專利名稱：作為多巴胺d2激動劑的4－氨基乙氧基－吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景用多巴胺自身受體激動劑誘導(dǎo)抗精神病活性的努力已獲成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648頁(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568頁和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已報道了測定多巴胺D2受體內(nèi)在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438頁(1993)]。使用受體的“低親和力激動劑”(Low Ag)狀態(tài)和受體的“高親和力激動劑”(High Ag)狀態(tài)的比值，即Low Ag/High Ag來預(yù)測體內(nèi)活性。這些比值與給定化合物的激動劑，部分激動劑和拮抗劑的活性有關(guān)，其活性特征在于化合物產(chǎn)生的抗精神病的能力。
Huffman和Wilson的美國專利4314944描述一系列用于治療心血管異常的吲哚酮化合物。NL-009247介紹了作為β-腎上腺素能阻斷劑用于治療心臟病的一系列2-羥基-3-氨基丙氧基)吲哚化合物以及WO9403425公開了用于治療心血管疾病的一系列雜環(huán)衍生物。
本發(fā)明介紹根據(jù)本發(fā)明，提供一組對多巴胺D2受體有活性的化合物。這些化合物由下式Ⅰ描述
本發(fā)明化合物用作抗精神病藥物，基于上無錐體束外的副作用(EPS)。本發(fā)明化合物為多巴胺激動劑，表現(xiàn)出各種程度的內(nèi)在活性，其中一些是選擇性的自身受體激動劑，因此為部分激動劑(即，僅激活與突觸后D2多巴胺受體相對的自身受體)。正因?yàn)槿绱?，在沒有過度阻斷突觸后多巴胺受體情況下，它們提供腦多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，并觀察到對治療精神分裂癥有臨床效果的藥劑因阻斷突觸后多巴胺受體而常常引起的嚴(yán)重副作用。多巴胺自身受體的激活導(dǎo)致減弱神經(jīng)元發(fā)放(firing)以及抑制多巴胺的合成和釋放，因此提供控制多巴胺能系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)的手段。也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有高內(nèi)在活性，因此它們可以天然神經(jīng)遞質(zhì)起作用，即作為完全的激動劑。這樣，它們用于治療有非正常濃度多巴胺的疾病，作為多巴胺的替代物治療疾病如Parkinson氏病。
更具體地說本發(fā)明化合物為如式Ⅰ所示的4-氨基乙氧基-1,3-二氫-吲哚-2-酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y是氫、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基；R是氫或1-6個碳原子的烷硫基；R1是氫或1-6個碳原子的烷基；X是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷基或苯基；n是整數(shù)1、2、3或4中的一個數(shù)。
化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中優(yōu)選的基團(tuán)是這樣一些基團(tuán)，其中Y為氫、氯代或氟代；R為氫或1-3個碳原子的烷硫基；R1為氫或1-3個原子的烷基；X為氫和n為整數(shù)2和3中的一個數(shù)。
也可以以具有游離堿用途的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式來使用式Ⅰ化合物。用本領(lǐng)域熟知的方法制備的這樣的鹽是用無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的。所用的酸例如有富馬酸、馬來酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoit、丁二酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己氨基磺酸、磷酸和硝酸。
通常通過下列流程Ⅰ和Ⅱ所示的全部反應(yīng)過程制備式Ⅰ化合物流程Ⅰ
流程Ⅱ
通過所示的方法提出本發(fā)明化合物的下列實(shí)施例及其制法，但并非對本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。
中間體11-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯方法A向2升的三頸圓底燒瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(50g,0.29mol)、碳酸鉀(100g,0.72mol)、二氯乙烷(315g,3.2mol)、碘化鉀(5g)和2-丁酮(1升)。機(jī)械攪拌混合物并加熱回流44小時，然后使反應(yīng)液冷至室溫，過濾出固體。真空下蒸發(fā)溶劑并將油狀物溶解在乙醚(300ml)中，用10％氫氧化鈉洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空除去溶劑。將產(chǎn)物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并經(jīng)硅膠過濾。濃縮得到54.5g(78％)的產(chǎn)物，為白色固體mp46-48℃；MS EI m/e 235、237、239(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3計算值C,40.71；H,2.99；N,5.93實(shí)測值C,40.89；H,2.70；N,5.83中間體11-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯方法B向500ml的三頸圓底燒瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(10g,0.058mol)、碳酸鉀(20g,0.14mol)、溴氯代乙烷(34.5g,0.24mol)和2-丁酮(200ml)。機(jī)械攪拌混合物并在氮?dú)猸h(huán)境下加熱回流20小時，然后冷至室溫，濾出固體。真空下蒸發(fā)溶劑并將油狀物溶解在乙醚(300ml)中，用10％氫氧化鈉洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空除去溶劑。將產(chǎn)物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并經(jīng)薄硅膠濾墊過濾。濃縮，放置，得到12.9g(94.8％)的淺黃色結(jié)晶固體mp46-48℃；MS EIm/e 235、237、239(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3計算值C,40.71；H,2.99；N,5.93實(shí)測值C,40.89；H,2.70；N,5.83中間體27-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在-50-40℃冷浴中，用2分鐘向1-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯(10.00g,0.04236mol)的THF(230ml)攪拌的溶液中加入乙烯溴鎂(132ml,1.0M,0.132mol)的THF溶液。在冷浴攪拌2-2.5小時后，向冷溶液中加入飽和NH4Cl4(150ml)并移走冷浴。加入1M HCl溶解沉淀的固體并攪拌該混合物0.5小時。分離各層，用乙醚(80ml)提取水層一次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑得到15.43g深色油狀物。經(jīng)層析(己烷-二氯甲烷，2∶1)純化，得到固體，并用己烷研磨，過濾，得到黃白色固體產(chǎn)物3.51g(36％)；mp73-75℃；MS EI m/e 229、231、233(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.99(t,2H,J=5.1Hz),4.34(t,2H,J=5.0Hz),6.51(t,1H,J=2.7Hz),6.53(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=2.7Hz),11.43(s,1H)。
元素分析C10H9Cl2NO計算值C,52.20；H,3.94；N,6.09實(shí)測值C,52.09；H,3.92；N,5.96
中間體3方法A3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在室溫下，向7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(4.61g,20.0mmol)乙腈(100ml)溶液中加入N-氯代丁二酰亞胺(2.94g,2.20mmol)。攪拌反應(yīng)溶液1.5小時，然后傾入水(100ml)中，并用二氯甲烷(200ml)提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并在真空下除去溶劑，得到深色固體。層析(二氯甲烷-己烷1∶2)該物質(zhì)，得到4.15g(78.4％)白色固體mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EIm/e 263、365、267、269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C22H25N2O3Cl計算值C,45.40；H,3.05；N,5.30實(shí)測值C,44.64；H,2.74；N,5.16中間體3方法B3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在2℃，于含有乙酸鈉(6.0g)和乙酸(1ml)的氮?dú)猸h(huán)境下，向7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(10.0g,37.8ml)的甲醇(200ml)溶液中分次加入三氯異氰酸(4.0g,17.2mmol)。保持反應(yīng)溫度在8℃以下并攪拌4小時，同時用乙醚(200ml)稀釋，用10NaOH洗滌。無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾和真空下除去溶劑，得到油狀物。將該物質(zhì)溶解在二氯甲烷中并經(jīng)薄硅膠墊過濾并濃縮，得到10.0g(87.0％)黃白色固體mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EIm/e 263、265、267、269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
中間體4N-2-噻吩基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-乙胺將2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-氯乙烷(1.70g,6.43mmol)和2-噻吩基甲胺(2.91g,25.7mmol)的無水二甲基亞砜(6ml)溶液加熱至90℃12小時。將反應(yīng)混合物傾入水(150ml)中并用0.1N NaOH堿化，然后用二氯甲烷(2×100ml)提取。合并有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥、過濾并濃縮溶劑。經(jīng)快速層析(乙酸乙酯-己烷1∶1)純化，得到1.68g(76.3％)橙色固體mp99-101℃。
元素分析C15H15Cl2N2OS計算值C,52.79；H,4.13；N,8.21實(shí)測值C,52.70；H,3.95；N,8.19(4b)使用3-噻吩基甲胺類似地制備N-3-噻吩基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-乙胺，經(jīng)分離得到黃色固體mp 123-125℃；MS EI m/e 340/342/344(M+)。
元素分析C18H18Cl2N2O計算值C,52.79；H,4.14；N,8.21實(shí)測值C,52.87；H,4.05；N,8.18中間體52,6-二溴代-4-氟苯酚在室溫及機(jī)械攪拌下，向4-氟苯酚(25g,0.22mol)的乙酸(200ml)溶液中緩慢滴加溴(78g,0.49mol)。1小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(1.5升)中，隨后加入100ml亞硫酸氫鈉飽和水溶液。過濾沉淀的固體并干燥，得到51.8g(86.0％)白色固體mp 54-55℃；1H NMR(CDCl3)δ5.69(1H,s,OH),7.25(2H,d,J=7.5Hz)；MS EI m/e 268/270/272(M+)。
元素分析C6H3Br2FO計算值C,26.70；H,1.12
實(shí)測值C,26.64；H,1.07中間體61-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟苯將2,6-二溴-4-氟代苯酚(55g,0.20mol)、碳酸鉀(60g,0.43mol)、1-溴-2-氯乙烷(32.5g,0.23mol)和2-丁酮(500ml)的混合物加熱回流2小時并冷至室溫。過濾固體并真空下除去溶劑，得到油狀物。將該油狀物溶解于乙醚(300ml)中并水洗，無水硫酸鎂干燥，charcaolized，經(jīng)Solkafloc過濾，得到65.9g(97.2％)的油狀物；MS EI m/e 330/332/334/336(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.89(2H,t,J=6.1Hz),4.23(2H,t,J=6.1Hz),7.28(2H,d,J=7.5Hz)。
中間體71-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟-3-硝基苯使用水浴保持室溫下，向1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟苯(65.8g,0.20mol)的濃硫酸(165ml)溶液中緩慢加入硝酸的硫酸(10ml HNO3于165ml H2SO4中)溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后傾入冰(1.5升)中并用二氯甲烷(2×300ml)提取。用碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空下除去溶劑，得到73.3g(97.1％)的白色結(jié)晶固體mp 56-57℃；MS EI m/e 375/377/379/381；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=5.9Hz),4.29(2H,d,J=5.9Hz),7.54(8.1Hz)。
元素分析C8H5Br2ClFNO3計算值C,25.46；H,1.34；N,3.71實(shí)測值C,25.46；H,1.20；N,3.51中間體81-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯將1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟-3-硝基苯(73.2g,0.19mmol)的含7.3g的10％鈀炭乙醇(1.1升)溶液在40psi氫化5天。濾出催化劑并除去溶劑。將殘留物溶解于乙醚(300ml)中并用飽和碳酸鈉水溶液(200ml)洗滌。分出有機(jī)層，水洗、無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑，得到油狀物，固化得32.5g(90.0％)深色固體mp 42-43℃；MS EIm/e 189/191(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.40-3.60(2H,bs,NH2),3.77(2H,d,J=6Hz),4.14(2H,d,J=6Hz),6.19-6.23(1H,m),6.36(1H,dd,J=7.3Hz),6.88(1H,dd,J=11.9Hz)。
元素分析C8H9ClFNO計算值C,50.68；H,4.78；N,7.39實(shí)測值C,50.46；H,4.66；N,7.46中間體94-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮在-78℃，向(甲硫基)乙酸乙酯(7.2g,53.4mmol)的無水二氯甲烷(200ml)溶液中加入磺酰氯(8.1g,59.7mmol)并攪拌20分鐘。滴加1-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯(10.0g,52.8mmol)和Proton Sponge(13.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液并攪拌2小時，隨后加入三乙胺(6.5g,64.5mmol)。在-78℃保持溫度并攪拌反應(yīng)混合物1小時。溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⒒旌衔飪A入鹽水(200ml)中并用無水硫酸鎂干燥，過濾并除去溶劑得到油狀物。向該油狀物中加入乙酸(75ml)，放置該混合物18小時，然后真空下除去溶劑。在乙醚(400ml)和2.5N鹽酸水溶液(150ml)中分配殘留物。分離出有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑，得到固體。用少量乙醚(30ml)研磨固體，得到8.8g(60.5％)黃色固體mp 140-141℃；MS EI m/e 275/277(M+)；1H NMR(CDCl3)δ2.14(3H,s),3.79-3.87(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.35(1H,s),6.51(1H,dd,J=9.1,3.3Hz),6.99(1H,app,t,J=9.1Hz),8.09(1H,s)。
元素分析C11H11ClFNO2S
計算值C,47.92；H,4.02；N,5.08實(shí)測值C,47.67；H,3.85；N,4.85實(shí)施例14-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮根據(jù)制備中間體6中所用的方法，從4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫甲基-1.3-2氫-吲哚-2-酮(3.0g,10.9mmol)和3-噻吩基甲胺(4.37g,38.6mmol)的二甲基亞砜(50ml)制備標(biāo)題化合物，得到2.11g(55％)的褐色油狀物MS EI m/e 352(M+)。在乙醇中制備富馬酸鹽，得到白色固體mp 152.5-155℃；1H NMR(CDCl3)δ1.93(3H,s),2.99(2H,m),3.93(1H,s),4.11-4.20(2H,m),4.52(1H,s),6.55(2H,s),6.62(1H,d,J=9,3Hz),7.08-7.14(2H,m),7.41(1H,m),7.50(1H,dd,J=5.3Hz),11.00(1H,bs)；IR(KBr)1710cm-1。
元素分析C16H17N2FN2O2S2·C4H4O4計算值C,51.27；H,4.52；N,5.98實(shí)測值C,51.29；H,4.52；N,5.91實(shí)施例24-[2-(2-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮向N-2-噻吩-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-乙胺(1.41g,4.12mmol)的2-甲氧基乙醇(17ml)溶液中加入磷酸(4ml)?；亓髟撊芤?小時，然后傾入H2O(100ml)中并用2.5N NaOH堿化至pH9為止。用二氯甲烷(2×200ml)提取水層。合并有機(jī)層，MgSO4干燥并蒸發(fā)溶劑，得到1.15g(86.5％)的產(chǎn)物；mp 154-155℃。
向富馬酸(6.6mmol)在EtOH(20ml)中的熱溶液加入所述產(chǎn)物(1.08g,3.3mmol)的EtOH(50ml)熱溶液。冷卻混合物，過濾。干燥，得到標(biāo)題化合物的半富馬酸鹽，為淺黃白色粉末0.5429g(60％)；mp203-204℃；MS EI m/e 323/324(M+)。
元素分析C15H15ClN2SO2·0.5C4H4O4計算值C,53.61；H,4.50；N,7.36實(shí)測值C,53.41；H,4.39；N,7.17(2b)以實(shí)施例2方法制備4-[2-(3-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮(收率40％)。從乙醇中制備富馬酸鹽，為淺棕色固體mp191.5-193℃；MS EI m/e 323/324(M+)。
元素分析C15H15ClN2SO2·0.5C4H4O4計算值C,53.61；H,4.50；N,7.36實(shí)測值C,53.27；H,4.51；N,7.17實(shí)施例34-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮在室溫下，向4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.80g,5.12mmol)的乙醇(30ml)溶液中間歇地加入過量的阮內(nèi)鎳。5小時后，起始原料完全消耗盡后過濾出催化劑并除去溶劑，將固體溶解在最少量甲醇的二氯甲烷溶液中并且通過硅膠柱(5％二氯甲烷中的甲醇)，得到330mg(21％)的淺黃色固體mp154-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(2H,t,J=6Hz),3.42(2H,s),3/74(2H,s),4.03(2H,t,J=6Hz),6.54(1H,d,J=9.3Hz),7.01(1H,appt,J=9Hz),7.18-7.34(5H,m),10.81(1H,d,J=10Hz)。在乙醇中制備富馬酸鹽，得到黃色固體mp186.5-187℃。
元素分析C15H15FN2O2S·0.5C2H4O4計算值C,56.03；H,4.70；N,7.69實(shí)測值C,55.81；H,4.74；N,7.34(3b)以實(shí)施例3的相同方法制備4-[2-(2-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮。從乙醇中制備富馬酸鹽，為黃色結(jié)晶mp184-185.5℃。
元素分析C15H15FN2O2S·0.5C2H4O4計算值C,56.03；H,4.70；N,7.69實(shí)測值C,55.48；H,4.73；N,7.48通過Seemen和Schaus的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測試方法的修正方法[EuropeanJoumal of Pharmacology第203期105-109頁(1991)]可以確定對多巴胺自身受體的親和力，其中將勻漿的大鼠紋狀體腦組織與3H-quinpirole(Quin)和各種濃度的試驗(yàn)化合物一起孵育。過濾和洗滌，并以Betaplate閃爍計數(shù)器計數(shù)。
用Fields等[Brain Res，第136期，578頁(1977)]和Yamamura等[eds,Neurotransmitter Receptor Binding,Raven Press,N.Y(1978)]的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測試方法確定對多巴胺D-2受體的高親和力，其中將勻漿的邊緣(limbic)腦組織與3H-spiroperidol(Spiper)和各種濃度的試驗(yàn)化合物一起孵化，過濾并洗滌，與Hydrofluor閃爍合劑(National Diagnostics)一起振搖并用Packard 460 CD閃爍計數(shù)器計數(shù)。
這些研究結(jié)果如下<
>因此，本發(fā)明的化合物影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成，因而用于治療多巴胺能疾病，如精神分裂癥、Parkinson氏病、Tourette氏綜合征、酒精成癮性、可卡因成癮性及類似的藥物成癮性。
對含有本發(fā)明化合物的藥用組合物所使用的固體載體也可以包括作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、glidants、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包膠囊劑材料的一種或多種物質(zhì)。在粉劑中，載體為細(xì)分散的固體，與細(xì)分散的活性成分一起混合。在片劑中，活性成分與具有必需的壓縮性能的載體，以適當(dāng)比例混合并壓制成所需的形狀和規(guī)格。粉劑和片劑優(yōu)選含有多至99％的活性成分。適當(dāng)固體載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可以用于制備溶液、懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明活性成分溶解在或懸浮在藥學(xué)上可接受的液體載體如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體可以含有其它的適當(dāng)?shù)乃幱锰砑觿?、如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或等滲調(diào)節(jié)劑。對口服或胃腸外給藥的液體載體適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括水(特別是含有上述的添加劑、如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單元醇和多元醇如乙二醇)和它們的衍生物和油(如分餾的椰子油和花生油)。對胃腸外給藥的載體也可以是油酯如油酸乙酯和十四酸異丙酯。無菌液體載體用于胃腸外給藥的無菌液體形式的組合物。
例如，通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射可使用無菌的溶液或懸浮液的液體藥用組合物。無菌溶液也可以靜脈給藥?？诜o藥可以是液體或是固體組合物形式。
優(yōu)選藥用組合物是單位劑型，如像片劑或膠囊劑。在這樣的劑型中，可將組合物再進(jìn)一步分成含有適當(dāng)活性成分用量的單位劑量；將組合物包裝成單位劑量形式，例如有包裝的粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)先填充的注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以是例如它的膠囊劑或片劑，或可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何此類組合物。
治療特殊的精神病所使用的劑量必須由臨床醫(yī)生決定。涉及的變化因素包括具體的精神病及患者的體重、年齡和反應(yīng)類型。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中Y是氫、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基；R是氫或1-6個碳原子的烷硫基；R1是氫或1-6個碳原子的烷基；X是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷基或苯基；n是整數(shù)1、2、3或4中的一個數(shù)。
2．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為氫、氯代或氟代；R為氫或1-3個碳原子的烷硫基；R1為氫或1-3個原子的烷基；X為氫和n為整數(shù)2和3之一。
3．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(2-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7．權(quán)利要求1的化合物是4-[2-(2-噻吩基)-(氨基乙氧基]]-7-氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8．含有下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物
其中Y是氫、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基；R是氫或1-6個碳原子的烷硫基；R1是氫或1-6個碳原子的烷基；X是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷基或苯基；n是整數(shù)1、2、3或4中的一個數(shù)。
9．對患有多巴胺能系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)的患者減少多巴胺合成和釋放的方法，它包括對所述的患者給予足以調(diào)節(jié)腦多巴胺系統(tǒng)用量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中Y是氫、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基；R是氫或1-6個碳原子的烷硫基；R1是氫或1-6個碳原子的烷基；X是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷基或苯基；n是整數(shù)1、2、3或4中的一個數(shù)。
10．治療精神分裂癥的方法，它包括對患有精神分裂癥的患者經(jīng)口服或胃腸外給予足以緩解精神分裂癥癥狀的用量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中Y是氫、鹵素或1-6個碳原子的烷氧基；R是氫或1-6個碳原子的烷硫基；R1是氫或1-6個碳原子的烷基；X是氫、鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷基或苯基；n是整數(shù)1、2、3或4中的一個數(shù)。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Y是氫、鹵素或烷氧基;R是氫或烷硫基;R
文檔編號A61P25/16GK1234033SQ97198975
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月27日
發(fā)明者R·E·穆肖, M·B·維布 申請人:美國家用產(chǎn)品公司