)菌株，即主要感染源正變得具有多重耐藥性且因此(若非不可能)難以治療金黃色葡萄球菌具有P-內(nèi)醐安、敏若酮及目前甚至萬古霉素(vancomycin)耐藥性；肺炎鏈球菌具有青霉素、喹諾酮且甚至新大環(huán)內(nèi)酯耐藥性；腸球菌具有喹諾酮及萬古霉素耐藥性且P-內(nèi)酰胺對抗這些菌株從未有效。此外，在以目前使用的抗生素治療期間選擇的新出現(xiàn)的如不動桿菌"cj'/eto&"w)或乂歡隹梭菌(G必/A'cj7e)的生物在醫(yī)院環(huán)境中正成為現(xiàn)實問題。另外，愈發(fā)公認(rèn)引起持續(xù)感染的微生物為如胃潰瘍或心臟病的嚴(yán)重漫性疾病的病原體或輔因子。在嵌合分子中，將以天然狀態(tài)獨(dú)立存在的兩個或兩個以上^T接合在一起以形成具有所有成分分子的所需功能性的單一實體(亦即分子)。在文獻(xiàn)中(例如oZ^4/"孤'cro&'a2C力eM^力er艱7(1994)，33，197-200)己報導(dǎo)具有兩種不同作用方式的兩種抗生素已連接的分子。然而，其多數(shù)使得生物活化(例如中心酯裂解、內(nèi)酰胺裂解)后兩種抗生素部分釋放。更少報導(dǎo)在2個不同目標(biāo)中照此結(jié)合的化學(xué)及生物化學(xué)穩(wěn)定的嵌合分子。例如，已報導(dǎo)噁唑烷酮-喹諾酮混雜物為有^樹抗多種多重耐藥性病原體的有用的抗微生物劑(W003/032962、W003/031443及W02004/096221、W02005/023801及W02005/058888)。此外，亦已報導(dǎo)這些混雜物的合戯生物學(xué)評估(歷ooilg:《胞d"孤(2003)，11，2313-2319)及噁唑烷酮-喹諾酮系列的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系中的中心間隔基對抗菌活性的影響(A'oq^#edC力e瓜Ze".(2003)，13，4229-4233)。所有這些衍生物含有作為噁唑烷酮藥效基團(tuán)的部分的4-氮基甲基噁f^烷酮支架?，F(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)如下文所定義的式I的嵌合衍生物為有用的抗微生物劑，其展示對抗多種多重耐藥性細(xì)菌的有效性。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明是涉及式I化合物ooR2I其中R'表示0H、0P03H2或0C0R5;R2表示H、0H或0P03H2;R3表示H或卣素；R4表示H、(")烷基或環(huán)烷基；R5表示哌淀-4-基或R5為天然存在的氨基酸、天然存在的氨基酸的對映異構(gòu)物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；且n為0或l;及式I化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。式I化，可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不)^l爾碳原子。因此，式I化合物可以立體異構(gòu)體的混合物形式或以纟粒體異構(gòu)體形式存在。可以熟習(xí)此項技術(shù)者己知的方式分離立體異構(gòu)體的混合物。以下段落麟根據(jù)本發(fā)明的化合物的各種化學(xué)部分的定義，且除非另外明確闡明的定義提供更寬或更窄定義，否則其意欲在說明書及申i轉(zhuǎn)利范圍中始終一致應(yīng)10用。除非另外說明，否則術(shù)語"烷基"(無論與蟲或組合IOT)是指含有1至6個碳原子且雌1至3個碳原子的飽和直鏈救f縱基。烷基的代表性實例包括(但不限于)甲基乙基、丙基、異丙基丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正BS及異己基。術(shù)語"(d-Cx)烷基"(X為整鋭是指含有1至X個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，且優(yōu)選是指氟或氯。術(shù)語〃環(huán)烷基〃當(dāng)單獨(dú)或組合^ffi時是指含有3至5個碳原子的飽和環(huán)烴部分。環(huán)烷基的代表性實例包括旭不限于)環(huán)丙基及環(huán)戊基。術(shù)語〃三-(C廠C5)垸基硅烷基〃是指其中硅烷基的3個氫原子中的每一者已經(jīng)(CrC5)烷基置換的碌烷基，其中(CrG)烷基可相同或不同。三-(C「C5)烷基硅烷基的代表性實例包括旭不限于)三甲基硅烷基及叔丁基二甲基硅烷基。術(shù)語〃二苯基-(d"C5)烷基硅烷基〃是指其中硅烷基的三個氫原子中的兩個已經(jīng)苯基置換且硅烷基的第三個氫原子已經(jīng)(d-C5)烷基置換的硅烷基。二苯基-烷基硅烷基的實例為叔丁基二苯^^烷基。屈(chrysene)為稠二萘。當(dāng)寫到R5為氨基酸的殘基時，其意思是R5-C00H為相應(yīng)氨基酸。術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指無毒性、無機(jī)或有機(jī)酸^/或堿加成鹽。參看"Saltselectionforbasicdrugs〃，Int.J.Pharm.(1986)，33，20卜217。除非關(guān)于溫度使用，否則在本申請案中放置在數(shù)值"X"前的術(shù)語"約"是指自X減去X的10%至X加上X的10%的區(qū)間，且,是指自X減去X的5%至X加上X的5%的區(qū)間。在皿的特定瞎況下，在本申請案中放置在溫度〃Y〃的前的術(shù)語〃約〃是指自溫度Y減去l(TC至Y加上l(TC的區(qū)間，且，是指自Y減去5匸至Y加上5°C的區(qū)間；此外，本專利申請案中室溫將意謂25'C。詳言之，本發(fā)明是涉及亦為式^的化合物的式I化合物iiW表示0H、0P0晶或0C0R5;R2表示H、0H或0P0aH2;R3表示鹵素(尤其氟)；R4表示H、(C廠C3)烷基或環(huán)烷基；R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在氨基酸或天然存在氨基酸的對映異構(gòu)物的殘基(尤其D-Ala或L-Ala的殘基)；且n為0或l;及式Ia^七合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明的一特定實施方案是涉及亦為式Ip化合物的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中W表示0H、0P03H2或0C0R5;W表示H、0H或0P0aH2;R3表示H或卣素；R4表示H、(C廠C3)烷基或環(huán)烷基；R5為天然存在的氨基酸、天然存在的氨基酸的對映異構(gòu)物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；且n為0或l;及式Ip化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。式IP化合物尤其為式Ic^p化合物R'表示0H、0P03a或0C0R5;f表示H、0H或0P03H2;R3表示鹵素(尤其氟)；f表示H、(C「C3)烷基或環(huán)烷基；R5為天然存在氨基酸或天然存在氨基酸的對映異構(gòu)物的殘基(尤其D"Ala或L-Ala的殘基)；且n為0或l。根據(jù)本發(fā)明的第一主要實施方案，式I或Ip化合物使得n為0。下文將這對七合物稱為"式Is化合物"。根據(jù)本發(fā)明的第二主要實施方案，式I或Ip化合物使得n為l。下文將這皿合物稱為〃式16化合物〃。根據(jù)本發(fā)明的一變型，式I或Ip化合物使得其具有以下立體化學(xué)ooR2式L化合物可使得n為0(下文將這些化合物稱為〃式1^化合物〃)或可使得n為1(下文將這對七合物稱為"式W化合物")。根據(jù)本發(fā)明的另一變型，式I化合物將使得其具有以下立體化學(xué)式L化合物可使得n為0(下文將這些化合物稱為"式I肥化合物")使得n為l(下文將這些化合物稱為"式16t2化合物")。根據(jù)本發(fā)明的另一變型，式I或Ip化合物將使得其具有以下立體化學(xué)14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式1?；衔锟墒沟胣為O(下文將這些化合物稱為"Iad化合物")或可使得n為1(下文將這些化合物稱為〃式Ien化合物〃)。根據(jù)本發(fā)明的另一變型，式I或Ip化合物將使得其具有以下立體化學(xué)ooR2式L化合物可使得n為0(下文將這^f七合物稱為"式15C2化合物〃)或可使得n為1(下文將這些化合物稱為"式L化合物")。本發(fā)明的一主要實施方案是涉及亦為式Id化合物的式I化合物其巾^表示H或0H;R3表示H或卣素；R4表示H、(C廠Ca)烷基或環(huán)烷基；且n為O或l;及式1。化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明的另一主要實施方案是涉及式Ipcc化合物的式I化合物:R'表示OH，且W表示0P03H2，或Ri表示0P03H2或0C0R5，且R2表示H、OH或OPO晶；R3表示H或鹵素；R4表示H、(C廠C》烷基或環(huán)烷基；R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在的氨基酸、天然存在的氨基酸的對映異構(gòu)物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；且n為0或l;及式IPDG化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。根據(jù)本發(fā)明的一重要變型，式I或Ip化合物將使得Ri為OH。根據(jù)本發(fā)明的另一重要變型，式I或Ip化^將使得W為0P0sH2或0C0R5。該重要變型的一子zM是涉及R'為0P0aH2的式I化合物。該重要變型的另一子變型是涉及W為0C0R5的式I化合物；在此情況下，R5皿將表示哌啶-4-基或j吏得^KXX)H表示L-Ala且尤其表示哌啶-4-基。根據(jù)本發(fā)明的另一重要變型，式I或Ip化合物將使得R2為H。根據(jù)本發(fā)明的另一重要變型，式I或Ip化合物將使得f為0H。根據(jù)本發(fā)明的另一重要變型，式I或Ip化合物將使得W為0P0晶。地，氨基基R5使得R5~C00H表示天然氨基酸(尤其L-Ala)或其對映異構(gòu)物(尤其D"Ala)。更佳地，氨基酸殘基R5使得R5-畫表示天然氨基酸(尤其L-Ala)。,式I化合物亦為存在以下特征的至少一個的化合物《W表示0H、0P0sH2或0C0R5，其中R5為哌啶-4-基；々R2表示H或0H;々R3表示鹵素。優(yōu)選式IP化合物亦為存在以下特征的至少一個的化合物^表示0H或0P03H2;々R2表示H或0H;々R3表示鹵素。更iM式I或Ip化合物為存在以下特征的至少一個的化合物n為0;《W表示0H;令R2表示H或0H;々R3表示氟；糾4表示(C廠C3)烷基或環(huán)烷基。甚至更優(yōu)選式I或IP化合物為存在以下特征的至少一個的化合物17n為0;《W表示OH;Rz表示H或OH(且尤其OH);《-R3表示氟；仝R4表示環(huán)烷基(且尤其環(huán)丙基)；+式I化合物亦為式In化合物。以下式I化合物尤其,U然7鄉(xiāng)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(00_5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16,17-六氫-12伊11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊W菲-3-甲酸；(7然7幼-16-{4-5-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基卜1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮^環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(/然7幼-卜乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]一16-羥基一4一氧代—1，4,13,15，16,17—禱-12^11-氧雜—1，14—二氮雜—環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7然MA-1-環(huán)丙基-7-氟-16_[2-氟-4-(00-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-竊基甲基]-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧蒼l，14-二氮》環(huán)戊[s]菲-3-甲酸；(7然J幼-卜環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(("_5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-衝-^甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-禱-12^11-氧雜-1，14-二氮^環(huán)戊[s]菲-3-甲酸；(fe5湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-[2-氟-4-(②-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-職基甲基]-8-羥S"l-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5_氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(feS幼-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-[2-氟-4-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-賴基甲基]-8-羥基_1-氧代-1，4，6,6a,7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜_屈-2-甲酸；(fe/柳-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-[2-氟-4-((^-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-衝-韓基甲基]-8-羥H-氧代-1，4，6，6a，7，8,9，10-八氫-5-氧蒼4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe^幼-4-環(huán)丙基-11-氟-8-[2-氟-4-(0)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-韓基甲基]一8-羥H-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10—八氫—5—氧蒼4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(7然7^)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((》-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1，4，13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[5]菲-3-甲酸；(13516》-7-氟-16-[2-氟-4-((A-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥14-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧蒼l，14-二氮蒼環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7然M5)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[s]菲-3-甲酸；(7然7^5)-卜環(huán)丙基_7-氟-16-[2-氟_4-(("-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-雜基甲基]-4-氧代-16-羥基-1,4，13，15,16，17-禱-12^11-氧蒼l，14-二氮^"環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；U然7^5)-16-{4--2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟_16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16，17-六氫-12^ll-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7%"6)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-{2-氟-4--雜基甲基}-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15,16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[3]菲-3-甲酸；U然M》-l-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((力-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-賴基甲基]—16-羥l4-氧代-l，4，13，15,16，17—六氫-12^11—氧H，14—二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；以及其鹽(且尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。以下式Ip化合物尤其皿MS-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((》-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基_4-氧代-1，4，13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮^環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7然7幼-16-{4-[("-5-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12^11-氧雜-1,14-二氮^~環(huán)戊[3]菲-3-甲酸；U然7幼-l-ethyl-7-氟-16-[2-氟_4-((勸-5_羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1,14-二氮^環(huán)戊[3]菲-3-甲酸；(7然"乃-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(("_5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-$^甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12伊11-氧H，14_二氮}環(huán)戊[s]菲-3-甲酸；(7然7幼-l-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃_5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-線基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16,17-六氫-12^11-氧H,14-二氮蒼環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-[2-氟_4-((力-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-賴基甲基]-8-羥H-氧代-1，4，6，6a,7，8，9,10-八氫-5-氧H10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe5;S5)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((力-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-賴基甲基]-8-羥|1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5_氧》4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe/,湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-[2-氟-4-(("-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-韓基甲基]-8-羥S"1-氧代-1，4,6，6a，7，8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(5斌幼-4-環(huán)丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((力_5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-賴基甲基]-8-羥S"1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(MSM》-l-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((乃-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1,4,13，15,16,17-六氫-12&11-氧雜-l，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(13S166)-7-氟-16-[2_氟-4-((》-5_羥基甲基_2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥S"4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧蒼l,14-二氮新環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7然7幼-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(("-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1，4，13,15，16,17-六氫-12爐11-氧雜-l，14-二氮^"環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((^-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-體基甲基]-4-氧代-16-羥基-1，4，13，15,16，17-六氫-12伊11-氧H，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7然7幼-16-{4-[(^-5-((》-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基_7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4，13,15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二氮務(wù)環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；以及其鹽(且尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。式I或Ip的嵌合衍生物在人類醫(yī)學(xué)且亦在獸醫(yī)學(xué)中適用作如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽的物種的治療中的藥劑，尤其適用作抗微生物劑。根據(jù)本發(fā)明的式I或Ip的嵌合衍生物亦適用于制備用以治療感染(尤其細(xì)菌感染或原蟲感染)及感染相關(guān)的病癥(尤其細(xì)菌感染或原蟲感染相關(guān)的病癥)的藥劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物尤其有效對抗細(xì)菌及類細(xì)菌生物。因此其尤其適于在人類以及在動物中預(yù)防及化學(xué)治療由這些病原體所致的局部及全身感染以及細(xì)菌感染相關(guān)的病癥，其包含與由以下各者引起的感染相關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁杉迅夷炎及乳突炎肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(泡e啦p力j7^眾/7〃e/^ae)、卡他莫拉菌(iforam/7aca^zrAglz's)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌Caterococ，/aeca7")、乳球菌(￡/aeci鵬)、酪黃腸球菌(￡case7j'/7ams)、表皮葡萄球菌(6!印We27^fl^)、溶血葡萄球菌(61力a棚o^"cos)或消化鏈球菌(尸印to^r印tococms印/0;與由以下各者弓胞的感染相關(guān)的咽炎、風(fēng)濕熱及絲球體腎炎艦性鏈球菌(5^印z^cocc"spj^e/7es)、C及G組鏈球菌、白喉棒桿菌(6bi777eZacz^rz'鵬0(z》/^er2.ae1)或溶血放線桿菌C4cz^'/7。6ac/ZZ〃s/aefflc^Wcwzz7);與由以下各者引起的感染相關(guān)的呼吸道感染肺炎支原體(i6rc!^aa^p/e鵬o/LZ'ae)、嗜月巿性退伍軍人桿菌(Zegio/7eWa/"e鵬op/j7a)、月巿炎鏈球菌、流感嗜血桿菌劍市炎衣原體(CyW湖j^z'a/OTe鵬o/7^e);血組織感染，包括由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、乳M球菌、堅忍腸球菌(￡A/^9)所致的心內(nèi)膜骨髓炎，這些細(xì)菌包括耐諸如(但不限于)以下各者的已知抗菌劑菌株e-內(nèi)酰胺、萬古霉素、氨鎌苷、喹諾酮、氯霉素(chloramphenicol)、四環(huán)素及大環(huán)內(nèi)酯；與由以下各者弓胞的感染相關(guān)的非錢型^&軟組織感染^J^腫、及產(chǎn)織金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌(6"帥tococ諮鄉(xiāng)k"ae)、C-F組鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、極小棒桿菌(6bj7neA3c^r/鵬啦'孤tz's^ifl湖)、梭狀芽孢桿菌(67astrW鵬sp/.)或韓瑟勒巴通氏菌Gfer^^^力ev75"6^e);與由以下各者弓胞的感染相關(guān)的非鋭型急性尿路感染金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬，球菌；，炎及子宮頸炎；與由以下各者弓胞的感染相關(guān)盼性傳播疾病沙眼衣原體("7柳7必3z^ac力o鵬"s)、杜克雷嗜血桿菌0^e/ffQ。力j7i/sd/crey力、蒼白密螺旋體(7]r印o/7e/a3/7W力'da7)、解脲脲原體(^rea/7a5ffiai/rea7Wc鵬)或淋球菌(Afeiserrj'a卵/arr/oe(3e);與由以下各者弓胞的感染有關(guān)的毒素疾病金黃色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克癥候群)或A、B及C組鏈球菌；與幽門螺旋桿菌Oh'c^a"wp7A^')感染有關(guān)的漬瘍；與柔氏螺旋體菌(&rreh'arec"rre/^s)感染有關(guān)的全身性發(fā)熱癥候群；與伯氏疏螺旋體Cferre力'aZw/r^/or/er力感染有關(guān)的萊姆病a，eJis朋se);與由以下各者弓l起的感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎沙眼衣原體、淋球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌或利鵬菌("S&77'a印A);與鳥分枝桿菌(妙coZacfer/鵬3KZ'鵬)或胞內(nèi)分枝桿菌(餘c。6acfer7'鵬jVtraceii〃7are1)感染有關(guān)的傳播型鳥分枝桿菌復(fù)合物(MAC)疾??；由結(jié)核分枝桿菌(妙o^"en'鵬Z^^7r^osi^)、麻瘋分枝桿菌(羞7鄰!rae)、副結(jié)核分枝桿菌(屋parat^erciA/osj's)、堪薩斯分支桿菌(^A朋sas/力、或龜型分豐支桿菌(必c力a/o/e力所致的感染；與空腸彎曲桿菌(^^Wa"erj'e乂朋力感染相關(guān)的腸胃炎；與隱孢子蟲(Q^tos;^i'必鵬砂p.)感染相關(guān)的腸道原蟲；與草綠色鏈球菌感染相關(guān)的牙原性感染；與百日咳桿菌(^rflfe^^/erz^s/s)感染相關(guān)的持續(xù)性咳嗽；與產(chǎn)氣^^梭菌("05^7'必鵬;^/^//7併"5)或擬桿菌Cfe"e2TH'Qfes)感染相關(guān)的氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌劍市炎衣原，染相關(guān)的動脈粥樣硬化或心血管疾病。根據(jù)本發(fā)明的式I或Ip化合物進(jìn)一步適用于制備用以治療與諸如以下各者的細(xì)菌所介導(dǎo)的感染的藥劑大腸桿菌05:c^y)、肺炎克雷伯氏桿菌(A7e力WW7ap/e鵬o/w'ae)及其它腸內(nèi)菌科、不動桿菌(A7jV"oZ^cz^r印A)、嗜麥芽窄食單胞菌(分e/7dztop^。"as鵬7妳力j7ia)、腦膜炎球菌(vVe/sser/atWs)、仙人掌桿菌Cfeci7勿scere"s)、炭疽桿菌(fecj77〃s"朋*濃'5)、棒狀桿菌(Corj72eZa"er/鵬聊.)、搭皰丙酸桿菌(尸r柳'。/LZ'Zacz^r2'咖SOTes)及擬桿菌(&"ww'ofe印A)。另外，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物進(jìn)一步適用于制備用以治療由困難腸梭菌所介導(dǎo)的感染的藥劑。根據(jù)本發(fā)明的式I或Ip化合物進(jìn)一步適用于治療由三日瘧原蟲(/^s/^必咖鵬Jarz.a)、惡'性癥原蟲CPZasflW咖_fa/c_z》《2rLffZ7)、弓形蟲(7hrop/asyze卿<^'/)、22卡氏月巿囊蟲(尸"eun70cj^tiscar//7_z7)、布氏錐蟲(7i"7Pa/7ac!ffiH6n;ce力及禾!j什曼原蟲"eia^a/7ia邵a)所致的原蟲感染。僅應(yīng)以實例且決不以限制形式解釋病原體的先前列表。除人類的外，亦可治療如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽的其它物種的細(xì)菌感染。因此，式I或Ip化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備藥劑，且其適于預(yù)防或治療細(xì)菌感染(尤其由上述列表中所提及的病原體所致的感染)。式I或Ip化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可(例如)以醫(yī)藥組合物的形，作腸內(nèi)或非經(jīng)腸投藥的藥劑?？梢匀魏问炝?xí)此項技術(shù)者所熟悉的方式(參看例如MarkGibson編，PharmaceuticalPreformulationandFormulation,IHSHealthGroup,Englewood，C0，USA，2001;Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience)，將視情況組合其它治療有益物質(zhì)的戶;M^;I或Ip化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與適當(dāng)、無毒、惰性、治療兼容性固體或液體載劑物質(zhì)及若需要常見醫(yī)藥佐劑一起弓l入草本投藥形式中來實現(xiàn)醫(yī)藥組合物的制備。本發(fā)明的另一方面是涉及用以治療感染的方法，其包含向患者投與醫(yī)藥活性量的式I或Ip化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。此外，式I或Ip化合物亦可用于清潔目的，例如由手術(shù)器械移除病原性微生物及細(xì)菌或使得房間或區(qū)域無菌。對于這些目的，式I化合物可包含于溶液或噴霧調(diào)配物中。最終，本發(fā)明亦是涉及本申請案中描述的某些新合成中間物，亦即式XIa、X仏XIIpg、XIIH、III、in，pg、III，H、III，S、IIIac、III印化合物，其全部描述于標(biāo)題為"制備式I化合物"的部分中，然而限制剝牛為其使得n表示l;及這^4t合物的鹽。因此，本發(fā)明也涉及式IIlM的化合物-R3其中W表示H或0H;R7表示H或S02R9;或W及R7是，R2及0R7與攜帶其的碳原子一起形成丙酮化合物環(huán)；或R2及R7是，R2及0R7與攜帶其的碳原子一起形成環(huán)氧化物環(huán)(換言的，R2及R7共同g—鍵)；R3表示H或鹵素；R4表示H、(d-C3)烷基或環(huán)烷基；R8表示H、(C「G)烷基、烯丙基節(jié)基、對硝基節(jié)基、對甲錢節(jié)基、三-(C《)烷基硅烷基或二苯KC「C5)烷基硅烷基；且R9表示(d-C3)烷基、三氟甲基、苯基或甲苯基；或這些化合物的鹽。式111^化合物將使得其具有以下特征中的至少一個(且組合)々R2表示0H;々R7表示H或S02R9，R9表示甲基、三氟甲基或?qū)妆交?；々R3表示鹵素(尤其氟)；姊4表示環(huán)烷基(尤其環(huán)丙基)；令R8表示H或(C「C5)烷基。式III皿化合物及其鹽優(yōu)選是選自由以下各物組成的一組湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a,7，8，9，10-八氫-5-氧}4，10a-二氮蒼屈-2-甲酸乙酯；(紐SS》-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-1,4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；^"-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe5，幼-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-1,4，6，6a,7，8，9，10-八氫-5-氧H10a-二氮蒼屈-2-甲酸；(fe5，湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-卜氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5_氧雜-4，10a-二氮蒼屈-2-甲酸節(jié)酯；(fe5，幼-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧H10a-二氮t屈-2-甲酸節(jié)酯；(《《湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-甲垸磺?；趸谆?l-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節(jié)酯；11-氟-8-羥基-8-甲垸磺酰基氧基甲基-l-氧代-1，4，6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節(jié)酯；(fey，湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4,6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；(fe/，cS5)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧H10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；湖-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fey，幼-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲酸；(fe/,湖-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4,6,6a，7，8,9,10-八氫-5-氧l4，10a-二氮^"屈-2-甲酸節(jié)酯；(《堿幼_4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10_八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節(jié)酯；(feA^y0-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺酰基氧基甲基-l-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10—八氫一5-氧H10a-二氮^"屈—2—甲酸節(jié)酯；(fe^賴-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺?；趸谆?1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸節(jié)酯；及這些化合物的鹽。應(yīng)理解，若適當(dāng)且便利，則對式i、Ip、Icb、u、In、I5T1、I肌、I仏I,I,IC1、Isa、Iea、Ia、Im、Im、Id或Ipoc化合物的任何引用亦分別是指式I、IP、Ice、IcEP、Ll、Icti、Lri、It2、工5t2、工6t2、工c1、Lei、Lci、Ic2、工5c2、工602、L或IpDG化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。此外，對式I化合物(無論對化合物本身，其鹽，含有這些化合物或其鹽的組合物，化合物或其鹽的用途等)所指示的樹可偏好加以必要的變^^S用于式Ip、IcE、IcEP、Iti、工5T1、工611、工T2、l5T2、IgT2、工C1、Isci、工6(:1、Ic2、工5C2、工6C2、Id或Ipdg的化合物。根據(jù)本發(fā)明，可由下文描述的方法制備式I化合物。制備式I化儲縮寫在說明書及實例通篇中使用以下縮寫AcOH乙酸AEHnixa1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪、K3Fe(CN)"跳及K20s04.2恥AD-mix31，4-雙(二氫奎尼定)酞嗪、KsFe(CN)6、1(2(:03及1(20304.2H20Allocaq.含水的9-BBN9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷BnBr雜溴Boc叔丁氧基羰基卜BuOK叔丁基化鉀Cbz節(jié)氧基羰基圓1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]i"—-7-烯DCM二氯甲烷(DHQ)2PHAL1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪DIAD偶氮二甲酸二異丙酯DIPEAA妒二異丙基乙胺DMA二甲基乙^l安DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF^^二甲基甲DMS0二甲亞砜EA乙酸乙酯EDC1-(二甲基氨基丙基)_3-乙基碳化二酰亞胺鹽酸鹽ESI電噴電離乙醚或Et20乙醚EtOH乙醇h小時Hex正己烷H印t正j^烷HV高真空斜牛MeCN乙腈MCPBA間-氯過苯甲酸MeOH甲醇ML母液MS質(zhì)譜NaOMe甲基化鈉NMPA^甲基吡咯啶酮org.有機(jī)Pd/C或Pd(OH)2/C鈀/炭或二氫氧化tV炭PPh3三苯膦Pt/C鉑/炭RF滯留因子rt室溫sat.飽和Si02硅膠TBDMS叔丁基二甲基硅烷基TBDPS叔丁基二苯基硅烷基TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃THP四氫哌喃基TMS三甲基硅烷基一般制備途徑可根據(jù)本發(fā)明由以下步驟制備式I的新化合物a)雌在約l(TC與lO(TC之間(更tt在約4CTC與80'C之間)，在有機(jī)翻U(例如DMF)中，在諸如K2C03的無機(jī)堿或諸如TEA的有機(jī)堿存在下，使式II化合物28<image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>其中RS表示0H或0-PG1，且PG'為一級醇的保護(hù)基，諸如乙?；?、節(jié)基、THP、TBDMS、TBDPS或TMS;與式III化合物反應(yīng)<image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>其中n、f及W如式I中所定義；R7為S02R9，R9表示(C「C3)烷基(例如甲基)、三氟甲基、苯基或甲苯基；R2為0H或H，或f及R7—起形成K環(huán)氧化物)，或R2及0R7亦形成環(huán)狀碳酸酯、硫酸酯或磷酸酯；W為H、(C「G)烷基(例如甲基、乙基或叔丁衝、烯丙基芳基-(CrCs)烷基(例如節(jié)基、對硝基節(jié)基艦甲氧基節(jié)基)、三-(Cra)烷基硅烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CrQ)烷基硅烷基(例如TBDPS);或b)，在約與10(TC之間、更在約4(TC與8(TC之間，在例如NMP的有機(jī)溶劑中，在諸如TEA或DIPEA的有機(jī)堿存在下，使式IV化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中n、R2、13及14如式1中所定義；R6如式II中所定義；Y為齒素且RW為氫、(CrC5)烷基(例如甲基、乙基或/皮r邀、烯丙基、芳基-(C「Cs)烷基(例如節(jié)基、對硝基節(jié)基或?qū)籽趸S基)、三-(d-Cs)烷基硅烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(d-C5)烷基硅烷基(例如TBDPS);或c)使式V化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中n、R2、W及R4如式I中所定義；W如式II中所定義；R8如式III中所定義；Y'為0H或鹵素且R11為H或者Na或K的堿金屬；或d)將式VI化合物的基團(tuán)R":VI其中n、R2、RS及R，式I中所定義；W表示H、芳KC廠Cs)烷基(例如節(jié)基、對硝基節(jié)基艦甲氧基節(jié)基)、三-(Cra)烷基硅烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CrG)烷基硅烷基(例如TBDPS);且R13為0H或0P0(OR)2，R表示烯丙基、叔丁基或節(jié)基，如下轉(zhuǎn)化成為式I的基團(tuán)W中的一個dl)在諸如DCC、EDC、HOBT或HATU的偶合試劑存在下(G.Benz于ComprehensiveOrganicSynthesis,B.M.Trost,I.Fleming,編，PergamonPress:NewYork(1991)第6巻，第381頁中)，在-2(TC與60。C之間，于如DCM、MeCN或DMF的無水非質(zhì)子性溶劑中，,在諸如DMAP的堿存在下，使R"為0H的該式VI化合物與式R5~C00H的酸衍生物反應(yīng)；或d2)由使R13為0P0(0R)2的該式VI化合物去保護(hù)(根據(jù)R盼性質(zhì)，如ProtectingGroups,Kocienski,P.，J.，Thieme(1994)中戶;fi平述可iM各種去保護(hù)方法，如例如當(dāng)R為節(jié)基時經(jīng)諸如鈀的貴催化劑催化氫化，或在諸如AcOH的、凝U中以氫溴酸水解)；或e)根據(jù)先前段落d)部分d2)中描述的方法將式VII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>VII其中n、W及W如式I中所定義；f為0H;PG2為三-(d《s)烷基睡烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳^(d-C5)烷基硅烷基(例如TBDPS);PG3為(d-C5)烷基(例如甲基、乙基或叔丁衝、芳KCrG)烷基(例如節(jié)基、對硝基節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基)、烯丙基、三-(C「C5)烷基硅烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(C「C5)烷基碌烷基(例如TBDPS)，轉(zhuǎn)化為式I化合物，其中R2為0P0aH2;或f)由水解、皂化^MA軍(例如如Protectinggroups,Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中所評述)將式VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>VIII其中n、R1、R2、W及W如式I中所定義；且R"為(CrG)驢(例如甲基乙基或叔丁基)、芳基-(C廠Cs)烷基(例如節(jié)基、對硝基節(jié)基艦甲氧基節(jié)基)、烯丙基三-(CrG)垸基硅垸基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(d-Cs)烷基硅烷基(例如TBDPS)，轉(zhuǎn)化成式I化合物；或g)由經(jīng)諸如鈀或鉑的貴金屬催化劑在諸如DMA的極性溶劑中且在介于20與12(TC之間的溫度下(且,在介于70與9(TC之間的溫度下)氫解，將式IX的化合物0oIX其中n、f及Rs如式I中所定義;R1為0H、三-(C廣C5)烷基碌烷基氧基(例如0~TMS或OTBDMS)或二芳^"(CrCs)烷基硅烷,基(例如O"TBDPS);R4為環(huán)丙基且R15為H、(C,-C5)烷基(例如甲基乙基或叔丁基)、芳S"(C「Cs)烷基(例如節(jié)基、對硝基節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基)、三-(CrQ)烷基^^烷基(例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CrQ)烷基硅烷基(例如TBDPS)，轉(zhuǎn)化為R4為H的式I化合物。關(guān)于上述方法，應(yīng)注意以下々關(guān)于變型a)、b)及c)，當(dāng)R6為0-PG1時，需要另一去保護(hù)步驟(進(jìn)行這些反應(yīng)的一般方法已于Protectinggroups,Kocienski,P.J.，Thieme(1994)中評述)；々關(guān)于變型a)、b)、c)及d)，當(dāng)R8、^或R"不為H時，需要另一水解步驟，其可由應(yīng)用變型e)中提出的方法之HS行；々關(guān)于變型a)，當(dāng)R^R7二H時，在Mitsunobu條件下進(jìn)行該反應(yīng)(如Synthesis(1981)，1，l-28)中臓)；々關(guān)于變型b)，式IV化合物也可經(jīng)其活化型、亦即除Rw將表示BF2或B(0C(=0)(C「C4)烷基)2外相同的化合物置換；々關(guān)于變型C):□當(dāng)R"為H且Y，為OH時，在Mitsunobu^f牛下進(jìn)行反應(yīng)(如Synthesis(1981)，1，1-28中所述)；且□當(dāng)R11為Na或K且Y'為鹵素時，在諸如THF、〃妒二甲基咪唑啉-2-酮或DMF的溶劑中，在介于約4(TC與8(TC之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；々關(guān)于變型d),當(dāng)R^不為H時，需要另一去保護(hù)步驟，諸如上述方法的變型f)中所描述的去保護(hù)步驟；々關(guān)于變型e)，需要另一去保護(hù)步驟以移除f呆護(hù)基PG2及PG3(謝m些反應(yīng)的一般方法已評述于Protectinggroups,Kocienski，P.J.,Thieme(1994)中)；若需要，則可隨后將根據(jù)上述一般制備法獲得式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，且尤其轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。此外，只要獲得^t映異構(gòu)物的混合物形式的式I化合物，則可^ffl熟習(xí)此項技絲己知的方法(例如，由非對映體鹽的形戯分離或由對掌固定相層析)分離對映異構(gòu)物。只要獲得呈非對映體的混合物形式的式I化合物，貝何由硅鵬析法、HPLC及結(jié)晶技術(shù)的適當(dāng)組合將其分離。根據(jù)本發(fā)明，可由下文描述的方法制備式I化合物。制備各種合成中間體煮絲式/7船欽可由在諸如THF、MeOH或AcOEt的溶劑中，在(TC與4(TC之間使式X化合物經(jīng)諸如Pd/C或Pt/C的貴金屬催化劑氫化，或?qū)τ赗6為0H的式II化合物，由在HBr的7域AcOH溶液存在下，在0。C與8(TC之間，在諸如AcOH的辭(仲水解，獲得式II化合物X根據(jù)WO2004/096221獲得lf為0H的式X化合物。可根據(jù)〃一般制備途徑〃章節(jié)的部分d)中提出的方法制備If為0P0aH2或0C0R6的式X化合物?？v式i77船激根據(jù)下文流程1中展示的化學(xué)途徑制備式III化合物。m，P(;:R7=PG5m'H:R7=H流程l由在諸如TEA的有機(jī)堿存在下，在諸如DCM或THF的溶劑中，在-l(TC與50。C之間，由式III'h化合物(其中f為H)與相應(yīng)磺酰氯反應(yīng)，獲得f為0H，尺7為S02R9，R9為烷基、三氟甲基或如苯基或?qū)妆交姆蓟氖絀IIs化合物(流程1)。式Ills化合物可用于制備式III6P的螺環(huán)氧乙垸衍生物，該反應(yīng)是在堿性^#下(例如用Na2C03在如DMF的歸U中)進(jìn)行。式III'h化合物(其中R7=H)是獲自f為PG，式III'rc化合物?？蒳頓典型^J戶基PG5為THP醚、甲縫甲基或2-甲氧基乙縫甲醚、烯丙醚、三烷基硅烷醚，基酯;其形皿移除描述于Protectinggroups,Kocienski,P.J.，Thieme(1994)中。式III'J七合物(其中W為H、烷基或芳基烷基)是由分子內(nèi)環(huán)閉合反應(yīng)來制備，其是在Mitsunobu條件下進(jìn)行(當(dāng)f為OH時)，或由式XI化合物(其中f為0H)的一級醇官能基先轉(zhuǎn)化為^5黃酸烷酯或磺酸芳酯后，接著在諸如船20)3或DBU的堿性條件下，于如THF或DMF的溶劑中，在2(TC與IO(TC之間下進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)。亦可由Y2=F的式XI化』在諸如NaH、LDA、DBU或堿性烷氧基化物的強(qiáng)堿存在下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)閉合反應(yīng)，制得式ni'pc化合物。當(dāng)rw與r2—起形成縮丙酮化物時，以酸處理所得式in'h的縮丙酮化物衍生物以得到式m'h的相應(yīng)化合物，其中R2二0H且R^H?；蛘?，可由式XIlH化合物(其中R8為H、烷基或芳基烷基且R"為H)在如THF、NMP或DMF的溶劑中，在2(TC至IO(TC之間進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)閉合反應(yīng)，得到式III'h或III'k化合物。若R8為烷基或芳基烷基，則根據(jù)如Protectinggroups,Kocienski，P.J.，Thieme(1994)中所述的標(biāo)準(zhǔn)程序(例如對于R^節(jié)基，則經(jīng)Pd/C氫化；對于RS叔丁基，以TFA或HC1在諸如THF或Me0H的有機(jī)溶劑中的溶液進(jìn)行酸性處理；對于R8二甲基或乙基，進(jìn)行酸或堿水解)釋放式IIL的游離酸。由式XV(其中Y'與Y2皆為鹵素原子且R8為H、烷基或芳基烷基)的7，8-二卣-1，4_二氫-4-氧代ftltt-3-甲酸衍生物，在諸如鮮的板性、蹄l仲，在如TEA或DIPEA的有機(jī)堿存在下，在約3(TC與IO(TC之間、雌在約50。C與8(TC之間，與式XIII(其中rw為0"PG5，P^如關(guān)于式III'"七，所定義，且f為H或OH或lf與f一起形成縮丙酮化物，且其它符號如前戶腿)的吡咯啶衍生物反應(yīng)，獲得式XI化合物(流程1)。視情況，可將式XV化合物過渡轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)硼烷衍生物(亦即除了r8表示BF2或B(0C(=0)(C「C4)烷基)2外的相同化合物)。由艦標(biāo)準(zhǔn)方法移除式XII"七合物(R"二PG4)的傲戶基獲得式XII"七她根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)，數(shù)種對策可用以暴露氨基，諸如在Boc及Cbz的情況下iOTTFA，或在Cbz基團(tuán)情況下使用諸如Pd/C的催化劑及氫來氫解。由在Mitsunobu^f牛下使式XVI的8-羥S-7-卣H，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-甲酸衍生物與式XIV(其中R'6為(hPG5，PG5如關(guān)于式III'pc化合物所定義，且R2為H或0H，且PG4可為(例如)節(jié)基、Boc、Alloc或Cbz然而如Protectinggroups,Kocienski,P.J.,Thieme(1994)中所評述可使用多種其它保護(hù)基)的醇衍生物反應(yīng)，或與在與(d-C3)烷基磺?；栈?例如甲基磺?；?或芳基-磺酰基劍七物(如苯基m甲苯磺?；?反應(yīng)后獲得的式XIV的醇的相應(yīng)磺麟酯或磺酸芳酯在約-30。C與60。C之間，,在約-10。C與+3(TC之間下，于如THF或DCM的溶劑中，在如TEA或吡啶的有機(jī)堿存在下反應(yīng)獲得式XIL化合物(流程1)。由將式XIV化合物去保護(hù)獲得式XIII化合物?？捎蒘harpless不)^J1爾二羥基化使用AD-mixa或p由相應(yīng)4-次甲基衍生物制備尺16及f皆為OH的式XIV化合物(J.Org.Chenu(1992)，57,2768)。如上所述視情況由與烷基或芳基磺酰基氯反應(yīng)將一級醇官能基轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)磺酸酯。37如J.AaChe肌Soc.(1968)，90，5281中戶誠可由以硼烷-二甲硫復(fù)合物或硼二環(huán)[3.3.l]壬烷將相應(yīng)4-次甲基衍生物硼氫化獲得f為H且尺16為OH的式XIV化合物。縱式,船激可如下文流程2中所概括制備Y4^鹵素的式IV化合物?？?由式XVII化合物《OT標(biāo)準(zhǔn)^f牛脫除N-保護(hù)基(例如，對于Boc，使用純TFA或稀釋于諸如DCM的有機(jī)、M!J中的TFA或使用含于諸如乙醚或THF的有機(jī)翻l」中的HC1)，獲得Y4^鹵素的式IV化合物(流程2)o由先前描述的式XVI的8-羥I7-齒基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-甲酸衍生物在Mitsunobu條件下或在XVIII的一級醇官能基預(yù)先轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)甲磺酸酯且以諸如Na2C03的無機(jī)堿或諸如DBU的有機(jī)堿處理后，與式XVIII化合物偶合，獲得式XVII化合物。由使式XIX化合物與式II化合關(guān)于式II化合物與式III化合物的反應(yīng)所描述的條件下反應(yīng)獲得式XVIII化合物，式XIX化合物中W為烷基-、三氟甲奢或芳基-磺?；?，且f為H或OH或lf及^閉合環(huán)氧化物環(huán)。縱式Z齡欽可如下文流程3中所概括制備R11為H的式V化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>流程3由使式xx化合物與先前描述的式xv的7,8-二卣H,4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酸衍生物或與xvi的7-卣奢8-羥H，4-二氫-4-氧代-3-甲酸在與先前對于制備式XIa化合物所描述相同的條件下反應(yīng)獲得R11為H的式V化合物(流程3)。視情況，式xv或xvi化合物可經(jīng)其硼烷衍生物(亦即除r8將表示bf或b(0C(=0)(d-c4)驢)2外的相同化合物)置換。由f頓標(biāo)準(zhǔn)方法將式XVIII化合物去微來制備式xx化合物?？勺詒11為h的式v化合物起始^ffi標(biāo)準(zhǔn)方法獲得r11為堿金屬的式v化合物?？v式〃船激r"為0H的式vi化合物可如下獲得對于r"表示h的式vi化合物，由己對于獲得W表示0H的式I化合物描述的任何途徑；對于If^芳基-(CrCs)烷基、三-(CrG)烷基睡烷基或二芳KC廠Cs)烷基硅烷基的式VI化合物，由偶合(如一般制備途徑的變型a)中戶iM)r6為0-P^的式II化合物與f為H或0H且R8為芳KC「Cs)烷基、三-(d-C5)烷基硅烷基或二芳基-(d-C5)烷基硅烷基的式III化合物，且過后由標(biāo)準(zhǔn)方法移除保護(hù)基0-PG1。可由在四唑或4，5-二氰基咪唑存在下于諸如DCM的激l沖在-4(TC與3(TC之間用式XXI的亞磷翻安衍生物轉(zhuǎn)化If為0H的式VI化合物，接著以諸如氫過氧4^叔丁基、過氧化氫的氧化齊蜮諸如MCPBA的有機(jī)過酸在(TC與3(TC之間原位氧化獲得R13為0P0(0R)2的式VI化合物RXXI其中R為節(jié)基、烯丙基或叔丁基。縱式肌船激可由偶合(如一般制備途徑的變型a)中所述)R6為(H^的適當(dāng)式II化合物與先前描述的W不為H的適當(dāng)式IIIs化合物獲得式VII化合物?？v式,眾激可由偶合(如一般制備途徑的變型a)中所述)R6為0H的式II的適當(dāng)化合物與先前描述的W不為H的式11Is的適當(dāng)化合物獲得R'為0H的式VIII化合物。如關(guān)于制備R"為0P0(0R)2的式VI化合物所述，可由與式XXI化合物反應(yīng)自R1為0H的式VIII化合物獲得R'為0P03H2的式VIII化合物。如一般制備途徑的變型d2)中所述，可由與式R5-C00H的酸衍生物反應(yīng)自W為0H的式VIII化合物獲得R1為0C0R5的式VIII化合物?？v式iJ眾會激式IX化合物為式VI或VII化合物，或其可使用標(biāo)準(zhǔn)方法獲自這些化合物。以下實例進(jìn)一步說明本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的制備，但并不限制其范疇。具體實施方式實施例所有鵬均以。C計。使用RP~C18管柱進(jìn)行非對映性相的所有分析及制備型HPLC研究。以分別約2.5倂中及約3.5併中的循環(huán)時間在兩種不同儀器iiiS行分析HPLC研究。除非另作說明，否則MS指示的il對應(yīng)于使用ESI方法獲得的主峰((M+H)+，具有+/-0.5單位的變化)。在麗R光譜中，偶合常數(shù)J是以Hz形式給出。標(biāo)準(zhǔn)處理辦在適當(dāng)有機(jī)溶齊l仲稀釋后(參見相應(yīng)實施例正文)，將有機(jī)相分離且以水及鹽7]C依次洗滌。在于水溶性翻[J(例如MeOH、THF或DMF)中進(jìn)行反應(yīng)盼瞎況下，以用以進(jìn)行處理的相同歸睏洗合并的有機(jī)層。將所合并的有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥且過濾。在,下蒸發(fā)濾液。標(biāo)準(zhǔn)色譜鵬將粗物質(zhì)溶解于最低量的洗脫劑中滲見相應(yīng)實施例正文)腿行Si02層析。匯集相關(guān)洗脫部分且在Mffi下蒸發(fā)。^!i例1:(7然7必-1-環(huán)丙蒼7-氟-16-[2-氟-4-(("-5-l逮甲S"2-氧概唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12&11-氧雜-1，14-二氮^環(huán)戊[a]菲-3-甲酸在IO(TC下，將HBr中的1-環(huán)丙奢6，7-二氟-8-甲氧^~4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸(13.02g)于Ac0H(33呢；100ml)中的溶液攪拌1天。將反應(yīng)混合物冷卻至0。C且以水(400ml)稀釋。由過濾收集所f尋晶體，在干燥后得到12.4g無色物質(zhì)。W證(DMS0d6;Sppm):1.09-1.23(4H，m);4.32(1H，m);7.70(dd，1H，=8及>10);8.75(1H,s);11.66(1H，寬峰)；14.78(1H，s)。丄j.丄<-賴基-7-柳基-《7-二肅+奢/f-,4-二盡-郝-用1NNa0H(3.56ml)處理中間體1.i(1g)于DMF(15ml)中的溶液。攪拌15min后，用BnBr(486ul)處理黃色溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1h，以水(50ml)稀釋，且將所得無色晶體過濾，在^P燥后得到1.2g固體。用K2C03(24.24g)及乙基溴(14.28ml)處理中間體1.ii(59.23g)于DMF(300ml)中的溶M在5(TC下加熱1h。在減壓下移除M阻，余物溶解于DCM中且以鹽7jC洗滌。^t機(jī)層經(jīng)MgS04千燥、過濾且在鵬下蒸發(fā)。鵬余物懸浮于EA/乙醚中且在(TC下攪拌，的后過濾及在減壓下干燥，得到51.72g無色晶體。MS:399.8。7.jV.7-柳基-《7-二肅-/,4-二奮睹基+奪u-郝伊鉱膝將l.iii(52.38g)于THF(900ml)及Et0H(100ml)中的溶液經(jīng)Pd(0H)2(3g)氫化2h。將懸浮液用DCM(lL)及Et0H(100ml)稀釋，加熱至35。C且過濾。在真空中繊ML且由過濾收集晶體。將固體懸浮于熱EA(300ml)中且攪拌1h。過濾懸浮液以得到無色晶體(37g)。MS:310.1。義k《-(Yi^-7—i^7^^凝基—伊基—膽夠淀一^"基伊冑基;一7-豕^基^7—二嚴(yán)+賓/e-,4-二翥-壁自-伊鉱縢經(jīng)1.5h用DIAD(2.85ml)于THF(7ml)中的溶液逐滴處理(效-2-(羥基甲基)-4-亞甲H-吡咯啶甲酸ier潔(2.58g;J.Org.Chem.(2003)，68，3923-3931)、中間體l.iv(3.56g)及PPh"4.44g)于THF(100ml)中的溶液。在室溫下將反，一步攪拌16h。在減壓下移^MU且在乙,Hex的混合物(150ml1/1)中攪,余物。濾出固體且在真空中濃縮濾液。在相同溶齊幌合物中再次攪,余物且濾出二次收獲的晶體。在真空中、鵬濾液且由Si02層析(EA/Hexl:9)純化殘余物。匯集相關(guān)溶離份，在離下蒸發(fā)且自EA/Hex(l:l)結(jié)晶，得到4.48g呈無色固體的標(biāo)題化合物。MS:505.5。丄"《-(Yi^—7-irr奢基凝基^一f伊基-膽夠紀(jì)一》-基伊奢基,-7—翠^基-《7-d壁辦-<-嫩用氫氧化鋰單水合物(0.17mg)及水(1.5ml)處理中間體l.v(1.01g)于二噁烷(10ml)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1天。在離下移除有機(jī)、蹄咀以水(2ml)稀齢水殘余物且以1NHC1將其酸化至pH2。由過濾收^^f得固體且在HV下干燥以得到0.84g無色固體。W證(DMS0d6;Sppm):1.08—1.25(4H，m);1.40(9H，s);2.70(1H,m);2.90(1H，m);3.83(1H，m);4.00(1H，m);4.10-4.24(3H，m);4.30(1H，m);5.07(2H，m);8.05加，m);8.78(1H，s);14.50(1H，s)。MS:477.2。丄s-m^-7—友r奪基凝基-會f伊基—膽夠皮一^一基伊賓基,一7-l巧基-《7-二肅+就-,4d娜-<-鞭織.用K2C03(365mg)及BnBr(O.23ml)處理中間體1.vi(899mg)于DMF(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在6(TC下攪拌3h。在減壓下移除溶劑且a繊余物溶解于D(M中且以&7jC洗滌。纟賄機(jī)層經(jīng)MgS04千燥、過濾且蒸發(fā)。由乙^/Hex結(jié)晶殘余物以得到淺黃色固體(867mg)。'H鍾(DMS0d6;Sppm):1.00—1.15(4H，m);1.40(9H，s);2.65(1H，m);2.87(1H，m);3.80(1H，m);3.93-4.26(4H，m);4.3(1H,m);5.06(2H，m);5.28(2H，s);7.30—7.42(3H，m);7.45—7.51(2H，m)7.87(1H,m);8.57(1H，s)。MS:567.5。丄7力7.6"-/Yi^必"-"-友7w基紫基^-秀基"^—秀基伊基-膽夠^-2-基伊裒基"+柳基-67-二肅+靴H4-二富-壁脈+伊變鄉(xiāng)將叔丁醇(IOml)與水(IOml)的混合物與鐵氰化鉀III(1.51g)、脫水高鋨酸鉀(0.006g)、K2C03(0.64g)及(DHQ)2PHAL(0.024g)—起攪拌直至形成兩個澄清相。添加中間體1.vii(0.867g)且在O'C下攪拌反應(yīng)混合物且由HPLC監(jiān)控。將反應(yīng)攪拌3礎(chǔ)在室溫下以焦亞硫,(2.3g)小心地處理。以DCM稀釋混合物，以DCM將水層洗滌兩次。將所組合的有機(jī)層以鹽水洗滌、經(jīng)MgS04/漂白土(Fuller，searth)干燥且過濾。在Mffi下將濾液蒸發(fā)至^P燥。由層析(洗脫劑DCM/Me0H95/5)純化殘余物，得到發(fā)泡體(0.914g;98%產(chǎn)率)。MS:601.1。7.j>.7-,凝^7-二肅-"恣必+凝+凝伊基-膽夠矩-2-基條基_/+緣7,[二富-娜-3-鄉(xiāng)辦維微.將中間體1.viii(900mg)溶解在于二噁烷(10ml)中的3.7MHC1溶液中。以數(shù)滴水處理溶液且在室溫下將混合物攪拌30min。在減壓下移除M阻在EA中攪拌殘余物。由過濾收集晶體且在HV下干燥，得到無色固體(802mg)。MS:501.2。丄義f7然/必,-7-I基-7-i-76"-秀基-7《-愛基伊基-4-奢/e-7,《"757《〃-贈-潔-7i-二^^"鄉(xiāng)/"a,J-伊麼督條用NaHC03(313mg)及DIPEA(O.256ml)處理中間體1.ix(802mg)于NMP(4ml)中的溶液。將混合物在8(TC下攪拌1h。在^J1下移除、MIJ且用7K及鹽水洗滌^^解于DCM/MeOH(9:1)混合物中的殘余物。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾且在真空中濃縮。由MeCN結(jié)晶殘余物以得到固體(215mg)。^證(DMS0d6;Sppm):0.9—1.10(4H，m);1.65(1H，dd，J二13及J^10);2.34(1H，dd，J二13及J二8);3.35(1H，m);3.44(2H,d，J=4);3.58(1H,m);3.75(1H，m);3.93(1H，dd，J二10及J二7);4.07(1H,m);4.48(1H，dd，J二10及J二7);4.86(1H，s);4.96(1H，t，J=4);5.15(2H，s);7.26-7.50(6H，m);8.45(1H,s)。MS:481.3。7.x丄"然M"-/-|^基-秀基-伊腐薪贗基禽基伊基-「奢/f-7,《"757《i7-7t#-,二賓染-i^t/a7孝-3-伊磨，磨.'用甲磺酰氯(56mg)處理中間體1.x(215mg)于吡啶(O.7ml)中的溶液。由HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在減壓下蒸發(fā)吡啶且^)，余物溶解于DCM中。將有機(jī)層用水、0.1NHC1及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04^^燥、過濾且蒸發(fā)濾液。由層析(洗脫劑DCM/Me0H95/5)純化殘余物。由EA/Hex混合物結(jié)晶殘余物以得到205mg(829&產(chǎn)萄無色發(fā)泡體。'H臓(DMS0*;Sppm):0.9-1.10(4H，m);1.82(1H，dd，》14及J二3);2.33(1H，dd，J:14及J:8);3.24(3H，s);3.47(1H，dd，J二10及J二3);3.65(1H，m);3.72(1H，m);3.93(1H，dd，J二14及J二3);4.07(1H，m);4,30(2H，s);4.51(1H,dd，=10及=3);5.16(2H，s);7.28-7.50(6H,m);8.47(1H，s)。MS:559.1。丄w'丄⑧0-趕基-衷基」一<5-秀基伊基綴^^-源-將(^-3-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-5—羥基甲基噁唑烷-2-酮(6.34g，根據(jù)W02004/096221制備)于THF/MeOH(1:1;200ml)中的溶液經(jīng)Pd/C10%(1g)氫化隔夜。濾出催化劑，在減壓下蒸發(fā)纟麼液且在EA中攪,余物。由過濾收集晶體得到3.16g(7(Fo產(chǎn)萄無色固體。^膽(DMS0d6;Sppm):3.5(m，1H)，3.64(m，1H)，3.74(dd，J二9及J二6，1H)，3.99(t，J=9，1H)，4.64(m，1H)，5.16(t，J=6，1H)，6.93(dd，J二IO及J=9，1H),7.08(ddd，J=9，J=3及J=l，1H)，7.45(dd,J=14及J=3，1H)，9.66(s，1H)。MS:228.1。"然i必,-7-^^基_7_象-7《-/^-肅"^-f必-《5-麥基伊基-2-奢/e《,絲荒-J-基^-孝禽基伊基_7-翌基-4-裒/tW,《"757《7t盒-77-奢染-7,U余鵬/aU-伊麼織用K2C03(414mg)處理中間體l.xi(1.12g)及l(fā).xii(477mg)于無7jCDMF(10ml)中的溶液。將反應(yīng)在80。C下攪拌5h。在減壓下蒸發(fā)DMF且將殘余物、溶解于DCM/MeOH9/1中，處理且層析(DCM/MeOH95:5)，得到0.923g(6796產(chǎn)萄非晶形發(fā)泡體。'H腿(DMS0d6;Sppm):0.90—1.12(4H，m);1.86(1H，dd，J二4及J:14);2.45(1H，dd，=9及J=14);3.51—3.60(2H，m);3.63—3.71(2H，m);3.78(1H,t，J=10);3.81(1H，dd，J二6及J:9);4.01-4.10(3H，m);4.12(2H，s);4.53(1H，dd，J=3及J二10);4.66-4.73(1H，m);5.20(1H，t，J=6);5.27(2H，s);5.35(1H，s):7.21-7.35(3H，m);7.37-7.42(2H，m);7.45-7.51(3H,m);7.57—7.53(1H，m);8.46(1H，s)。MS:689.8。l.xiv.(13S，16S)-1-環(huán)丙S"7-氟-16-[2-氟-4((R)5羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮^"環(huán)戊[a]菲-3甲酸將中間體1.xiii(920mg)于THF/MeOH(50ml;l:l)中的溶液經(jīng)10%Pd(OH)2/C(0.2g)氫化隔夜。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液且于DCM/MeOH(8:2;200ml)中攪機(jī)余物。過濾漿液，在^E下蒸發(fā)濾液且于DCM(50ml)中攪拌。收集晶體得到0.468g(599d產(chǎn)率)黃色固體。'H騰(DMS0ds;Sppm):0.98-1.15(4H，m);1.86(1H,dd，=4及了=14);2.40—2.46(1H，m);3.50-3.82細(xì)，m);4.00-4.08(2H,m);4.11(2H，s);4.17-4.26(1H，m);4.59(1H，dd，J:2及J:9);4.63-4.71(1H，m);5.17(1H，t，J=6);5.37(1H，s);7.19-7.28(2H，m);7.54—7.62(2H，m);8.59(1H，s).15.25(lH，s)。MS:600.5。鄉(xiāng)例2:(13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-M^丙M^甲基)-2-氧代噁唑院-3-基]-2-氟-^ftS甲基卜l-環(huán)丙l7—氟-16-羥S"4-氧代-1，4，13，15，16,17—織-12H-11-氧夢l，14-二氮務(wù)環(huán)戊[a]菲-3-甲酸2.i.(13S,16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-叔丁氧基羰基氨S"丙酉先氧基甲基)-2—氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸節(jié)酯在室溫下以Boc-D~Ala~0H(122mg)、EDC(124mg)及DMAP(31mg)將中間體1.xiii(344mg)于DMF(3ml)中的溶液處理2h。蒸發(fā)DMF且由層析(DCM/MeOH95:5)純化殘余物。在乙醚中攪,余物，過濾固體且在真空中干燥以提供373mg(87yo產(chǎn)率)白色固體。MS:861.2。2.ii.(13S，16S)—16—{4—[(R)-5-((R)—2—叔丁氧基羰基氨S~丙酰氧基甲基)一2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-l，4,13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸將中間體2.i(373mg)于MeOH/二噁烷1:1(20ml)中的溶液經(jīng)10%Pd/C(100mg)氫化6h。濾出催化劑且在減壓下蒸發(fā)濾液。在MeOH中攪,余物且過濾固體且在真空中千燥以得到242mg(7296產(chǎn)率)黃色固體。^臓(DMS0d6;5ppm):0.99—1.12(4H，m);1.20(3H，d，J=7);1.35(9H，s);1.89(1H,dd，了=4及=14);2.39-2.47(1H，m);3.65(1H,dd，J二5及J二11);3.70-3.83(3H，m):4.03(1H，t，J=7);4.08(1H，dd，J二3及J:11);4.12-4.19(3H，m);4.21-4.27(1H，m);4.29-4.40(2H，m);4.62(1H,dd，J:3及J:10);4.90-4.96(1H，m);5.40(1H,s);7.20-7.32(3H，m);7.58(1H，d，J=3及J=14);7.60(1H，d，J=13);8.63(1H，s);15.23(1H，s)。2.iii.(13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-氨基-丙酰氧基甲基)_2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸以5NHC1(0.24ml)處理中間體2.ii(156mg)于二噁烷(2ml)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發(fā)但余物在二噁烷中攪拌，由過濾收集且在真空中千燥以得到143mg(99y。產(chǎn)率)黃色固體。'H靈(DMS0de;Sppm):0.99-1.12(4H，m);1.35(3H,d，J=7);1.89(1H，dd，J:4及J二14);2.43-2.49(1H，m);3.63(1H，dd，J二5及J二11);3.69—3.88(3H，m);4.08(1H,dd，J:3及J二11);4.10-4.26(5H，m);4.38-4.52(2H，m);4.59(1H,dd，J^2及J^9);4.91—5.01(1H，m);7.19—7.31(2H，m);7.56(1H,dd，J二3及J:14);7.58(1H，d，J=13)，8.45(2H，sbroad);8.61(1H，s)。MS:671.2。鄉(xiāng)例3:U然乙S"7-氟一16-[2-氟-4-(0)-5-P逮甲^"2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12^11-氧雜-1，14-二驗-環(huán)戊[3]菲—3—甲酸j.丄卜z基-67-二肅-嫂基+賓nd赫-《-嫩將48%aq.HBr(35ml)添加至1-乙S"6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(9.34g;根據(jù)EP241206制備)于AcOH(30ml)中的溶液中。將m溶液在110。C下攪拌24h。將其傾入水(200ml)中且過濾灰白色沉淀物。收集晶體且在真空中千燥以得到6.37g(7鄉(xiāng)產(chǎn)率)米色固體。^NMR(DMS0d6;Sppm):1,43(3H，t，J=7);4.85(2H，q,J二7);7.76(1H，dd，J:8及J,);8.91(1H,s);12.02(1H，寬峰)；14.90(1H，寬峰)。MS:269.8。2ii.7-Z;基-《7-二肅-6"-越+禽H4-二翥-壁脈-<-將氯三甲基硅烷(30ml)添加至中間體3.i(6.26g)于DCM(55ml)及Et0H(55ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在6(TC下攪拌6紅過后在鵬下鵬。))繊余物溶解于水(100ml)中、在室溫下攪拌且過濾。將晶體用乙醚(4X25ml)洗滌，收集且在真空中干燥以得到6.21g(90%產(chǎn)率)褐色固體。Lfi腿(DMS0de;Sppm):1.28(3H，t，J=7);1.37(3H，t,J=7);4.22(2H，q，J=7);4.66(2H,q，J二7);7.63(1H，dd,J二9及J:11);8.55(1H，s);11.51(1H，s)。MS:298丄<.力7.S-(Y"-7-/皮r賓基薪基—4—f伊基—^一基伊奢基」-7-Z基一《7-二肅+賓/f-力d麟-《-由中間體3.ii(2.50g)、(2》-2-(羥基甲基)-4-亞甲H-吡咯啶甲酸iTJ^潔(1.98g)、PPh3(3.30g)及DIAD(2.66ml)起始且^[柳實施例1、步驟1.v的辦獲得M^色固體的產(chǎn)率為52%的此化合物。^證(DMSO*;Sppm):1.29(3H,t,J=7);1.33(3H，t，J=7);1.42(9H,s);2.65—2.75(1H，m);2.85—2.99(1H，m);3.75—3.93(1H，m);3.95—4.35(4H，m);4.23(2H，q，J=7);4.43—4.55(2H，m);5.06(2H，s);7.93(1H，dd，J二9及J二10);8.62(1H,s);(受40%PPh30污染)。MS:492.8。if7^^凝基—4—亞伊基-膽夠發(fā)—2—基伊^^,—/_乙基-《7—二7,4-二盡-壁樹-《-伊激由中間體3.iii(3.0g)及LiOH(803mg)起始且使用實施例1、步驟1.vi的，獲得呈無色固體的產(chǎn)率為59%的此化合物。在二噁^/EA(l:l;80ml)的混合物中攪拌粗反應(yīng)產(chǎn)物且在酸化的前過濾。^臓(DMS0d6;Sppm):1.38(3H，t，J=7);1.42(9H，m);2.87-3.02(1H，m);3.75-3.93(1H，m);3.95-4.38(4Hm);5.06(2H，s);8.10(1H,dd，J二9及J:10);9.00(1H，MS:465.0。k5—(Y"—7—/iT7W基紫基^—f伊基—膽夠淀-^-基伊奢基,—卜z基-《/-二,《-二富-壁,-伊麼微.由中間體3.iv(1.67g)、K2C03(747mg)及BnBr(O.47ml)起始且JOT實施例1、步驟1.vii的程序獲得呈橙色油狀的產(chǎn)率為100%的此化合物。!H腿(DMS0de;Sppm):1.32(3H，t，J=7);1.42(9H，s);2.65-2.75(1H,m);2.82—3.00(1H，m);3.75—3.93(1H，m);3.95—4.35(4H，m);4.45—4.58(2H，m);5.06(2H，s);5.30(2H，s);7.30-7.44(3H,m);7.47-7.52(2H，m);7.96(1H，dd，J二9及J:10);8.68(1H，s)。MS:554.9。s-r^s/皮r奪基凝基-一屋基-^秀基伊基-欲夠淀-^-基伊賓Z基-《7-二肅+靴-7,d壁脈-J-伊潔微.由中間體3.v(2.27g)及AD"mixa起始且使用實施例1、步驟l.viii的程序獲得呈米色固體的產(chǎn)率為69y。(dr93:7)的此化合物。工H臓(DMS0d6;Sppm):1.30-1.45(12H,m);1.85-1.98(1H，m);2.15-2.33(1H,m);3.07—3.18(1H，m);3.30-3.37(2H，m);3.43—3.50(1H,m);4.12—4.37s);2.65-2.75(1H，，m);4.60—4.75(2H，s);14.71(1H，s)。(2H，m);4.46(1H，t，J=9);4.50—4.65(2H，m);4.82—4.90(1H,m);4.93(1H，t,1=6);5.31(2H,s);7.31-7.43(3H，m);7.48-7.52(2H，m);7.95(1H，dd，J二9及J二10);8.69(1H,s)。MS:588.8。j.w7.卜z;基-《n+做必+越+越伊基-膽夠淀+基伊奪邀+奪/tHd麟--伊微微'由中間體3.vi(1.66g)及于二噁烷(2.3ml)中的6MHC1起始且使用實施例1、步驟1.ix的獲得呈無色固體的產(chǎn)率為81%的此化合物。^靈(DMSO必；Sppm):1.35(3H，t，J=7);1.64—1.73(1H，m);2.35—2.43(1H，m);3.08—3.51(4H，m);4.15(1H，m);4.43—4.84(5H，m);5.31(2H，s);5.44(1H，m);7.29—7,46(3H，m);7,49—7.53(2H，m);7.97(1H，dd，J=9及J=ll);8.70(1H，s)，9.52(1H，寬峰)；10.03(1H，寬峰)。MS:489.0(M+H-HC1"。<.o然m"-7-z基-7-粛-m-秀基苦基伊基-4-奪/e-7,《"75,7《77-贈-,7卜餘-力U務(wù)微/"a,S-鄉(xiāng)微由在MeCN(25ml)中的中間體3.vii(1.20g)、NaHC03(383mg)及DIPEA(0.78ml)起始且JOT實施例1、步驟1.x的，獲得呈無色固體的產(chǎn)率為64%的此化合物。由于EtOH(lOml)中攪拌純化粗產(chǎn)物。'H醒(DMS0d6;Sppm):1.32(3H，t，J=7);1.65(1H，dd，』=3及=13);2.34(1H，dd，J二9及J:13);3.30-3.40(1H，m);3.42(2H，d，J=6);3.53-3.65(1H，m);3.79(1H，t，J=10);3.93(1H，dd，》4及J:11);4.45-4.65(3H，m);4.87(1H，s);4.97(1H，t,J=6);5.28(2H,s);7.28—7.42(3H,m);7,45—7.55(3H，m);8.49(1H，s)。MS:468.8。眾."然i必,-/-乙基-7-肅-76"-;^基-伊綜薪鷹基禽基伊基4-奪/e-7,《"757《i7-片富-7^7-77-奢^"義"-二覆^"iF/^/a7孝-J-伊麼，磨，將中間體3.viii(265mg)于THF(8ml)中的溶液冷卻至(TC且以TEA(0.16ml)來處理。以于THF(lml)中的甲烷磺酸酐(118mg)處S^得溶液。在室溫下30min后，進(jìn)一步以甲烷磺酸酐(30mg)于THF(0.3ml)中的溶液逐份(0.1ml份)處理反應(yīng)混合物！3g^始物質(zhì)完全消失。用水(4ml)及DCM(20ml)，接著用NaHC03飽和水49溶液稀釋反應(yīng)混合物，直至獲ff^性pH值。將處理(DCM)后獲得的固體殘余物溶解于DCM(2ml)中，在室溫下攪拌且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到149mg(4挑產(chǎn)率)無色固體。'H臓(DMS0d6;Sppm):1.32(3H，t，J=7);1.82(1H，dd，J二4及J:14);2.34(1H，dd，J:9及J二14);3.24(3H，s);3.47(1H，dd,》4及=11);3.59-3.66(1H，m):3.77(1H，t,J=10);3.93(1H，dd，J二3及J二11);4.29(2H，s);4.50-4.65(3H，m);5.28(2H，s);5.51(1H，s);7.26-7.42(3H，m);7.47-7.58(3H，m);8.50(1H，s)。MS:546.7。x."然M"-7-Z基-"W-5-秀基伊基-i^賓/e綴^^-J-邀-賴基伊基7普屋基+靴H《"757《77-滯-，普驗-7,;4-:賓務(wù)被/aU-鄉(xiāng)在室溫下將中間體l.xii(42mg)及K2C03(51呢)添加至中間體3.ix(100mg)于MeCN/二噁烷(l:l;3ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在80。C下加熱30h且在真空中濃縮。由層析(DCM/MeOH92:8)純化處理(DCM/MeOH9:1)后獲得的殘余物以得到75mg(6(F。產(chǎn)率)米色固體。'H腿(DMS0d6;Sppm):1.30(3H，t，J二7);1.86(1H，dd，=4及=14);2.44(1H，dd，J二9及月4);3.48-3.56(2H，m);3.61-3.71(2H，m);3.75-3.85(2H，m);3.97-4.11(4H，m);4.45—4,72(4H，m);5.18(1H，t，J=6);5.27(2H，s);5.35(1H，s);7.17—7.25(2H，m);7.26—7.43(3H,m);7.47—7.61(4H，m);8.49(1H，s)。MS:677.8。S"然i必,-7-Z;基-7-々-嚴(yán)-4-(Y矽-5-秀基伊基-2裒/f綴絲總-^-基,-^"基伊基J-7《-秀基-4-奪/e-,《"/57《77片盡-77-禽^H"-二賓務(wù)艦/^J嫩按照實施例l、步驟1.xiv所述的程序，經(jīng)10呢Pd/C(20mg)氫化中間體3.x(50mg)制備呈黃色固體的產(chǎn)率為27。/。的此化合物。于EA(3ml)而非DCM中攪拌粗產(chǎn)物。iH臓(DMS0de;Sppm;含有微量的未知副產(chǎn)物)1.34(3H，t，J=7);1.86(1H，dd，J=3及J=13);2.47(1H，m，與DMS0信號重疊);3.48-3.83(6H，m);3.97-4.11(4H，m);4.45—4.76(4H，m);5.18(1H，t，J二6);5.37(1H，s);7.21(1H，d，J=l);7.23(1H，t,J二9);7.56(1H，dd，J二3及》15);7.62(1H，d，J=13);8.7450(1H，s);15.37(1H，s)。MS:587.8。^Ji例4:U然ifi0-1—環(huán)丙S"7-氟-16—[2-氟-4-((乃-5-夢逮甲^2-氧代噁唑烷_3-基)-錄基甲基]-4-氧代-1，4,13，15，16，17-六氫-12伊11-氧雜-l，14-二氮夢環(huán)戊W菲-3_甲酸4/.0-2-^^-二伊基-賺奪基伊基;+辦-膽微-7-伊激r潔..將(2S，4R)-4-羥基-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯(660g;J.Org.Chem.(2003)，68，3923-3931)于DCM(6.61)中的無色溶液7轉(zhuǎn)卩至0。C且用TEA(510ml)處理，且滴加特戊,氯(378ml)處理。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至-8。C且以DIPEA(1506ml)處理。經(jīng)90min逐滴添加三氧化硫吡啶復(fù)合物(1036g)于DMS0(41)中的溶液。將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌1h且添加水(41)中止反應(yīng)。以Et20/HeX(l:l;2X11)萃取水層且在真空中所合并的有機(jī)層。取處理(Et20/Hex1:1)后獲得的殘余物自Hex(21)結(jié)晶，得到675g(74%)無色粉末。W腿(DMS0d6;Sppm):1.08(9H，s);1.42(9H，s);2.28-2.34(1H，d，J=18);2.89-3.10(1H，m);3.52(1H，m):3.82-3.89(1H，d，J=18);4.03-4.07(1H，m);4.22-4.25(1H，m);4.47(1H，m)。MS:300.5。4力..+02-二伊基-賺奪基權(quán)+鄉(xiāng)基-膽夠餘-7-在室溫下，于氮蒙氣下，一次添加全量t-BuOK(56.2g)至溴化甲基三苯基轔(178.9g)于THF(600ml)中的白色懸浮液中。在室溫下將所得黃色懸浮液攪拌1h。逐滴添加中間體4.i(60g)于THF(150ml)中的溶液，添加速度使ff^停留在25。C以下。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌lh且由添加水(20ml)中止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物,至50ml的體積且以Et20(100ml)及H印t(250ml)稀釋。將混^t/在0。C下攪拌2h且過濾。將滄液用MeOH/水(2:l;3X200ml)及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾且在真空中^^t液。由層析(洗脫劑H印t及H印t/EA(97:3至95:5))純化殘余物，得到47.75g(8(E產(chǎn)萄黃色液體。!H臓(DMS0d6;Sppm):1.12(9H,s);1.40(9H，s);2.32-2.43(1H,t，J二15);2.72-2.84(1H，m);3.75-3.84(1H，m);3.95-4.03(4H,m);4.99(2H，s)。MS:298.2。4h7.恣鄉(xiāng),-2-02-二伊基-賺禽基伊基;+越伊基-膽夠皮-7-鄉(xiāng)在(TC下，于氮?dú)庀拢瑢?-BBN于THF(85ml)中的0.5M溶液添加至中間體4.ii(4.85g)于THF(40ml)中的溶液中。將,混合物在室溫下攪拌2h。在0°C下逐滴添加MeOH(20ml)及pH7.2磷酸鹽緩沖液(20ml)，接著添加aq.H202(35%;11.7M;7ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下it拌16h。添加Na&03飽和水溶液及EA且將混合物劇烈攪拌15min。將有機(jī)層分離且以MiCl飽和水溶液、NaHCa飽和7jC溶液、水、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04千燥且過濾。在真空中鄉(xiāng)濾液且由層析(Hex/EA8:2至6:4)純化殘余物以得到4.60g(89%產(chǎn)率)淺黃色油狀物。'H臓(DMS0d6;Sppm):1.12-1.16(9H，m);1.39(9H，s);1.35-1.90(1H，m);2.00-2.50(2H，m);2.75-3.15(1H，m);3.22-3.50(2H，m);3.55-3.70(1H，m);3.80—4.30(3H，m);4.60—4.70(1H，m)。MS:338.1(M+Na)+。恣鄉(xiāng);-"資r基-二蝶-纖奪基權(quán)-""-二伊基-賺織在0。C下將咪唑(1.49g)添加至中間體4.iii(4.60g)于DCM(50ml)中的無色溶液中。添加TBDMSC1(2.75g)于DCM(10ml)中的溶液且在室溫下將混合物攪拌16h。由層析(Hex/EA95:5)純化處理(DCM)后獲得的殘余物以得到5.52g(88呢產(chǎn)萄淺黃色油狀物。'H臓(DMS0de;Sppm):0.02-0.06(6H，m);0.84-0.88(9H，m);1.12—1.16(9H，m);1.39(9H，s):1.45-1.90(1H，m);2.00-2.50(2H,m);2.75-3.20(1H，m);3.45-3.65(3H，m);3.85-4.30(3H，m)。MS:微9。4k恣鄉(xiāng)-"虹基-二伊基-接織基繊-嫂基伊基-膽縱-7_鄉(xiāng)^r蘑i!恣,(^r基-二伊基-接炎奪基伊基,-s-秀基伊基-膽夠餘-7_伊麼在室溫下用Na0Me(700mg)處理中間體4.iv(5.5g)于Me0H(50ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60h，隨后以NH4Cl飽和水溶液中l(wèi)ha在真空中^i。鵬余物用EA稀釋，以NaHC03飽和水溶^:&7jC洗滌，經(jīng)MgS04^M，過濾且在真空中以得到黃色油狀物(4.70g)。重復(fù)層析(Hex/EA85:15)后，可分離兩種非對映異構(gòu)體。(R)-非對映異構(gòu)體0.98g(22呢產(chǎn)率)淺黃色油狀物。^靈(DMS0朋；Sppm):0.03(6H，s);0,86(9H，s);1.38(9H,s);1.52—1.68(1H，m);1.83-1.99(1H，m):2.8(1H，五重峰，J=7):2.98-3.12(1H，m);3.19-3.36(2H，m);3.39-3.58(3H，m);3.61-3,77(1H，m);4.62-4.73(1H，寬峰)。MS:346.4。O非對映異構(gòu)體2.68g(6P/。產(chǎn)率)淺黃色油狀物。W臓(DMS0d6;Sppm):0.03(6H，s);0.86(9H，s);1.38(9H，s);1.48-1.66(1H，m);2.01(1H，dt，=8及>13);2.11-2.29(1H，m);2.70-2.93(1H，m);3.34(1H，dd，=6及>10);3.47-3.74(5H，m);4.62-4.73(1H，寬峰)。MS:346.4。4".《-/"恣欲;-n靜纖+欽r基-二伊基-縱縫伊基;-膽艦^-基伊禽基7-7-i巧基-《7-二嚴(yán)-升奢/e-二《-二翥-壁錄-J-伊糜z潔，用PPhs(l.02g)處理中間體4.v((R)-非對映異構(gòu)體；980mg)及中間體1.iv(800mg)于無水THF(10ml)中的溶液。以DIAD(O.82ml)經(jīng)2h逐滴處理白色懸浮液。將澄清m溶液在室溫下進(jìn)一步攪拌16h且隨后在真空中M反應(yīng)混合物。由Si02層析(Hex/EA8:2至6:4)純化殘余物以得到1.73g(定量產(chǎn)率)白色發(fā)泡體。MS:637.1。4"丄v然都-7-if廠賓基i基-^^皮r基-二伊基-鞋潔賓基伊基;-膽夠淀+基伊錢柳基-《7-二肅+就-7,c鄉(xiāng)+伊激在室溫下用Li0H(342mg)將中間體4.vi(1.65g)于二噁烷/水(9:l;18ml)中的溶液處理16h。在真空中^^反應(yīng)混合物。纟繊余物懸浮于水(20ml)中且在0。C下以2MHC1(6ml)處理。在(TC下將懸浮液攪拌2h且過濾。在真空中千燥白色固體以得到1.34"85%產(chǎn)萄黃色發(fā)泡體。MS:609.3。4「力7.S-,恣,鄉(xiāng)-7-慮7^^紫基-4-6皮r基-二伊基-薛發(fā)裒基伊基,-膽夠皮-2-基伊奪基J-7-柳基"47-二肅+靴-7,4-二意-伊麼賺將1(2(1)3(445呢)及BnBr(0.28ml)添加至中間體4.vii(1.31g)于DMF(6ml)中的溶液中。將懸浮液在6(TC下攪拌3h。在真空中繊反應(yīng)混合物。由層析(Hex/EA85:15至75:25)純化處理(DCM)后獲得的殘余物以得到1.08g(72。/。產(chǎn)率)離發(fā)泡體。'H匿(DMS0de;Sppm):0.04(6H，s);0.87(9H,m)1.38(9H，s);1.77—1.95(1H，m);2.04—2.19(1H，m)3.24-3.37(1H，m，與水信號重疊)；3.45-3.64(2H，m)4.69-4.84(1H，m);5.29(2H，s);7.27-7.43(3H，m)7.82-7.92(1H，m);8.53(1H，s)。MS:699.3。4A."然7-i^^基7-嚴(yán)-秀基伊基-4-奢/tH《"7576W-tV盡-微普餘-,,二凝-艦/a，+伊胖潔，用TFA(4.8ml)處理純中間體4.viii(1.08g)且在室溫下攪拌1h。添加水(3ml)且在室溫下將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌2h。反應(yīng)混合物且在真空中千燥?！鲇辔锶芙庥贛eCN(10ml)中，以NaHC03(260mg)及DIPEA(0.53ml)處理且在80。C下攪拌2h。在真空中反應(yīng)混合物。由層析(DCM/MeOH98:2至96:4)純化處理(匪)后獲得的殘余物以得至ij米色固體。將其溶解于EA(60ml)中，將漿液在室溫下攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中干燥以得到467mg(65%產(chǎn)萄白色固體。'H腿(DMS0d6;Sppm):0.89—1.11(4H，m);1.65—1.78(1H，m):1.94—2.05(1H，m);2.31-2.44(1H，m);3.34-3.50(4H，m);3.51-3.60(1H,m);3.71-3.81(1H，m):4.02-4.09(1H，m);4.53(1H，dd，J二3及J二10);4.77(1H，t，J=5);5.26(2H，s);7.29—7.52(6H，m);8.44(1H，s)。MS:465.0。t.工，奪基-J-肅-,基,-5-欽r基-二伊基-磁處奢基伊邀綴麟在0'C下，將TBDMSC1(3.77g)于DCM(5ml)中的溶液逐滴添加至做-3-(4-節(jié)氧^~3-氟-苯基)-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(6.35g，根據(jù)W02004/096221制備)及咪唑(2.04g)于DMF(15ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。在真空中移除凝IJ且鵬余物溶解于廳中，用1NHC1、NaHC03飽和水溶液洗滌且處理，得到8.41g(97%產(chǎn)萄無色固體。^臓(DMS0d6;Sppm):0.04(6H，s);0.79(9H，s);3.69—3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，=3及=12);4.07(1H，t，J二9);4.69-4.77(1H，m);5.15(2H，s);7.15-7.21(1H，m);7.25(1H,t,J=9);7.30-7.36(1H，m);7.37-7.50(4H，;0.98-1.14他m);3.03-3.20(1H，m);3.92-4.23(4H，m);7.44-7.53(2H，m);m);7.57(1H，dd，J二3及J二14).MS:432.4。必-5-c皮r基-二伊基-磁箱賓基伊基卩-j-n肅-^屋基-,基J綴絲發(fā)在室溫下，將中間體4^(7.22g)于THF/Me0H(1:1;150ml)中的溶液經(jīng)10。/oPd/C(150mg)氫化3h。濾出催化劑且在真空中鄉(xiāng)濾液，得到5.51g(96呢產(chǎn)萄無色固體。W璧(DMSQb;Sppm):0,04(6H，s);0.80(9H，s);3.69-3.78(2H，m)，3.86(1H，dd，J二3及》12);4.07(1H，t，J=9);4.68-4.75(1H，m);6.94(1H，t，J=9);7.04-7.10(1H,m);7.45(1H，dd，J:3及J二14);9.65(1H，s)。MS:342.2。4.xii.(13S，16R)—16-{4-[(R)-5-(叔丁S"二甲^硅烷氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-l-環(huán)丙基-7-氟-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮t環(huán)戊[a]菲-3-甲酸節(jié)酯在室溫下，于氮?dú)庀拢訮Ph3(121mg)處理中間體4.ix(150mg)及中間體4.xi(105mg)于無水二噁烷(2ml)中的懸浮液。將白色懸浮液加熱至6(TC且經(jīng)2h以DIAD(0.10ml)逐滴處理。將澄清,溶液在6(TC下進(jìn)一步攪拌2h且隨后在真空中濃縮反應(yīng)混合物。)|^戔余物于甲苯/己烷(1:2，10ml)中稀釋，且以Me0H/水(2:l，3X5ml)萃取有機(jī)層。以甲苯/己烷(l:2，2X5ml)反萃取水層，且處理(DCM)所合并的有機(jī)層。由層析(DCM/Me0H，99:1至98:2)純化殘余物以得到黃色固體，將其溶解于EA(5ml)中，在室溫下將漿液攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中千燥，得到86mg(36。/o產(chǎn)率)白色固體。!H腿(DMS0ds;Sppm):0.04(6H，s);0.79(9H,s);0.89—1.12(4H，m);1.81-1.94(1H，m);2.07-2.18(1H，m);2.70-2.82(1H,m);3.45(1H，t,J=10);3.52-3.69(2H，m);3.69-3.79(1H，m);3.73(1H，dd,J:3及J:12);3.82-3.92(1H，m);3.87(1H,dd，J:3及J二12);4.02-4.14(4H，m);4.57(1H，dd，J=3及J=10);4.69-4.79(1H,m);5.26(2H，s);7.17—7.25(2H，m);7.29-7.43(3H，m);7.44-7.52(3H，m);7.58(1H，dd，J:3及J:14);8.46(1H,s)。MS:788.3。4.xiii,(13S,16R)-1-環(huán)丙^"7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲S"2-氧代噁唑55院-3-基)-雜基甲基]-4-氧代_1，4,13，15，16，17-六氫-12H-11-氧蒼1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲,酯在室溫下將TFA(0.5ml)添加至中間體4,xii(80mg)中且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌IOmin。隨后添加水(0.4ml)且在室溫下進(jìn)一步攪拌2h。將反應(yīng)混合物，至干MJ^繊余物溶解于匪(5ml)中。將溶液以NaHC03飽和水溶液(5ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾且在真空中自。將固體殘余物溶解于EA(5ml)中，將漿液在室溫下攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到36mg(53%產(chǎn)萄淺黃色固體。^證(DMS0de;Sppm):0.90—1.14(4H，m);1.81—1.94(1H，m);2.08—2.20(1H，m);2.70—2.83(1H，m);3.46(1H,t，J=10);3.51-3.73(4H,m);3.80(1H,dd，J=6及J=9);3.83—3.92(1H，m);4.01—4.16(4H,m);4.57(1H，dd,J二3及J二10);4.64-4.74(1H，m);5.20(1H，t，J:6);5.26(2H，s);7.19-7.27(2H,m);7.29-7.43(3H，m);7.44-7.52(3H，m);7.60(1H，dd,J:3及J:14);8.47(1H，s)。MS:674.2。4.xiv.(13S，16R)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-l，4，13,15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3甲酸按照實施例1、步驟1.xiv的禾辨，經(jīng)10%Pd/C(2mg)氫化中間體4.xiii(32mg)獲得呈黃色固體的產(chǎn)率為43呢的此化合物。然而于EA(10ml)而非DCM中攪拌粗產(chǎn)物。NMR(DMS0d6;Sppm;含有20%的消_環(huán)丙基產(chǎn)物)0.90-1.20(4H，m);1.82-1.96(1H，m);2.08-2.24(1H，m);2.74—2.88(1H，m);3.43-3.61(2H，m);3.62-3.75(3H，m);3.80(1H,dd，J:6及J:9);3.85-3.97(1H，m);4.05(1H,t,J=9);4.13(2H，d，J=7);4.17-4.29(1H,s);4.61-4.75(2H，m);5.20(1H，t，J二6);7.19—7.31(2H，m);7.60(2H,dd，J:2及J:12);8.62(1H,s)，15.20(1H，s)。MS:584.4。^M例5:(13S，16S)-1-環(huán)丙l7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-I逮甲S"2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-1，14-二氮^"環(huán)戊[a]菲-3-甲酸5.i.8-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰^"4-淑丁S"二甲基-硅烷氧基甲基)-卩比咯啶-2-基甲氧基]-1-環(huán)丙基_6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯由中間體4.v((S)-非對映異構(gòu)體；2.60g)、中間體1.iv(2.12g)、PPh3(2.69g)及DIAD(2.16ml)起始且按照實施例4、步驟4.vi的，，以69%的產(chǎn)率獲得呈白色發(fā)泡體的此化合物。MS:637.5。5i丄《-/"恣ir禽基i基-^-6irr基-二伊基-鞋腐奪基伊邀-膽夠變+基伊奪基7-卜豕膽-《7-二肅+就-二化富-墜樹-嫩.由中間體5.i(3.00g)及LiOH(593mg)起始且按照實施例4、步驟4.vii的程序，以94%的產(chǎn)率獲得呈白色粉末的此化合物。^腿(DMS0ds;Sppm):0.04(6H,s);0.85(9H，s);1.03—1.26(4H,m);1.38(9H，s);1.82-1.97(1H，m);2.17—2.38(2H，m);2.82—3.05(1H，m);3.55—3.74(3H,m);4.01—4.38(4H，m);7.99—8.11(1H，m);8.78(1H，s);14.50(1H，s)。5v然必;-7-irr奪基篪基-《-6皮r基-二伊基-薛發(fā)裒基伊基;-膽夠蛇-^-基伊禽基7十柳基-《z-二肅+奪/"tHd赫i鄉(xiāng)微'由中間體5.ii(2.68g)、K2C03(913mg)及BnBr(0.58ml)起始且按照實施例4、步驟4.viii的程序，以84%的產(chǎn)率獲得呈白色發(fā)泡體的此化合物。W腿(DMS0d6;Sppm):0.04(6H，s);0.85(9H，s);0.98-1.14(4H，m);1.38(9H，s);1.82-1.97(1H，m);2.14-2.41(2H，m);2.82-3.05(1H，m);3.55-3.73(3H，m);3.93-4.35(4H，m);5.31(2H，s);7.28—7.44(3H，m);7.46-7.54(2H，m);7.83-7.94(1H，m);8.54(1H，s)。MS:699.2。5.k做鄉(xiāng)+柳基-7-肅普凝伊基+辦-力《"757《〃-溜-服7卜餘-力二象務(wù)艦/k7封-伊麼織'由中間體5.iii(2.11g)、TFA(9.27ml)、DIPEA(1.04ml)及NaHC03(508呢)起始且按照實施例4、步驟4.ix的程序，以78%的產(chǎn)率獲得呈白色固體的此化合物。'H腿(DMS0*;Sppm):0.84—1.14(4H，m);1.19—1.35(1H，m);2.09-2.22(1H，m);2.41-2.57(1H，m，與DMS0信號重疊)；3.13(1H，dt,J=3及J=10);3.33—3.56(3H，m);3.56-3.70(1H,m);3.96—4.11(2H，m);4.60(1H，dd，J二357及J:10);4.71(1H,t，J=5);5.26(2H，s);7.30-7.52(6H,m);8.45(1H，s)。MS:465.0。5k"然/敏-z^-a^-5-^皮r基-二伊基-^^伊基,-2-禽/貨#縱-J-基J-2-肅-*奪基伊基7-7-|,基-4-賓/e-7,《"757《77-7t翥-譜-77-餘-,二嚴(yán)會艦/a7,--鄉(xiāng)纖由中間體5.iv(71mg)、中間體4,xi(50呢)、PPh3(58mg)及DIAD(0.044ml)起始且按照實施例4、步驟4.xii的程序，以38%的產(chǎn)率獲得呈白色固體的此化合物。^腿(DMS0d6;S卯m):0.04(6H,s);0.79(9H,s);0.86—1.10(4H，m);1.34-1.48(1H，m);2.24-2.39(1H，m);2.77-2.93(1H，m);3.23(1H,dt，J二3及J二10);3.44(1H，t，J=10);3.61-3.80(3H，m);3.85(1H,dd，=3及>12);3.99-4.22(5H，m);4.64(1H，dd，J:4及J二11);4.70-4.79(1H，m);5.26(2H，s);7.18-7.25(2H,m);7.27-7.51(6H，m);7.54—7.61(1H，m);8.46(1H，s)。MS:788.5。5"然7-|丙基-7-嚴(yán)-7(5-嚴(yán)-[^,-5-秀基伊基-i"-奪/貨,縱-賴基伊基_/+靴-7,《"/5/《i7-片翥-房-77-餘-力M-録-由中間體5.v(40mg)及TFA(0.19ml)起始且按照實施例4、歩驟4.xiii中描述的程序，以76%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。力臓(DMS0ds;Sppm):0.87-1.12(4H,m);1.36-1.51(1H，m);2.25-2.39(1H，m);2.80-2.94(1H，m);3,25(1H，dt，J二2及》10);3.46(1H，t，J=10);3.51-3.60(1H，m);3.62-3.75(2H，m);3.79(1H，dd，J二6及J二9);3.99-4.23(5H,m);4.60-4.74(2H，m);5.16—5.22(1H，m);5.26(2H，s);7.19-7.27(2H，m);7.27-7.53(6H，m);7.59(1H，dd，J:2及J二13);8.46(1H，s)。MS:674.1。5.vii.(13S，16S)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑院-3-基)-雜基甲基]-4-氧代-1，4,13，15，16，17六氫-12H-11-氧H,14-二氣雜-環(huán)戊[a]菲-3甲酸按照實施例l、步驟1.xiv中描述的禾辨，經(jīng)10。/。Pd/C(2mg)氫化中間體5.vi(20mg)以79%的產(chǎn)率制備呈黃色固體的此化合物。于EA(5ml)而非DCM中攪拌粗產(chǎn)物。'H臓(DMS0de;Sppm):0.96—1.19(4H，m);1.37—1.52(1H，m);2.25—2.39(1H，m);2.81-2.96(1H，m);3.39(1H，dt，J:3及J:10);3.50(1H，t，J=10);3.50-3.80(3H，m);3.80(1H，dd，>6及』=9);4.05(1H,t，J=9);4.11-4.28(4H，m);4.60-4.74(1H，m);4.72(1H，dd，J:3及J:10);5.16-5.25(1H，m);7.19—7.30(2H，m);7.55-7.63(2H，m);8,61(1H，s);15.20(1H，s)。MS:584.4。^M例6:(6aS，8RS)-4-環(huán)丙Hl-氟-8-[2-氟-4_((R)-5-l逮甲S"2-氧4彌唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-1-氧代-1,4,6，6a^7，8，9，10~八氫-5-氧雜-4，10a-二M^""屈-2-甲酸6.i.(2S，4R)-4-羥基-哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯在室溫下，以于Me0H(50ml)中的1.25MHC1處理(1S，5R)-2-[(R)-2-苯基乙基]—6-氧雜-2-二環(huán)[3.2.1]，7-酮(13.36g;根據(jù)Gillard等人，J.Org.Chem(1996)，61，2226-2231制備)于MeOH/二噁烷(2:1;110ml)中的溶液且經(jīng)10%Pd(0H)2/C(6g)氫化隔夜。濾出催化劑且在真空中MI濾液。鵬余物懸浮于DCM(200ml)中，以TEA(9.88ml)處理且在室溫下攪拌15min。用二碳酸二-叔丁酯(13.41g)處理溶液且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌隔夜。由層析(Hex/EA1:1)純化處理(DCM)后獲得的殘余物以得到8.61g(65%產(chǎn)萄無色油狀物。W纖(DMS0d6;Sppm):1.37(9H，s，寬峰)；1.44-1.54(2H，m);1.77(1H，dd,J=14及J=7);2.16(1H，d,J=13);3.19-3.35(1H，m);3.60(4H，s);3.87-3.88(1H，m);4.45-4.50(1H，m);4.58(1H，d，J=2)。MS:260.3。6.ii.(2S,4R)-4-羥基-2-羥基甲基-哌啶-l-甲酸叔丁酯在(TC下，于氮?dú)庀?，以NaBH4(6.28g)處理中間體6.i(8.61g)于EtOH(400ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌20h且彼時允許其升驢升溫。以1Maq.NaOH(35ml)中止反應(yīng)且在真空中自反應(yīng)混合物。由層析(Hex/EA1:1)純化處理(EA)后獲得的殘余物以得到6.70g(87呢產(chǎn)率)無色油狀物。H纖(DMS0d6;5ppm):1.38(9H，s);1.48—1.52(2H,m);1.60-1.66(2H，m);3.03-3.13(1H，m);3.50—3.56(1H，m);3.61-3.69(2H，m);3.87-3.90(1H，m);3.98—4.02(1H，m);4.57—4.61(1H，t，J=6);4.76(1H，d,J=3)。MS:232.4。6.iii.(2S，4R)-2-(叔丁奢二甲基-硅烷氧基甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0'C下，以TBDMSC1(8.04g)于吡啶(17.5ml)中的溶液逐滴處理中間體6.ii(11.75g)于批啶(60ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌隔Mit匕時允許其升溫至室溫。由層析(Hex/EA9:l至8:2)純化處理(EA)后獲得的殘余物以得到17.94g(100%產(chǎn)率)無色油狀物。'H賺(DMS0de;Sppm):0.00(6H,2s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；0.84(9H，s);1.36(9H，s);1.45-1.67(4H，m);2.98-3.07(1H，m);3.61-3.72(2H，m);3.85-3.90(2H，m);4.00—4.09(1H,m);4.59(1H，d，J二3)。6.iv.(S)-2-(叔丁l二甲S"硅烷氧基甲基)-4-氧代-哌啶-l-甲酸叔丁酯將中間體6.iii(17.94g)于DCM(115ml)中的溶液冷卻至-8°C且以DIPEA(26ml)處理。經(jīng)15min逐滴添加三氧化硫卩比啶復(fù)合物(18.4g)于DMS0(63ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在(TC下攪拌2h且添加恥(70ml)中止。以Et20/Hex(1:1;3X30)萃取7jC層且在真空中^i所合并的有機(jī)層。干燥處理(Et20/Hex1:1)后獲得的殘余物，得到15.69g(88%產(chǎn)率)黃色油狀物。W薩(DMSOd6;Sppm):0.00(6H，2s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；0.82(9H，s);1.41(9H，s);2.21-2.42(3H，m);2.63(1H,dd，J二15及J二7);3.42(1H，s，寬峰)；3.57(1H，dd，J二10及J二5);3.66(1H，dd，J二10及J二5);3.91-3.99(1H,m);4-30(1H，s，寬峰)。6.v.(S)-2-(叔丁基-二甲S"硅烷氧基甲基)_4-亞甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯由中間體6.iv(15.69g)、t-BuOK(12.80g)及甲基三苯基鱗溴化物(40.80g)起始且按照實施例4、步驟4.ii的，，以92%的產(chǎn)率獲得呈黃色油狀的此化合物。由層析(Hex/EA9:1至8:2)純化殘余物。LHNMR(DMSOd6;Sppm):0.01(6H,s);0.84(9H，s);1.38(9H，s);1.98-2.30(4H,m);2.67-2.76(1H，m);3.45(1H，dd，=10及=7);3.51(1H，dd，J=10及》7);3.91-3.97(1H，m);4.18(1H，s，寬峰)；4.70(1H，s);4.80(1H，s)。6.vi.((S)-4-亞甲1哌錠-2-基)-甲醇鹽酸鹽將中間體6.v(7.57g)于在MeOH(60ml)中的2MHCl中的溶液在40。C下攪拌4h。在真空中、M反應(yīng)混合物且將殘雑溶解于EA(50ml)中。將懸浮液在室溫下攪拌1h且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到2.93(81%產(chǎn)萄白色固體。60!H麗(DMS0ds;Sppm):2.27-2.48他m);2.80-2.89(1H,td，J=12及J二5);3.04-3.13(1H'tn);3.27-3.34(1H,m);3.57-3.70(2H，m);4.90(2H，s);5.48-5.51(1H，t,J=5);9.25(2H，s，寬峰)。6.vii.((S)-l-節(jié)基-4-亞甲奢哌啶-2-基)-甲醇用1(20)3(3.70g)及BnBr(2.15ml)處理中間體6.vi(2.93g)于DMF(35ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h且在真空中、鵬。由層析(Hex/EA1:1)純化處理(EA)后獲得的殘余物以得到3.56g(92%產(chǎn)萄棕色油狀物。^臓(DMS0d6;Sppm):1.99—2.23(4H，ra);2.31(1H，dd,J43及J二4);2.40-2,55(1H，m);2.65-2.73(1H，m);3.39-3.50(2H,m);3.58-3.65(1H，m);3.99(1H，d，J二14);4.46(1H，t，J=5);4.66(2H，d，J二3);7.19—7.45(5H，m)。6.viii.8-((S)-1-節(jié)基-4-亞甲基-哌啶-2-基甲氧基)-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氫-Pfl#-3-甲酸乙酯在室溫下以DIAD(1.1ml)經(jīng)2h逐滴處理中間體6.vii(1.00g)、中間體1.iv(1.24g)及PPh3(1.37g)于THF(16ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌16h且在真空中繊。^l繊余物在EA(10ml)中在0。C下攪拌lh且過濾。將濾液濃縮、溶解于7jC/MeOH(2:1;20ml)中且以Hex/甲苯(2:1;3X10ml)萃取。處理所合并有機(jī)層且由層析(Hex/EA9:l至l:l)純化殘余物以得到1.57g(77%產(chǎn)率)黃色油狀物。^腿(DMS0*;Sppm，含有微量的未知副產(chǎn)物)0.92-1.00(4H，m);1.23-1.28(3H，m);2.02-2.52(5H，m);2.55-2.83(1H,m);3.02-3.09(1H,m);3.43-3.63(1H，m);3.90—3.94(1H，d，J=13);4.00—4.08(1H，m);4.16—4.24(3H，m);4.32-4.41(1H，m);4.70-4.81(2H，d，J=16);7.13-7.30(5H，m);7.69-7.83(1H,m);8.40-8.47(1H，s)。MS:508.9。6.ix.8-((2S，4RS)-1-節(jié)基-4-羥基-4-羥基甲1哌啶-2-基甲氧基)-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯由中間體6.viii(1.57g)及AD-mixa起始且按照實施例1、步驟l.viii的辦，以59%的產(chǎn)率獲得呈黃色油狀的此化,。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8天。MS:543.3。6.x.(6aS，8RS)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮t屈-2-甲酸乙酯在室溫下，將中間體6.ix(993mg)于THF/Me0H(8:2;100ml)中的溶液經(jīng)l(FoPd(0H)2/C(80mg)氫化隔夜。添加固體NaHCa(310.0nig)，將反應(yīng)混^te室溫下攪拌30min且在真空中濃縮。^繊余物溶解于匪/MeOH(9:l;20ml)中，且將懸浮液在室溫下攪拌30^H中m濾。在真空中濾液，且層析(DCM/MeOH95:5至9:1)純化殘余物以得到412mg(52%產(chǎn)率)黃色固體。W騰(DMS0d6;Sppm):0.92-1,06(4H，m);1.24(3H，2t，2種非對映異構(gòu)體，J二7);1.35-2.01(4H,m);3.07—3.53(3H,m);3.60—4.09(3H，m);4.09—4.35(4H，m);4.38(1H，s，寬峰)；4.64(1H，2t，J=6，2種非對映異構(gòu)體)；7.37-7.43(1H，2d，2種非對映異構(gòu)體)；8.37-8.41(1H，2s，2種非對映異構(gòu)體)。MS:433.4。6.xi.(6aS,8RS)-4-環(huán)丙基-l卜氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧》4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸由中間體6.x(412mg)及氫氧化鋰單水合物(180mg)起始且按照實施例1、步驟1.vi的程序，以66%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。!H臓(DMS0*;Sppm):1.05-1.98(8H,m);3.14-3.44(3H，m);3.57-3.80(1H，m);3.98—4.23(3H，m);4.31-4.38(1H，m);4.42-4.43(1H，2s，2種非對映體)；4.62—4.68(1H，2t，J=6，2禾中非對映體)；7.52-7.58(1H，2d，2種非對映體)；8.58-8.62(1H，2s，2種非對映體)；15.00-15.10(1H,2s，寬峰，2種非對映體)；MS:405.2?！?7.餘s欲"-4-1^"基-7/-粛-《-趕基-《-秀基伊基-7-禽/e-7,《《7,《g7^/意-5-奪染-《7fe-二粛^t^-2-伊麼，襟.-由中間體6.xi(245mg)、K2C03(126mg)及BnBr(0.11ml)起始且按照實施例1、步驟l.vii的超字，以54%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。粗產(chǎn)物未結(jié)晶，而由層析(DCM/MeOH95:5至9:1)純化。'H腿(DMS0de;Sppm):0.9—1.97(8H，m);3.07—3.38(2H，m);3.42—3.73(1H,m);3.92—4.09(2H，m);4,17-4.34(2H,m);4.38(1H，s);4.57(1H,s);4.61—4.69(1H，m);5.24(2H，s);7.28-7.60(6H，m);8.43—8.46(1H，2s，2種非對映異構(gòu)體)。62MS:495.4。《似郷+順基普細(xì)-越-伊微激纖基伊基+就、-7,《《敘7,S3M-乂(富-5-禽^"《/^3-二粛染-屈-i)-伊麼，激.'由中間體6.xii(163mg)、TEA(0.092ml)及甲烷磺酸酐(70mg)起始且按照實施例3、步驟3.ix描述的程序，以90%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。未自DCM結(jié)晶產(chǎn)物，而以粗形式用于下一步驟。MS:573.0?！?feS朋"—4—萃席基-77—翥一《—/^一肅-4—廣做一5-秀基伊基—2—射-基;-賴基伊基_/-嫂基-7-靴-力《《敘3S3意+驗-《德-二賨務(wù)^-伊凝微由中間體6.xiii(169mg)、中間體l.xii(70mg)及K2C(U61mg)起始且按照實施例l、步驟l.xiii的程序，以56%的產(chǎn)率獲得呈黃色發(fā)泡體的此化合物。自且處理前，將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌22h。MS:704.3。《e喊郷+柳基-"普6)-柳-5-凝伊基-2-靴綴縱--基;-苯賓基伊基J-嫂基+就H《《敘5《35"-餘-《7。a-二賓染-H伊激按照實施例1、步驟1.xiv的辦，經(jīng)10%Pd/C(20mg)氫化中間體6.xiv(117mg)以31%的產(chǎn)率制備呈黃色固體的此化合物。于Et0H(5ml)而非DCM中攪拌粗產(chǎn)物。^腿(DMS0d6;5ppm):1.01-1.18(4H，m);1.61-1.77(3H，m);1.97-2.16(1H，m);3.23-3.58(3H，m);3.61-3.84(3H，m);3.85-4.06(2H，2s，2種非對映異構(gòu)體)；3.98-4.07(1H，m);4.12-4.21(2H，m);4.34-4.42(1H，m);4.62-4.71(1H，m);4.96-5.01(1H，2s，2種非對映異構(gòu)體)；5.13-5.20(1H，2t，J=6，2種非對映異構(gòu)體)；7.15-7.26(2H，m);7.51—7.60(2H，m);8.58—8.62(1H,2s，2種非對映異構(gòu)體)；15.00-15.10(1H，2s，寬峰，2種非對映異構(gòu)體)。MS:614.3。例7:(6斌《鄉(xiāng)—4—環(huán)丙Hl一氟-8-[2—氟—4—(02)—5—p^甲^"2—氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-l-氧代-l,4,6，6a^7,8,9,10-八氫-5-氧雜-4,10a-二MI—屈-2-甲酸z丄戰(zhàn)必;二嫩7資j^-彌由于在MeOH(31ml)中的5MHCl中經(jīng)10%Pd(0H)2/C(6g)使(l尺5》-2-2-苯基乙基]-6-氧}2-氮雜二環(huán)[3.2.1]*7-酮(31.09g;根據(jù)Gillard等人，J.Org.Chem.(1996)，61，2226-2231制備)氫化，接著以TEA(21ml)及二碳酸二-叔丁酯(35.55g)處理且按照實施例6、步驟6.1的程序以87%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。力臓(DMS0d6;5ppm):1.36(9H，s);1.46-1.58(2H,m);1.76(1H，dd，J:14及》7);2.14(1H，d，J=13);3.12-3.38(1H，m);3.58(4H,s);3.83-3.89(1H，m);4.46(1H，s，寬峰)；4.54(1H，d,J二2)。效必+越-越伊基-鰣+伊激r縢由中間體7.i(7.71g)及NaBH4(5.62g)起始且按照實施例6、步驟6.ii中所述的程序以86%的產(chǎn)率獲得呈黃色油狀的此化合物。產(chǎn)物未由層析純化，而在處理(EA)后以粗產(chǎn)物形式用于下一步驟。M腿(DMS0d6;Sppm):1.37(9H,s);1.44-1.51(2H，m);1.55-1.68(2H,m);3.02—3.13(1H，m);3.46—3.55(1H，m);3.58—3.69(2H，m);3.83-3.91(1H，m);3.93—4.01(1H，m);4.56(1H，t,J=5);4.73(1H，d,>3)。z^7.效必"-傲r基-二瞎-縱縫鄉(xiāng)+越-賺+伊微r膝由中間體7.ii(33.23g)及TBDMSC1(23.82)起始且按照實施例6、步驟6.iii的程序以84%的產(chǎn)率獲得呈無色油狀的此化合物。薩(DMS0d6;Sppm):0.00(6H，s);0.83(9H，s);1.36(9H,s);1.45-1.49(2H，m);1.54—1.61(2H，m);3.00(1H，m);3.60—3.66(2H，m);3.85-3.92(2H,m);4.03(1H，m);4.60(1H，d，J二3)。zk+欽r基-二伊基-縱鍵伊邀+就-鰣-卜伊激r縢由中間體7.iii(41.81g)、DIPEA(60ml)、三氧化硫吡啶復(fù)合物(43g)及DMS0(148ml)起始且按照實施例6、步驟6.iv的禾辨以989()的產(chǎn)率獲得呈黃色油狀的此化合物。W臓(DMS0d6;Sppm):0.01(6H，s);0.84(9H，s);1.41(9H,s);2.28-2.38(3H，m);2.64(1H，dd，J二15及J二7);3.40(1H，s，寬峰)；3.58(1H，dd,J=10及J二5);3.66(1H，dd，J二10及J二5);3.95(1H，s，寬峰)；4.30(1H，s,寬峰)。64MS:344.0。z7.必-2-欲r基-二伊基-纖禽基權(quán)+評基-艦-卜伊微r激由中間體7.iv(40.54g)、t-BuOK(33.10g)及甲基H^基鱗溴化物(105.38g)起始且按照實施例4、步驟4.ii的程序以94%的產(chǎn)率獲得呈黃色油狀的此化合物。殘余物未經(jīng)層析純化，而以粗形式用于下一步驟。li腿(DMS0d6;Sppm):0.00(6H,s);0.83(9H,s);1.37(9H，s);1.96—2.25(4H，m);2.67-2.76(1H,m);3.45(1H,dd，J二10及J二7);3.51(1H，dd，J二IO及J二7);3.91-3.97(1H，m);4.20(1H，s，寬峰)；4.70(1H，s);4.80(1H，s)。MS:342丄hi.基,-伊麟微，由中間體7.v(37.91g)及于MeOH(120ml)中的5MHCl起始且按照實施例6、步驟6.vi的禾號以100%的產(chǎn)率獲得呈白色固體的此化合物。'H腿(DMSO必；Sppm):2.22-2.43(4H,m);2.72-2.73(1H，m);3.05(1H，m);3.25-3.29(1H，m);3.43-3.66(2H，m);4.87(2H,s);5.44(1H，s，寬峰);9.27(2H，s，寬峰)。Zw7.^^-7-，基—4—f伊基—齊蛇—^一基^—伊朦'由中間體7.vi(13.38g)、K2C03(22g)及BnBr(12.60ml)起始且按照實施例6、步驟6.vii的，以46%的產(chǎn)率獲得呈棕色油狀的此化合物。^臓(DMS0ds;Sppm):1.95—2.23(4H，m);2.30(1H,dd，》13及>4);2.40—2.55(1H,m);2.60—2.70(1H，m);3.37—3.49(2H,m);3.56—3.63(1H，m);3.97(1H，d，J=14);4.42(1H，t，J=5);4.64(2H，d，J=3);7.16-7.33(5H，m)。Z"必-7-，基-4-f伊基-銀鉅-i"-基伊^^^-卜l/^基-《7-二肅-^-靴-,d激-J-伊鉱縢由中間體7.vii(1.00g)、中間體l.iv(1.24g)、PPh3(1.38g)及DIAD(1.lml)起始且按照實施例6、步驟6.viii的程序以90%的產(chǎn)率獲得呈黃色油狀的此化合物。'H臓(DMS0de;Sppm;含有微量未知副產(chǎn)物)0.90—1.02(4H，m);1.26(3H，t,J=7);2.02—2.12(1H，m);2.15—2.52(4H，m);2.61-2.73(1H，m);3.05(1H，m);3.61(1H，d，J=14):3.92(1H,d,J=14);4.00-4.09(1H,m);4.14-4.27(3H，m);4.34(1H，dd，J:9及J:4);4.72(2H，d，J=15);7.12-7.30(5H，m);7.80(1H，dd，J二10及J二9);8.47(1H，s)。MS:509.0。乙>.7-，基-4-羥基4-秀基伊基-銀餘-i*-基伊奪基,-7-|&基-《7-二肅+就-7,化盡-辦-J-伊鉱膝由中間體7.viii(1.84g)及AD-mixa(5.06g)起始且按照實施例6、步驟6.ix所述的程序，以58%的產(chǎn)率獲得呈米色發(fā)泡體的此化合物。MS:543.3。7j.浴斌祝"-4-if^基-77-嚴(yán)-《-秀基-6"-麥基伊基-7-裒/e-厶《《7,s35-禽^"《7fe-二#染-1-2-伊麼乙磨，由經(jīng)10%Pd(0H)2/C(80mg)氫化中間體7.ix(1.13g)且按照實施例6、步驟6.x的程序，以45%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。^臓(DMS0d6;Sppm):0.89—1.11(4H,m);1.25(3H，2t，2種非對映異構(gòu)體，J=7);1.32-2.01他m);3.07-3.53(3H，m);3.61-4.09(3H，m);4.12-4.35(4H，m);4.38(1H,s，寬峰)；4.64(1H，2t，J=6，2種非對映異構(gòu)體)；7.37-7.42(1H，2d，2種非對映異構(gòu)體)；8.37-8.40(1H，2s，2種非對映異構(gòu)體)。MS:433.4。7.刃'.fe/,朋"-4-萃^基-77-肅-《-麥基-《-麥基伊基-7-禽/e-7,《《7,s35-禽^4二肅^"y^-2-伊麼由中間體7.x(410mg)媳氧化鋰單水合物(120mg)起始且按照實施例1、步驟1.vi的程序，以55%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。W證(DMSOds;Sppm):1.01-2.02(8H，m);3.14-3.44(3H，m);3.55-3.81(1H，m);3.96-4.23(3H,m);4.31-4.38(1H,m);4.42-4.43(1H，2s，2種非對映異構(gòu)體)；4.62-4.68(1H，2t,J=6;2種非對映異構(gòu)體)；7.52-7.58(1H,2d,2種非對映異構(gòu)體)；8.58—8.62(1H，2s，2禾中非對映異構(gòu)體)；15.0—15.1(1H,s，寬峰)。MS:405.1。z"'丄^斌朋"-4-1^基-7卜嚴(yán)-《-趕基-秀基伊基-7-奢/e由中間體7.xi(185mg)、K2C03(95mg)及BnBr(0.082ml)起々臺且按照實施例6、步驟6.xii所述的程序，以96%的產(chǎn)率獲得呈黃色固體的此化合物。丄H證(DMS0d6;Sppm):0.89-1.99(8H，m);3.10-3.39(2H，m);3.42-3.73(1H,m);3.91—4.07(2H，m);4.17—4.34(2H，m);4.38(1H，s);4.57(1H，s);4.61-4.68(1H，m):5.23(2H，s);7.28—7.60(6H，m);8.43—8.46(1H，2s,2種非對映異構(gòu)體)。MS:艦.2。7.xh7.歸,鄉(xiāng);+柳基-/卜飾-越-縱繊基賓基伊基-7-就-7,《《敘7,《35-禽染-《/fe-二賓染-f-2-伊麼貴潔,.由中間體7.xii(217mg)、TEA(0.13ml)及甲烷磺酸酐(93mg)起始且按照實施例3、步驟3.ix的程序，以83%的產(chǎn)率獲得呈棕色固體的此化合物。未自DCM結(jié)晶產(chǎn)物，而將此產(chǎn)物以粗形式用于下一步驟。MS:573.2。U-基;-錄基伊基7_嫂基十就-,《《敘《S35-驗-《她-二賓務(wù)H鄉(xiāng)微.由中間體7.xiii(209mg)、中間體l.xii(87mg)及K2C03(76mg)起始且按照實施例l、步驟l.xiii的，，以56%的產(chǎn)率獲得呈黃色發(fā)泡體的此化合物。且處理前，將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌22h。MS:704.4。zk浴堿獄"_^^^基-77-肅—/>廣做—5—秀基伊基-2—奪/e襟縱-<-邀-救基伊基_7-6>-凝-卜就、-/,《《7'《g盡-5-餘-《他-二驗-U-伊激按照實施例1、步驟1.xiv的辦，經(jīng)10%Pd/C(25mg)氫化中間體7.xiv(143mg)以28%的產(chǎn)率制備呈黃色固體的此化合物。于EtOH(10ml)而非DCM中攪拌粗產(chǎn)物。'H騰(DMS0d6;Sppm):0.99—1.24(4H,m);1.58—1.90(3H，m);1.96—2.19(1H，m);3.24-3.59(3H，m);3.60-3.82(3H，m);3.83-4.09(2H，2s，2種非對映異構(gòu)體)；3.97-4.09(1H，m);4.09-4.32(2H,m);4.34-4.42(1H，m);4.60-4.73(1H，m);4.93-5.04(1H，2s，2種非對映異構(gòu)體)；5.12—5.22(1H，m);677.15-7.26(2H，m);7.50-7.64(2H,m);8.55-8.66(1H，2s，2種一一對映異構(gòu)體)；15.0-15.1(1H，2s，寬峰，2種非對映異構(gòu)體)。MS:614.3。^M例8:(7然2^-卜環(huán)丙S"7-氟-16-[2-氟-4-(G0-5"f遂甲^"2-氧代噁唑烷-3-基)_苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12&11-氧^1,14-二氮^環(huán)戊[a]菲-3-甲酸8.i.(13S，16S)-16-{4-[(R)-5-(叔丁基-二甲1硅烷竊甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙^~7-氟-16-羥基-4_氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧*1，14-二氮^"環(huán)戊[a]菲_3-甲酸芐酯硅烷基節(jié)酯將咪唑(75mg)及TBDMSCl(181mg)添加至中間體Lxiii.(689mg)于DMF(6ml)中的溶液中。在室溫下攪拌4h后，在鵬下蒸發(fā)翻I沮將殘余物處理(DCM)且由層析(DCM/MeOH;97.5:2.5)純化，得到445mg(55%產(chǎn)率)白色粉末。MS:804.3。8.ii.(13S，16S)-16-(雙-節(jié)氧基-磷酰氧基)-16-(4-[(R)-5-(叔丁S"二甲S"硅烷氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-4-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-l，14-二氮雜環(huán)戊[a]菲-3-甲酸節(jié)酯以N，N-二異丙基,磷酸二芐酯(335P1)處理中間體8.i(455mg)及4,5_二氰基咪唑(120mg)于DCM(3ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌1h后，以氫過氧化叔丁基(163ul)將反應(yīng)混合物再處理l小時。在鵬下蒸發(fā)蹄U，處理(DCM)且層析(DCM/MeOH;95:5)純化后，分離出459mg(77。/。產(chǎn)率)黃色粉末。MS:1064.4。8.iii.(13S，16S)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑院-3-基)_韓基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧S"1，4,13,15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1,14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸節(jié)酯以HBr(于AcOH中339();1ml)處理中間體8.ii(80mg)于Ac0H(1ml)中的懸浮液。在室溫下攪拌4h后，在離下蒸發(fā)溶劑且以水(4ml)處理殘余物。由過濾收集所得固體且在"B喿后以乙醚處理，得到54mg(93。/。產(chǎn)率)黃色粉末。MS:680.4及770.3。8.iv.(13S,16S)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲^"2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16膦酰氧基-1，4，13,15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮^"環(huán)戊[a]菲-3-甲酸在室溫下，以乙M(9mg)處理中間體8.iii于二噁^/Me0H/水(l:l:l;1.5ml)中的溶液且經(jīng)l(F。Pd/C(5mg)氫化。將催化劑濾出且以一些7jC洗滌。在艦下將濾液濃縮至約1ml且以INHC1(1ml)處理。過濾后，收集29mg固體，將其溶解于2mlMeOH中。添力卩1^03且在室溫下將混合物攪拌1h。蒸發(fā)Me0H(在23。C)且將所收集固鵬解于2ml水中。添加1MHC1超pH值為0.5。由過濾收集因此獲得的沉淀物且在HV下干燥以得到23mg(58%產(chǎn)率)黃色固體。'H麗(DMS0ds;Sppm):0.99-1.15(4H,m);2.24-2.46(2H，m);2.54-2.71(2H，m);3.51-3.56(3H，m);3.72-3.83(3H,m);4.04(1H，t，J=9);4.17(2H，d，J=4);4.23(1H，m);4.45(2H,s);4.62-4.71(2H,m);5.18(1H，m);7.22(2H，m);7.58(1H,d，J=13);7.59(1H,dd，J:2及J:13.8);8.61(1H，s)。MS:680.3。實施例9:(7然/幼-7—氟-16-[2-氟-4-5—羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3_基)_錄基甲基]-16-羥^"4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-11-氧^1，14-二氮^環(huán)戊[a]菲-3-甲酸在80。C下，將中間體l.xiv(200mg)于DMA(10ml)中的溶液經(jīng)10%Pd/C(60mg)氫化16h。將反應(yīng)混合物在真空中、，溶解于DCM/Me0H90:10(25ml)中，且在室溫下攪拌30min。濾出催化劑且在真空中,濾液。將殘余物溶解于EA(5ml)中，且在室溫下攪拌16h且過濾。收集晶體且在真空中千燥以得到136mg(73呢產(chǎn)率)米色固體。^臓(DMS0de;Sppm):1.80—1.92(1H，m);2.39—2.54(1H，m);3.48-3.82(5H，m);3.89(1H，t，J=10);3.97-4.09(1H，m);4.04(1H，t，J=9);4.11(2H,s);4.62—4.72(2H，m);5.17(1H,t,J=6);5.38(1H,s);7.18—7.29(2H,m);7.50(1H，d，J=13);7.58(1H，dd，J二2及J二14);8.44(1H，s);12.75(1H，寬峰)；15.45(1H，s)。MS:560.4。鄉(xiāng)例10:(7然2幼—1—環(huán)丙S"7-氟—16—[2-氟—4一((勸—2—氧代—5—膦^feft^甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1，4,13，15，16，17-六氫-12&11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸及(7然M》-l-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((為-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-4，13，15，16,17-^ii-12伊ll-W^1，14-二M^"環(huán)戊[a]菲-3-甲酸M丄廣7然7必,—廣雙-，奪基-錄廣奪基J"Y—5—〈雙—fW基一錄凝奪基伊基;-2-禽/f綴絲資-基jj-肅-苯奢基伊基乂-7-翠巧基-7-肅-^-禽/e—力《"757《77—7^"—7W—7;—奪^7,二^A^"翠盧/aJ孝一J—伊虔"fl丄a,J"然i敏-"Y做-5-f及-錄贗奢基伊基^3-禽/貨,^"--基_7-i^-肅-,禽基鄉(xiāng)-7-柳基-7-象普凝+賓/(H《"A7《77-六H普萁染-7,"-二録-被/^7，。.丄以N，N-二異丙基氨基磷酸二節(jié)酯(O.56ml)逐滴處理實施例14t合物(695mg)于DCM(50ml)及4，5-二氰基咪唑(220mg)中的懸浮液。在室溫下將反應(yīng)攪拌4h，隨后以氫過氧化叔丁基于水中的溶液(O.177ml)處理腿一步攪拌2h。將反應(yīng)混合物以水及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾且由層析(DCM/Me0H95:5)純化濾液，留下822mg(83%產(chǎn)率)主要含有二磷酰^|行生物10.i.a及微量單磷酰^S衍生物10.i.b的淺黃色油狀物。在未進(jìn)一步純化的情況下將此混合物用于下一步驟。化合物10.i.a:W腿(DMS0*2.60-2.77(1H,m)4.45-4.62(3H，m)8.58(1H,s)。MS:1120.4。化合物10.i.b:MS:860.1。犯i丄。然7必,-7-萃巧基-7-嚴(yán)-々-肅-4-f做-2-禽/t、-5"-凝廩奪基伊基綴縱-<-邀-^^伊基J+就普纖^H《"757《Y7-賴-譜普禽染-7,二覆染-|/^/3_7孝-《-伊凝0fli7.a」J7必J-7-#^"基-7-嚴(yán)普々-肅+微J-奢/fi纖禽基伊基微U-基;-苯賓基伊基_7+就普凝-7,《"757《〃-贈-服7i-餘-7,二餘-微/"a7孝-？鄉(xiāng)加力'.6;.'在8。C下，在乙M(46.4mg)存在下，將中間體10.i.a及10.i.b(243mg)于二噁^/MeOH/水(3:6:2;11ml)中的溶液經(jīng)Pd(0H)2(10mg)氫化8h。濾出催化劑且蒸發(fā)滄液?？嵱辔锶芙庥谒?7ml)中且以INHC1逐滴處驢至沉淀(pH1)。將所得晶體由過濾收集，以水洗滌且千燥，得到100mg(619&產(chǎn)萄含有二磷酰氧基衍生物10.ii.a及微量單磷酰氧基衍生物10.ii.b的m粉末。:Sppm):0.99-1.20(4H，m);2.30(1H，dd，J巧及J二14);;3.58(1H，t，J二10);3.70—3.82(2H，m);4.06—4.32(6H，m);;4.78-5.09(9H，m);7.04-7.42(22H,m);7.49-7.61(2H，m);化合物10.ii.a:LH臓(DMS0de;Sppm):0.97—1.23(4H，m);2.20—2.45(1H，m);2.50—2.70(1H,m);3.70—3,84(3H，m);3.92—4.24(6H，m);4.44(2H，s);4.55—4.66(1H，m);4.79—4.92(1H，m);7.18—V.26(2H，m);7.57(2H，d,J=13);8.60(1H，s)。MS:740.4?；衔颕O.ii.b:MS:680.4。實施例11:(7然7幼-16-{4-5-2-M^"丙?？p甲衝-2-氧代噁唑垸-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-l,4，13，15,16，17-六氫-12^11-氧新l，14-二氮夢環(huán)戊[a]菲-3—甲,麟7,i.r7然^一/Y刀-5—(T"-2-*7^^凝基葸基一^糜賓基伊基」一2—賓/e綴絲發(fā)-^基>^-肅-苯裒基伊基乂-i巧基-7《-秀基-—禽/e-力《"757《；7-tV富-，-7卜賓如,U^"微/aH鄉(xiāng)微.由中間體l.xiii(1034mg)、Boc-L—Ala-OH(369mg)、EDC(373mg)及D,(91mg)起始且按照實施例2、步驟2.i的禾將獲得呈白色固體的此化合物(1100mg;86%產(chǎn)率)。MS:861.1。7義j-丄"然/必,做-5-(Y"-^-/皮r裒基潔基賓基-#贗奪基伊基J+賓微縱-J-基7-賴基伊基乂+柳基-7-嚴(yán)普越+靴-7,《"75M77-六翥-77-奪染-力二賓^"i^應(yīng)/^孝-由中間體11.i(200mg)起始且按照實施例2、步驟2.ii的禾辨獲得呈黃色固體的此化合物(U6mg;65%產(chǎn)率)。'H臓(DMS0d6;Sppm):0.99-1.12他m);1.19(3H，d，J二7);1.32(9H，s);1.87(1H，dd，=4及=14)，2.40-2.45(1H，m),3.62(1H，dd，J:6及J:12);3.69-3.85(3H,m);3.95-4.25(7H，m),4.44(1H，dd，=3及=13)，4.58(1H，dd,J二2及J:9);4.86-4.96(1H，m);5.37(1H，s);7.19-7.30(3H,m);7.56(1H，dd，=3及=14);7.58(1H，d，J=13);8.60(1H,s)。MS:771,3。7義力'乂"然"-A^-5YC氮基-巧贗録伊基,-2-奢/貨,縱-3-基7H錄基喊-7-順基-7-嚴(yán)-76-越+就-7,《73757《77-tV賓n奪務(wù)二UH鼎7軒-伊麟微.'按照實施例2、步驟2.iii的禾聘，由酸性處理(5NHCl)中間體ll.ii(116mg)獲得呈黃色固體的此化合物(96mg;95%產(chǎn)萄。!H腿(DMS0必；Sppm):0.99-1.12(m，4H);1.36(3H，d，J=7);1.87(1H,dd，J:4及J:14);2.42(1H，m);3.62(1H，dd，J二6及J:12);3.69-3.91(3H，m);4.05(1H，dd，J:3及J:11);4.10-4.25(5H，m)，4.31—4.38(1H，m);4.52—4.61(2H，m);4.91-5.00(1H，m);7.19-7.30(2H,m);7.56(1H,dd,J:3及J:14);7.58(1H，d,J=13);8.44(2H，s寬峰);8.60(1H,s)。MS:671.2。實施例12:環(huán)丙,7-氟-16-{2-氟-4-[W-2-氧代-5-(哌啶-4-羰氧基甲蜀噁鵬-3-基]-雜基甲基}-16-羥l4-氧代-1,4，13，15，16，17-綠-12伊11-氧^1,14-二—環(huán)戊[3]菲-3-甲酸",(7然/必,7,7-f磨4-(做-《-「7-翥-秀基+，靜織-7-柳基+靴-7,《"757《77-贈省-7Y-奢務(wù),U^"i^^/"a滯-M-基伊裒基,-求基7-^賓/e襟^^-5-基伊基乂潔.以,節(jié)^Ji基-4-哌啶甲酸(394mg)、EDC(249mg)及DMAP(61mg)逐滴處理中間體l.xiii(689mg)于DMF(10ml)中的溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除DMF且由Si02層析(DCM/MeOH95:5)純化殘余物，留下無色固體(264mg，28%產(chǎn)率)oMS(ESI+):985.5(M+H)+。72i丄"然M"-7-i^席基-0-肅-4Y側(cè)-^-賓/e-5-("齊裙-4-l賓基伊基凝絲裔-《-基>苯奪基伊基乂-秀基-4-奢/f-7,《7《M7《tV盡-茵-77-"-二餘-械/"aH嫩將中間體12.i(264mg)于DMF(15mL)中的溶液經(jīng)10%Pd/C(100mg)氫化3h。由過濾移除催化劑且以鈀凈化劑(DeloxanTHP0處理濾液。過濾混合物且在減壓下蒸發(fā)濾液。自DMF/MeOH結(jié)晶殘余物，過濾且千燥后得到灰白色固體(145mg，72%產(chǎn)萄。'H臓(DMS0d6:Sppm):0.98-1.15(4H，m);1.29-1.44(2H，m);1.61-1.71(2H,m);1.82-1.90(1H，m);2,33-2.47(4H，m);2.78-2.85(2H，m);3.63(1H，dd，J=5及J=10);3.70-3.81(3H，m);4.05(1H，dd，J=3及J=ll);4.1-4.36(6H，m);3.59(1H，dd，J二2及J=9);4.87-4.96(1H，m);5.37(1H,m);7.18-7.29(2H，m);7.55(1H,dd，J:2及J:13);7.58(1H，d，J=13);8.6(1H，s)。MS(ESI+):985.5(M+H)+。實施例13:1-頓17-氟-16-[2-氟-4-2-氧代-5-膦im^甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4,13，15，16,17-六氫-12^11-氧^~1,14-二氮^環(huán)戊[a]菲-3-甲酸".j',"然M"-M-a做5"/雙-，裒基-錄糜奪基伊基,-2-奢/f凝^H-基_7+嚴(yán)-賴基糊-7-柳基7-肅普越+就h《^a7《〃-贈二録-被/k7孝+彌微.將4，5-二氰基咪唑(274mg)添加至中間體l.xiii(1000mg)于無水DCM(10mL)中的乳狀懸浮液中。將澄清黃色反應(yīng)混合物冷卻至(TC且經(jīng)1h以N，N-二異丙基氨基磷酸二節(jié)酯(O.548mL)逐滴處理。在(TC下將黃色反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌1h且以水(IOraL)稀釋。纟賄機(jī)層分離，以水(IOmL)洗滌且在(TC下以氫過氧化叔丁基于水(0.25mL)中的709&溶液處理。在0'C下將反應(yīng)攪拌1h且在室溫下進(jìn)一步攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物以水、NaHC03飽和溶液洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾且在MJE下蒸發(fā)濾液。由Si0凝斤艦DCM/MeOH(95:5)混合物作為洗脫劑純化殘余物。收組蒸發(fā)具有0.4的RF的溶離份(DCM/Me0H9:1)。在乙醚(100ml)中攪,余物，得到0.650mg(47yo產(chǎn)率)黃色材料。^臓(DMS0*;Sppm):0.89—1.10(4H，m);1.89—1.90(1H,m);2.38—2.44(1H，m);3.52(1H，dd，J:5及J:10);3.60-3.70(1H，m);3.71-3.82(2H，m);3.98-4.31(7H，m);4.52(1H，dd,>3及>10);4.85-4.95(1H，m);5.00(4H，t,J=7.5);5.24(2H，s);5.35(2H，s);7.15-7.57(8H，m);8.45(1H,s)。MS(ESI+):950.5(M+H)+。"i丄做鄉(xiāng)十柳基-7-粛D-肅+微-2-育/f-5-纖賓基伊基綴麟-H^^伊基J普凝+靴-,4"AMi7-溜-餘-7,U務(wù)艦/aU-伊激將0.65g中間體13.i于DMF(15ml)中的溶液經(jīng)l(EPd/C(0.5g)氫化2h。蒸發(fā)DMF，將殘余物溶解于DMF(2ml)中且以Me0H(5ml)稀釋。將所得固體過濾且以Me0H及乙醚洗滌，得到黃色固體(372mg，81%產(chǎn)率)。^臓(DMS0d6;Sppm):0.98-1.14(4H，m);1.83—1.90(1H,dd，J=3及J=13);3.62(1H，dd，J二6及J:ll);3.68-3.84(4H，m);3.94-4.14(6H,dd,J二6及J=ll);4.17-4.27(1H，m);4.58(1H,dd，J:2及J^9);4,81-4.89(1H，m);7.20-7.25(2H，m);7.54—760(2H，dd，J=2及J=12.5);8.59(1H，s)。MS(ESI+):680.4(M+H)+。生物學(xué)微微絲微實齡法按照〃MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically，第4版；己批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn):NCCLS文獻(xiàn)M7-A4;NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards(美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會)Villanova,PA，USA,1997〃中所給的描述進(jìn)行這些試驗。按照NCCLS指導(dǎo)原則(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards.MethodsforDilutionAntimicrobialSusc印tibility)，由微量稀釋法在陽離子調(diào)節(jié)的Mueller-HintonBroth(BBL)中測定最小抑制濃度(MIC;mg/1)。測試介質(zhì)的pH值為7.2-7.3。激'以上所有實施例均相對于數(shù)種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細(xì)菌測試。典型抗菌譜給于下表中(MIC以mg/1計)。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>此外，已獲得對應(yīng)于式ID的實施例化合物對肺炎鏈球菌49619的以下結(jié)果(MIC，以mg/1計)<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>此外，在生理環(huán)境(包含磷酸酶及酯酶)中，式u化合物ayi轉(zhuǎn)化為相應(yīng)式I。化合物。實際上-在人類堿性磷酸酶存在下，實施例8化合物具有0.25呢/1對皿黃色葡萄球菌A798只的MIC，而當(dāng)磷酸酯酶缺失時，同一化合物具有4mg/1對抗金黃色葡萄球菌A798的MIC;且甚至在不存在人類血清的情況下，實施例11化合物具有《0.063mg/1對拋市炎鏈球菌49619的MIC。在人清存在下，實施例12化合物具有2mg/1對i)^黃色葡萄球菌A798的MIC，而當(dāng)人類血清缺失時，同一化合物具有8呢/1對驗黃色葡萄球菌A798的MIC。權(quán)利要求1.一種式I化合物其中R1表示OH、OPO3H2或OCOR5；R2表示H、OH或OPO3H2；R3表示H或鹵素；R4表示H、(C1-C3)烷基或環(huán)烷基；R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在的氨基酸、天然存在的氨基酸的對映異構(gòu)物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；n為0或1；或該化合物的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其為式IP化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>I,其中-W表示0H、OP03H2或0C0RER2表示H、0H或0P03H2;R3表示H或鹵素；R4表示H、(d-C3)烷基或環(huán)烷基；R5為天然存在的氨基酸、天然存在的氨基酸的對映異構(gòu)物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；n為0或1;或該化合物的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中n為0。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中n為1。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2表示H或0H。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為氟。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4為環(huán)烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是選自以下各化合物("6",1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(_5_羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15,16，17-六氫-12#-l卜氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；7M)-16-{4-[("-5-((/)-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12〃-11-氧雜-l，14-二氮雜-環(huán)戊[s]菲-3-甲酸；7650-1-乙基-7-氟-16-[2-氟-4-(U)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12^-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；7^)-1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-(U)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7^5",7^50-l-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-l，4，13，15，16，17-六氫-12i7-l卜氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；6T)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((y)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-1-氧代-l，4，6，6a，7,8，9，10-八氫-5-氧雜-4,1Oa-二氮雜-屈-2-甲酸；(&5"，幼-4-環(huán)丙基-11-氟-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯_1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫_5_酸；(《試糊-4-環(huán)丙基-11-集-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯-l，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-酸；:-8-[2-氟-4-((W)-5-羥基甲基氧基甲基]-8-羥基-卜氧代氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲:-8-[2-氟-4-(U)-5-羥基甲基氧基甲基]-8-羥基-1-氧代氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲(&y，"50-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-[2-氟-4-((7)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-8-羥基-1-氧代-1，4，6，6a,7，8，9，10-八氫_5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈_2-甲酸；環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((y)-5-羥基甲基_2-氧代噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；"50-7-氟-16-[2-氟-4-((v)-5-羥基甲基-2-氧代噁唑垸-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；1-環(huán)丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((y)-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-膦酰氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12〃-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[<3]菲-3-甲酸；(風(fēng)7幼-1-環(huán)丙基-7-氟-16_[2-氟-4-((A0-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-氧代-16-羥基-1，4，13，15,16,17-六氫-12#-11-氧雜-1,14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；(7J6",7M)-16-{4-[(/)-5-((60-2-氨基-丙酰氧基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環(huán)丙基-7-氟-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[s]菲-3-甲酸；7M)-l-環(huán)丙基-7-氟-16-{2-氟-4-[(v)-2-氧代-5-(哌啶-4-羰氧基甲基)噁唑烷-3-基]-苯氧基甲基}-16-羥基-4-氧代-1,4，13，15，16，17-六氫-12#-11-氧雜-1，14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；7《61)-1-環(huán)丙基-7-氟-16_[2-氟-4-((W)-2-氧代-5-膦酰氧基甲基噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-16-羥基-4-氧代-1，4，13，15,16，17-六氫-12#-ll-氧雜-1,14-二氮雜-環(huán)戊[a]菲-3-甲酸；或該化合物的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2定義的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其是作為藥劑。10.—種醫(yī)藥組合物，其含有作為有效成分的如權(quán)利要求1或2的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。11.一種如權(quán)利要求1或2定義的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是用于制備用以預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥劑。12.—種式III!nt化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R2表示H或OH;R7表示H或S02R9;或R2及R7是，R2及OR7與攜帶其的碳原子一起形成丙酮化物環(huán)；或W及R7是，W及0R7與攜帶其的碳原子一起形成環(huán)氧化物環(huán)(換言之，W及R7共同表示一鍵)；R3表示H或鹵素；R4表示H、(d-C3)烷基或環(huán)烷基；R8表示H、(d-C5)烷基、烯丙基、芐基、對硝基節(jié)基、對甲氧基芐基、三-(C廣C5)烷基硅烷基或二苯基-(d-C5)烷基硅烷基；且R9表示(d-CJ烷基、三氟甲基、苯基或甲苯基；或該化合物的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其是選自以下各化合物(《a61,Sy)-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-l,4，6，6a，7，8，9，10-八氫_5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈_2-甲酸乙酯；(&6"，SS)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸乙酯；(《s51，67)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫_5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸；S51)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代_1，4，6，6a，7，8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲(&5"，4-環(huán)丙基-11-氟_8-羥基-8-羥基甲基_1，4，6，6a，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈節(jié)酯；55)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代_1，4,6，6a，7，8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸芐酯；Sv)-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺酰基氧基甲基-l-氧代-l，4,6,6a，7，8，9，1O-八氫_5_氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸芐酯；(&6"，4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-甲烷磺?；趸谆?1-氧代-l，4，6，6a，7,8，9，10_八氫-5-氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲酸芐酯；(《a7，c57)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈_2-甲酸乙酯；4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4，6，6a，7，8，9，10-八氫—5—氧雜—4，10a—二氮雜—屈—2-甲酸乙酯；(&y，67)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-l-氧代-l,4，6，6a，7,8，9，IO-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲(&y，6\50-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-l-氧代-2_甲酸-l，4，6，6a,7，8，9，10_八氫-5-氧雜_4,10a-二氮雜-屈-2-甲(《sW，67)-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代_1，4,6，6a，7，8,9，IO-八氫-5-氧雜_4，10a-二氮雜-屈-2_甲酸芐酯；(&t，S50-4-環(huán)丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-氧代-1，4,6，6a，7，8，9，10_八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜-屈-2-甲酸芐酯；(&y，67)-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲烷磺?；趸谆?l一氧代一l，4，6，6a，7，8，9，10_八氫-5-氧雜-4，10a-二氮雜_屈-2-甲酸芐酯；及(&y，<5\50-4-環(huán)丙基-ll-氟-8-羥基-8-甲垸磺?；趸谆鵢1_氧代-1，4，6，6a，7,8,9，10_八氫-5_氧雜-4,10a-二氮雜-屈-2-甲酸節(jié)酯；或該化合物的鹽。全文摘要本發(fā)明是涉及式I的新嵌合抗生素，其中R¹表示OH、OPO₃H₂或OCOR⁵；R²表示H、OH或OPO₃H₂；R³表示H或鹵素；R⁴為H、(C₁-C₃)烷基或環(huán)烷基；R⁵表示哌啶-4-基或R⁵為天然存在的氨基酸、天然存在的氨基酸的對映異構(gòu)物或二甲基氨基甘氨酸的殘基；n為0或1；及式I化合物的鹽(尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)。這些嵌合化合物適用于制備用以治療感染(例如細(xì)菌感染)的藥劑。文檔編號A61K31/5375GK101583617SQ200780043620公開日2009年11月18日申請日期2007年11月23日優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日發(fā)明者克里斯蒂安·哈伯舒蘭,吉恩-盧克·斯拜克林,菲利普·潘徹德申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司