專利名稱：：苯并和吡啶并噠嗪酮和噠嗪硫酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及苯并和吡啶并噠嗪酮和噠嗪硫酮(pyridazinthiones)，用于作為消炎劑、平喘劑、免疫抑制劑、抗同種移植排斥劑、抗移植物抗宿主疾病劑、抗自體免疫劑或止痛劑，還涉及它們的中間體，它們的制法和涉及使用本發(fā)明的化合物的藥物組合物。環(huán)3′，5′-單磷酸腺苷(cAMP)調(diào)節(jié)哺乳動物的多種細(xì)胞和生理機(jī)能，例如，細(xì)胞分裂、內(nèi)分泌機(jī)能、和免疫應(yīng)答。cAMP的水平在一定程度上受到一類稱作磷酸二酯酶的酶的控制，這類酶能催化降解cAMP。根據(jù)它們的功能，磷酸二酯酶可分為五類。例如，從人血小板細(xì)胞中分離出來的磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)能調(diào)節(jié)血小板的凝聚。另一類磷酸二酯酶，(PDEⅣ)，系在多種細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，而它是人白細(xì)胞的主要形式。伴隨著免疫應(yīng)答及炎癥這種酶能調(diào)節(jié)白細(xì)胞活力和功能。這兩種磷酸二酯酶的控制作用是通過調(diào)節(jié)它們各自所在細(xì)胞內(nèi)的cAMP的水平來實現(xiàn)的。這樣，通過阻滯磷酸二酯酶就提供了一種調(diào)節(jié)任何由cAMP控制的細(xì)胞和身體機(jī)能的方法。作為非特異性磷酸二酯酶抑制劑的化合物是已知的，這些化合物抑制所有或多數(shù)類型的磷酸二酯酶。[參見，Beavo，J.A.andD.H.Reifsyder，TrendsinPharm.Science，11150-155(1990);andNicholson，C.D.，R.A.J.ChallissandM.Shahid，TrendsinPharm，Science，1219-27(1991).]由于相當(dāng)多的副作用，非特異性磷酸二酯酶抑制劑的價值受到限制。因為在貫穿整個身體的如此多的機(jī)能中都包括cAMP，所以非特異性磷酸二酯酶抑制劑具有潛在改變所有由cAMP調(diào)節(jié)的機(jī)能的可能。業(yè)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些苯并和吡啶并噠嗪酮是磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)的有效的選擇性抑制劑。這些化合物很適于用作治療任何PDEⅣ起作用的紊亂，例如那些包括白細(xì)胞的活力或白細(xì)胞功能之處。具體地，這些化合物特別適于用作消炎劑、平喘劑、免疫抑制劑、抗同種移植排斥劑、抗移植物抗宿主疾病劑或抗自體免疫疾病制劑。本發(fā)明一方面涉及苯并或吡啶并噠嗪酮和噠嗪硫酮，即，式Ⅰ的化合物，或其藥學(xué)上可接受的酯醚或鹽其中X和Y是N或C，并規(guī)定至少一個是C，而Z是O或S;R1是H，低級烷基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)低級亞烷基;R2，R3，R4，R5和R6分別選自H，低級烷基，鹵素，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，?；?，酰鹵基，硫代甲基，三氟甲基，氰基或硝基。另一方面，本發(fā)明涉及包含治療有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的酯或鹽與至少一種藥物上可接受的賦形劑相混合的藥物組合物。又另一方面，本發(fā)明涉及通過用有效果的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的酯或鹽來治療需要治療的哺乳動物用藥，以用作消炎劑、平喘劑、免疫抑制劑，抗同種移植排斥劑、抗移植物抗宿主排斥劑、抗自體免疫劑或止痛劑。又另一方面，本發(fā)明涉及通過對磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ的選擇性抑制治療上述情況或疾病。又另一方面，本發(fā)明涉及用于制備式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽和酯的前體，如式Ⅱ所示，或其藥學(xué)上可接受的脂、醚或鹽其中X和Y是N或C原子，并規(guī)定至少一個是C，R2，R3，R5和R6分別選自H、低級烷基、鹵素、羧基、烷氧基羰基，氨基甲?；?，?；｛u基，硫代甲基，三氟甲基，氰基或硝基;R4是H，低級烷基，碘代，溴代，氯代，羧基，酯，氨基甲?；?，?；｛u基或硝基;和R7是H或低級烷基。又一方面，本發(fā)明涉及制備式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的鹽和酯的制備方法。例如，式Ⅰ化合物(其中Z是O)是由式Ⅱ化合物與適當(dāng)取代的肼反應(yīng)制得的。或者，式Ⅰ化合物(其中Z是O)用于酮類的硫雜化劑，如，用Lacoessonn′s試劑處理，得到相應(yīng)的Z是S的式Ⅰ化合物。又一方面，本發(fā)明涉及通過式Ⅰ化合物(其中R1是H)與適當(dāng)取代的醇反應(yīng)劑制備式Ⅰ化合物(其中R1是低級烷基、芳基或雜環(huán)低級亞烷基)的方法。又一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，通過將其用作消炎劑、平喘劑、免疫抑制劑、抗同種移植排斥劑、抗移植物抗宿主排斥劑、抗自體免疫疾病劑、或止痛劑而用來治療炎癥、哮喘、免疫抑制同種移植排斥、移植物對宿主或自體免疫情況或疾病，或止痛。該組合物包含治療有效量的上述式Ⅰ化合物和藥物上可接受的賦形劑。以下給出的定義用以闡明和限定用于在此描述本發(fā)明的各種術(shù)語的意義和范圍。術(shù)語“烷基”表示環(huán)狀、支鏈或直鏈的一價烷基基團(tuán)，具有1到24個碳原子。術(shù)語“低級烷基”表示環(huán)狀、取代環(huán)狀、支鏈或直鏈的一價烷基基團(tuán)，具有1到9個碳原子。該術(shù)語可進(jìn)一步由以下這些基團(tuán)例證，甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、異丁基、正丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、正己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、正庚基、環(huán)庚基、環(huán)庚基甲基或環(huán)庚基乙基。術(shù)語“低級烷氧基”表示-O-R′基團(tuán)，其中R′是低級烷基。術(shù)語“羧基”表示-C(O)OH基團(tuán)。術(shù)語“烷氧基羰基”表示-C(O)OR基團(tuán)，其中R是烷基。術(shù)語“酰鹵基”表示-C(O)X基團(tuán)，其中X是鹵素。術(shù)語“氨基甲?；北硎?C(O)NR′R″，其中R′和R″分別是H或低級烷基。術(shù)語“芳基”表示一價不飽和芳香碳環(huán)基團(tuán)，具有一個單環(huán)(如，苯基)或兩個稠環(huán)(如，萘基)，可任意分別被羥基(酚基)、低級烷基(亞芐基或芐基)、低級烷氧基、氯、氟、三氟甲基、氨基甲酰基、硝基和/或氰基一、二、三、四或五取代。術(shù)語“低級亞烷基”表示含1到6個碳原子的分支或不分支的飽和的具有的雙游離基的烴鏈，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基和亞丁基。術(shù)語“雜芳基”表示含有1到4個，較好是1到3個，相同或不同的雜原子如N、O或S的5或6員環(huán)。典型的例子是吡啶基、吡啶基-N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶酮基(pyridonyl)等等。術(shù)語“鹵素”指F、Br、Cl、I。術(shù)語“雜環(huán)”指飽和、不飽和或芳香的一價單或多碳環(huán)基團(tuán)，這些基團(tuán)具有至少一個雜原子(如N、O或S)或合并具有，可任意分別被例如羥基、氨基、亞氨基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、氨基甲?；Ⅴ；?、酰鹵基、芳基、鹵素、和/或氰基取代。而且該術(shù)語也包括在雜環(huán)中有一個原子被氧化的情況，例如，N-氧化物、亞砜化物、砜化物、或氧代化物。例如，典型的具有一個或多個N或S原子的雜環(huán)是吡咯、咪唑、咪唑啉、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑、吡嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡啶、吡啶酮、三唑、噁唑、噁二唑(oxadiazole)、噻唑等等。術(shù)語“雜環(huán)低級亞烷基”指雜環(huán)-R-基團(tuán)，其中雜環(huán)如上定義，而R代表如前定義的低級亞烷基。典型的雜環(huán)低級亞烷基基團(tuán)是，例如，4-吡啶基甲基、3-吡啶基乙基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、3-噻吩基甲基、或2-噻吩基乙基。術(shù)語“N-氧化物”指含氮雜環(huán)環(huán)上的N原子是被氧化的，例如，4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、或2-吡啶基-N-氧化物。術(shù)語“酯化試劑”指一種試劑(如，重氮甲烷、甲醇、碘甲烷、碘乙烷或乙醇)，當(dāng)與羧基基團(tuán)接觸結(jié)果能形成相應(yīng)的烷氧基羰基基團(tuán)。術(shù)語“烷基化試劑”指鹵素取代的烷基、芳基或雜環(huán)化合物(例如，碘乙烷、2-碘丙烷、碘丁烷、磺戊烷、4-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯或芐基溴)，在堿存在下，可將烷基、芳基或雜環(huán)部分接到氮原子上。術(shù)語“化合物”，在用于關(guān)于式Ⅰ化合物的詳細(xì)描述中時，大多指該化合物的藥物上可接受的鹽、酯或醚，除非另外明確指出，例如“游離堿形式的式Ⅰ化合物”。術(shù)語“藥物上可接受的鹽”指任何從無機(jī)或有機(jī)酸或堿得到的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的陰離子”指這類酸加成鹽的陰離子。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的陽離子”指這類堿加成鹽的陽離子。該鹽、陰離子和/或陽離子選擇那些不是生物學(xué)上或其它不希望有的。陰離子來自無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸(得到硫酸鹽和硫酸氫鹽)、硝酸、磷酸等等，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸，2-羥乙烷磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸等等。陽離子來自堿，如堿土金屬氫氧化物，包括氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫化鈉，氫氧化鋰等，較好是氫氧化鈉。術(shù)語“藥物上可接受的酯”和“藥物上可接受的醚”指那些式Ⅰ的化合物，其中氧或氮已被修飾的，如通過加成上-C(＝O)-W基團(tuán)而酰化的，其中W是一個含1到20個碳原子的烷基基團(tuán)，包括金鋼烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、一個含1到20個碳原子的烷氧基基團(tuán)，-CH2-O-CH3，或-CH2-NH2。本發(fā)明期望那些式Ⅰ的化合物是在此所述的酯，同時也是其藥物上可接受的加成鹽。術(shù)語“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指一種后面所述的反應(yīng)條件下是惰性的[例如，包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亞甲基氯(或稱二氯甲烷)、乙醚、吡啶等等]。除非特別注明例外情況，用于本發(fā)明的反應(yīng)中的溶劑是惰性有機(jī)溶劑。如在此所用的，術(shù)語“自體免疫疾病”指紊亂失調(diào)，其時，哺乳動物的免疫系統(tǒng)建立了一個對哺乳動物自身組織或?qū)Ρ旧聿⒉还逃械貍Σ溉閯游锏目乖瓌┑捏w液或細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而造成該哺乳動物的組織傷害。這種紊亂的例子包括全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Ⅰ型糖尿糖，但并不限于此。如在此所用的，術(shù)語“同種移植排斥”指在哺乳動物接受了組織不相容的另一同類哺乳動物的移植組織后其免疫系統(tǒng)建立了體液或細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而造成該哺乳動物的組織傷害。如在此所用的，術(shù)語“移植物抗宿主疾病”指源于組織移植的免疫應(yīng)答，特別是移植的骨髓組織。它直接影宿主組織，從而造成宿主組織傷害。如在此所用的，術(shù)語“治療”或“進(jìn)行治療”指對哺乳動物疾病的任何治療，包括(ⅰ)預(yù)防出現(xiàn)狀況或疾病，即，避免疾病的任何臨床癥狀;(ⅱ)抑制出現(xiàn)的狀況或疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展和進(jìn)行;和/或(ⅲ)緩解出現(xiàn)的狀況或疾病，即，引起臨床癥狀的消退。如在此所用的，術(shù)語“治療有效量”指式Ⅰ化合物的量，當(dāng)對需要的哺乳動物給藥時，足以有效地治療(如上定義)，作為一種消炎劑、平喘劑、免疫抑制劑、抗同種移植排斥劑、抗移植物抗宿主疾病劑、抗自體免疫疾病劑或止痛劑。怎樣的量能成為“治療有效量”依化合物、病況及其嚴(yán)重程度、和所要治療的哺乳動物而不同，但是這對該領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員結(jié)合他自己的知識與本發(fā)明所揭示的內(nèi)容，是可以按常規(guī)方法決定的。如在此所用的，術(shù)語“q.s.”指數(shù)量增加到足以達(dá)到一個固定的值，例如，使一溶液達(dá)到預(yù)期的體積(如100ml)。除非特別注明例外的情況，在此所述的反應(yīng)是在大氣壓力下在約-100℃到200℃溫度范圍內(nèi)，更好是約10℃到50℃，最好是在約室溫(或稱“環(huán)境溫度”)，如約20℃下進(jìn)行。在此所述的化合物或中間體的分離和純化是能實現(xiàn)的，如果需要的話，可通過任何合適的分離或純化步驟，例如，過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜層析、制備型高壓液相色譜(制備型HPLC)、薄層層析色譜或厚層層析色譜、或者這些方法的結(jié)合。合適的分離方法的具體說明可參考后文的實施例。但是，當(dāng)然也能采用其它相當(dāng)?shù)姆蛛x方法?；衔锏拿捎诒景l(fā)明的化合物包含吡啶并噠嗪酮環(huán)部分，其中X是N，Y是C，而Z是O(即，吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮化合物)，所以可采用以下編號體系所代表的化合物在以下例子中命名。式Ⅰ化合物，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是吡啶基甲基，R2、R3、R4、R5和R6是H，可命名為6-(4-吡啶基甲基)-8-苯基吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮。式Ⅰ化合物，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R3是Cl，R2、R4、R5和R6是H，可命名為6-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-硫酮。式Ⅰ化合物，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是芐基，R3是Cl，R2、R4、R5和R6是H，可命名為6-芐基-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-硫酮。由于本發(fā)明的化合物包含吡啶并噠嗪酮環(huán)部分，其中X是C，Y是N，而Z是O(即，吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮化合物)，故采用以下編號體系式Ⅰ化合物，其中X是C，Y是N，Z是O，R1是芐基，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是H，可命名為7-芐基-5-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。由于本發(fā)明的化合物包含苯并噠嗪酮環(huán)部分(即，式Ⅰ化合物，其中X和Y是C原子，而Z是O)，故采用以下編號體系式Ⅰ化合物，其中X和Y是C，Z是O，R1是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R3是Cl，R2、R4、R5和R6是H，可命名為4-(3-氯苯基)-2-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-1-(2H)-2，3-二氮雜萘酮。式Ⅰ和式Ⅱ化合物的合成參考反應(yīng)流程A的描述合成式Ⅰ和式Ⅱ的化合物。如反應(yīng)流程A中所用的，X和Y是N或C原子，并規(guī)定至少其中一個是C原子，而Z是O。R1是H、低級烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)低級亞烷基;而R2、R3、R4、R5和R6分別選自H、低級烷基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、酰基、酰鹵基、硫代甲基、三氟甲基、氰基或硝基。反應(yīng)流程A說明了新穎的苯并或吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中X是N，Y是C，和Z是O)和相應(yīng)的中間體苯并或吡啶并芳基酮酯(式Ⅱ)的制備。反應(yīng)流程B說明了用有機(jī)鋰、有機(jī)鎘或格氏試劑制備中間體苯并或吡啶并芳基酮酯(式Ⅱ，其中X和Y是C或N，并規(guī)定其中至少一個為C)。反應(yīng)流程C說明了另一種從苯并或吡啶并噠嗪其中R1是H制備新穎的苯并或吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中Z是O)。反應(yīng)流程D說明了中間體苯并或吡啶并芳基酮酯(式Ⅱ，其中X和Y是C或N，并規(guī)定至少其中一個是C，和R3是硝基)的制備。反應(yīng)流程E說明了從吡啶并噠嗪(式Ⅰ)其中R1是H制備新穎的吡啶基-N-氧化物-甲基取代的吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ)。反應(yīng)流程F和G說明新穎的任意取代的式Ⅰ化合物的交替的制備方法，其中X是N，Y是C，Z是O，和R1是H。反應(yīng)機(jī)理F中所示的是任意取代的硝基苯基雜芳基雜原子-氧化物吡啶并噠嗪酮的制備(式Ⅰ化合物，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是雜芳基雜原子-氧化物，和R3是硝基)。反應(yīng)機(jī)理G中所示的是任意取代的氯苯基雜芳基雜原子-氧化物吡啶并噠嗪酮的制備(式Ⅰ，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是雜芳基雜原子-氧化物，和R3是Cl)。起始物質(zhì)關(guān)于反應(yīng)流程A，大多數(shù)式1化合物可以從市場上購得，AldrichChemicals和ICN出品。同樣，許多取代的肼(式7)可從市場購得，AldrichChemicals出品，那些不能購得的，可按S.R.SandlerandW.Karo，“OrganicFunctionalgroupPreparations”2ndEd.1983，Vol12-Ⅰ，AcadenicPress，NewYork所揭示的內(nèi)容制備。式2的制備將苯基或吡啶并二羧酸酐(式1)溶于溶劑中[如，一種醇(甲醇或乙醇)，較好是甲醇]并加熱約2到20分鐘，較好為約10分鐘，溫度為約80到120℃，較好為約100℃。直接得到產(chǎn)物可用于下一步，不必純化。式4的制備將任意取代的苯基或吡啶基酸酯(式2)加入約5.0mol當(dāng)量的任意取代的苯甲醛(式3)和約5mol當(dāng)量的溶劑中，如對異丙基苯甲烷、二溴苯、硝基甲苯、溴代苯甲醚或二甲苯。較好是對異丙基苯甲烷?；旌衔镌诩s150℃至210℃，較好是約180℃加熱2到6小時，較好是4小時。將溶液冷卻，除去過量的苯甲醛和溶劑，得到所需的任意取代的苯并或吡啶并內(nèi)酯(式4化合物)。所需化合物可用硅膠層析色譜法或類似方法純化，但是，較好的是所需化合物不經(jīng)純化直接用于下一步。式5的制備將任意取代的苯并或吡啶并內(nèi)酯(式4)懸浮在堿溶液中(如，在溶劑如甲醇或乙醇中的KOH、NaOH或NH4OH，較好的是KOH在甲醇中，比例為約4.5g/100ml)并回流約3到9小時，較好為6小時。冷卻混合物并除去溶劑得苯基或吡啶基苯甲基羥基酸(式5)。式6的制備將苯基或吡啶基苯甲基羥基酸(式5)懸浮在對氧化劑惰性的溶劑中(如，二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，較好是二氯甲烷)。向該溶液加入約1.0mol當(dāng)量的氧化劑，如重鉻酸吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓或二氧化錳，較好是重鉻酸吡啶鎓。溶液在約0℃到50℃溫度范圍，較好是約21℃(室溫)下攪拌約9到27小時，較好是18小時，得到所需的任意取代的苯基或吡啶基苯甲酸(式6)。所需產(chǎn)物可分離純化，但較好的是不經(jīng)純化而直接用于下一步。式Ⅱ的制備將苯基或吡啶基苯甲酸(式6)溶于溶劑中(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，較好是二氯甲烷)并冷卻至約-20℃到20℃溫度范圍，較好是約0℃。向溶液加入約1.2mol當(dāng)量酯化試劑，如重氮甲烷，并攪拌約1到5小時，較好用TLC監(jiān)測反應(yīng)終點(約2小時)。通過除去溶劑然后用層析色譜法分離并純化所需的任意取代的苯基或啶啶基苯甲酰酯(式Ⅱ)。或者，任意取代的苯基或吡啶基苯甲酰酯(式Ⅱ)可通過將適當(dāng)取代的苯基或吡啶基苯甲酸(式6)溶于溶劑中(如，甲醇、乙醇或類似的，較好是甲醇)并向其中加入約1mol當(dāng)量的強(qiáng)酸(如，濃H2SO4，HCl氣體)，BF3Et2O，較好是濃H2SO4)而制備。在所用溶劑的回流溫度下攪拌溶液約6到30小時，較好是約18小時。將溶液冷卻并堿化。所需的任意取代的苯基或吡啶基苯甲酰酯(式Ⅱ)或通過層析色譜法分離和純化。如已指出過的，所需化合物可用硅膠色譜層析法或類似方法純化，但是，較好的是所需化合物無需進(jìn)一步純化而直接用于下一步。式Ⅰ的制備將任意取代的苯基或吡啶基苯甲酰酯(式Ⅱ)懸浮在溶劑中(約15ml/mmol)(如，乙醇、甲醇或類似的，較好是乙醇)。向該懸浮液加入約2mol當(dāng)量的非取代或取代的肼(式7，其中R1是H、低級烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)低級亞烷基)。將混合物回流約4到240小時。具體時間依賴于肼的取代基(即，R1)。較好地用TLC監(jiān)測反應(yīng)終點。讓混合物冷卻并過濾，得到粗產(chǎn)物。用萃取法和色譜層析法純化和分離所需的苯并或吡啶并苯甲酰噠嗪酮(式Ⅰ)。其它的任意取代的式Ⅰ化合物是通過將適當(dāng)取代的式Ⅰ化合物，其中R1是H，懸浮在溶劑中(約10到100ml/mmol)制備的。向該懸浮液加入約1到20mol當(dāng)量合適的堿(如，氫化鈉、碳酸鉀、碘化鉀)和約1到20mol當(dāng)量的合適的烷基化試劑(如，碘乙烷、4-吡啶甲基氯，2-碘丙烷)。混合物在惰性氣氛下回流約6到48小時，較好是約18小時，最好用TLC監(jiān)測反應(yīng)終點。將混合物冷卻并用標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)純化，得到所需的苯并和吡啶并苯甲酰噠嗪酮(式Ⅰ)。式Ⅱ的另一種制備或者，式Ⅱ的化合物可用有機(jī)鋰或有機(jī)鎘試劑，如“芳甲酰苯甲酸的制取，苯二甲酸酐和芳基鋰的反應(yīng)”(“PreparationofAroylbenzoicAcid.ReactionofAryllithiumReagentswithPhthalicAnhydride”)，J.OrganicChem.，41(7)，1268(1976)所闡述的，或用格氏試劑制備。反應(yīng)流程B(其中M是Mg)說明了格氏試劑的制法。格氏試劑的制備可通過向任意取代的鹵代芳基化合物(式8)在溶劑(如，四氫呋喃或乙醚，較好是四氫呋喃)的溶液中加入約1mol當(dāng)量的鎂，然后在惰性氣氛下攪拌12到24小時，較好是18小時，溫度為約0℃到50℃，較好是室溫并在惰性氣體氣氛下。并在約0℃到-150℃，較好是-78°，將格氏試劑(式8)在2小時內(nèi)逐漸加入至在溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醚，較好是四氫呋喃)中的苯基或吡啶基二羧酸酐(式1)中。加完后，攪拌溶液約15到75分鐘，較好是45分鐘。向溶液中加入摩爾數(shù)稍過量的酸(如，1NHCl)并攪拌約1小時。當(dāng)式1為吡啶并二羧酸酐時(即，其中X或Y是N)，結(jié)果制得式6的兩個位置異構(gòu)體，即，式6a和式6b。依照所需產(chǎn)物，即，式Ⅰ其中X是N和Y是C，或式Ⅰ其中X是C和Y是N，分離和純化合適的式6的異構(gòu)體(式6a或6b)，并作為式6化合物用于以后的制備。式Ⅱ的制備任意取代的苯基或吡啶基苯甲酰酯(式Ⅱ)可由苯基或吡啶基苯甲酸(式6)按已經(jīng)提出的反應(yīng)流程A給出的步驟制備。反應(yīng)流程C制備式Ⅰ，其中R1是低級烷基、芳基或雜環(huán)或者，任意取代的苯并或吡啶并噠嗪酮化合物(式Ⅰ，其中R1是低級烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)低級亞烷基)可由苯并或吡啶并噠嗪化合物(式Ⅰ)其中R1是H，按Mitsunobu反應(yīng)條件，如，O.Mitsunobu，Synthesis，1，1981(引用在此作為參考)的說明來制備。向苯并或吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ)其中R1是H在溶劑中(如，四氫呋喃、乙醚、二噁烷，較好是四氫呋喃)的懸浮液加入約1mol當(dāng)量的任意取代的醇(式9，其中R1是低級烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)低級亞烷基)和約1.5mol當(dāng)量的三取代膦，較好是三苯基膦。向該溶液逐漸加入約1.5mol當(dāng)量的二取代的偶氮二羧酸酯，如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)，較好是一般用偶氮二羧酸二異丙酯。在約0℃到50℃，較好是約21℃(室溫)下，攪拌該溶液約12到24小時，較好是18小時。除去溶劑，用色譜法分離和純化所需的任意取代的苯并或吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中R1是低級烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)低級亞烷基)。反應(yīng)流程D制備式Ⅱ，其中X是C和Y是Z按照美國專利4，806，535的方法可制備吡啶基苯基酮酯(即，式Ⅱ，其中X和Y是C或N，并規(guī)定至少一個是C，而R2、R3、R4、R5和R6是H)。制備式Ⅱ，其中X是C，Y是N和R3是硝基吡啶基(3-硝基苯甲酰)酮酯(式Ⅱ，其中X是C，Y是N和R3是硝基)制備如下將在酸中(如鹽酸、硝酸、硫酸，較好是硫酸)的吡啶基苯基酮酯滴加入硝酸和硫酸的溶液中(約1到3mol當(dāng)量的硝酸與對每mol當(dāng)量硝酸的2ml硫酸)。溶液攪拌約10到60分鐘，較好是30分鐘，冷卻并調(diào)節(jié)pH值至約7到8。除去溶劑，用色譜法分離和純化所需的任意取代的苯并或吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中X是C，Y是N和R3是硝基)。制備式Ⅰ的鹽式Ⅰ的藥物上可接受的鹽制備如下將式Ⅰ化合物溶于合適的溶劑中(如甲醇)，在攪拌下加入1到3mol當(dāng)量(較好是約2mol當(dāng)量)的合適的酸(如鹽酸)或堿(如堿土金屬氫氧化物，如，LiOH、Ca(OH)2、KOH、NaOH，較好是NaOH)。冷卻干燥或沉淀分離出鹽，所用技術(shù)對技術(shù)熟練者是容易理解的。反應(yīng)流程E式Ⅰ，其中R1是H式Ⅰ，其中R1是N-氧化物雜環(huán)芳基制備式Ⅰ，其中R1是吡啶-N-氧化物-烷基任意取代的吡啶基-N-氧化物-烷基吡啶并噠嗪酮可按Mitsunobu條件制備，如O.Mitsunobu，Synthesis，1，1981中所說明的，引用在此作為參考。將任意取代的吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ)，其中R1是H，混合入約1.1mol當(dāng)量任意取代的吡啶基甲醇N-氧化物、約1.5mol當(dāng)量三苯基膦在溶劑中(如，四氫呋喃、乙醚、二噁烷，較好是四氫呋喃)的懸浮液中。在12到36℃，較好在約24℃，將懸浮液攪拌約12到24小時，較好是約18小時。除去溶劑，分離出所需的任意取代的吡啶基-N-氧化物-烷基吡啶并噠嗪酮，采用色譜層析法，如，用100%乙酸乙酯洗脫，然后采用10%的甲醇/乙酸乙酯或類似的溶劑體系。式Ⅰ，其中R8是雜芳基R3是硝基→式Ⅰ，其中R8是雜芳基雜原子-氧化物和R3是硝基制備式11化合物將吡啶并二羧酸酐(式1，其中X是N和Y是C)懸浮于溶劑中(如甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃，較好是乙酸乙酯)并加入伯胺(式10，其中R7是低級烷基，如，乙基、丙基、丁基、己基、或正丁基，較好是正丁基)。溫度保持在約-10℃到80℃，較好是在室溫。經(jīng)過約10分鐘到24小時后，較好是1小時，加入脫水劑(如，乙酸酐、三氟乙酸酐、五氧化二磷、亞硫酰氯，較好是亞硫酰氯)。溫合物溫度保持在約0℃到80℃(依賴于脫水劑)，保持約30分鐘到4小時，較好是約1小時。用層析色譜法或結(jié)晶法分離出所得的吡啶并酰亞胺(式11，其中X是N，Y是C和R7是低級烷基)，較好是用結(jié)晶法。制備式13的化合物將吡啶并酰亞胺(式11)溶于對格氏試劑和有機(jī)鋰試劑惰性的溶劑中(如，四氫呋喃、乙醚、甲苯，較好是甲苯)并冷卻至約-100℃至室溫，較好是-65℃。以使溶液內(nèi)部溫度保持在約-78℃到室溫，較好是約-45℃的速率加入約0.5到3.0mol當(dāng)量，較好是約1.0mol當(dāng)量的在四氫呋喃或乙醚，較好是四氫呋喃中的任意取代的苯基格氏試劑或任意取代的苯基有機(jī)鋰試劑，較好是任意取代的苯基格氏試劑(式8)。過約10分鐘到5小時，較好是約30分鐘，用稀鹽酸、稀醋酸、氯化銨水溶液、稀硫酸或類似物，較好是氯化銨水溶液驟冷以終止反應(yīng)。所得的苯基吡啶并內(nèi)酰胺化合物(式13，其中X是N，Y是C，R7是低級烷基，和R3是H)可用層析色譜、結(jié)晶分離，或者用作下一步的粗混合物，較好的是用結(jié)晶法分離出產(chǎn)物。制備式14的化合物，其中R3是硝基將苯基吡啶并內(nèi)酰胺化合物(式13)懸浮于硫酸中并冷卻至約-10℃到40℃，較好是室溫。以使溫度保持低于約60℃，較好是低于約45℃的溫度加入硝酸。加入硝酸后，將混合物攪拌約10分鐘到6小時，較好是約30分鐘。然后將混合物加入水中并用與水不混溶的溶劑萃取(如，乙醚、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷，較好是乙酸乙酯)。所得任意取代硝基苯基吡啶并內(nèi)酰胺化合物(式14，其中X是N，Y是C，和R3是硝基)可用色譜法、結(jié)晶法分離或較好是直接用于下一步。制備式15的化合物，其中R3是硝基將先前制得的任意取代的硝基苯基吡啶并內(nèi)酰胺化合物(式14)溶于或懸浮于約2到6mol當(dāng)量，較好是約3mol當(dāng)量的稀酸中(如，鹽酸、氫溴酸、硫酸，較好是鹽酸)，并加熱回流約4到48小時，較好是約24小時。任意取代的硝基苯基吡啶并內(nèi)酰胺化合物(式15，其中X是N，Y是C，和R3是硝基)可由過濾或中和萃取之后結(jié)晶或?qū)游錾V分離，較好是用過濾。制備式Ⅰ化合物，其中R1是氫和R3是硝基將任意取代的硝基苯基吡啶并內(nèi)酰胺化合物(式15)與惰性的且可與肼混溶的溶劑混合(如，甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺，較好是甲醇)，并加熱至約室溫到80℃，較好是約65℃。攪拌反應(yīng)約1到24小時，較好是約18小時后，過濾分離出任意取代的硝基苯基吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是H，和R3是硝基)。制備式Ⅰ化合物，其中R1是雜芳基和R3是硝基將任意取代的硝基苯基吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中X是N，Y是C，R1是H和R3是硝基)溶于非質(zhì)子傳遞溶劑中(如，四氫呋喃、二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，較好是二甲基甲酰胺)，并用堿處理(如，氫化鈉、氫化鉀，較好是氫化鈉)。所得溶液加熱至約室溫到95℃，較好是約65℃。加入約1.2mol當(dāng)量的任意取代的芳基或雜芳基烷基化試劑(式16，其中R8是雜芳基)。所得任意取代的硝基苯基雜芳基吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是雜芳基，和R3是硝基)用結(jié)晶法或色譜法分離，較好是結(jié)晶法。制備式Ⅰ化合物，其中R1是雜芳基雜原子-氧化物和R3是硝基將任意取代的硝基苯基雜芳基吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中X是N，Y是C，R1是雜芳基和R3是硝基)溶于可與過氧酸相容的溶劑中(如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙酸，較好是二氯甲烷)，并加入過氧酸(如，間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、三氟過氧乙酸、單過氧鄰苯二甲酸鎂，較好是間氯過氧苯甲酸)。所得混合物在約0℃到50℃，較好是室溫下攪拌約1到48小時，較好是約18小時。所得任意取代的硝基苯基雜芳基雜原子-氧化物吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中X是N，Y是C，Z是O，R1是雜芳基雜原子-氧化物和R3是硝基)用結(jié)晶法或?qū)游錾V法分離，較好是用結(jié)晶法。反應(yīng)流程G式Ⅰ，其中R8是雜芳基R3是Cl→式Ⅰ，其中R8是雜芳基雜原子-氧化物和R3是Cl制備式18化合物，其中R3是Cl按照反應(yīng)流程F給出的制備式13的步驟制備任意取代的間氯苯基吡啶并內(nèi)酰胺。用任意取代的間氯格氏試劑或有機(jī)鋰試劑(式17)替代式12，得到所需的任意取代的間氯苯基吡啶并內(nèi)酰胺(式18，其中X是N，Y是C和R3是Cl)。制備式19的化合物，其中R3是Cl按反應(yīng)流程F給出的制備式15的步驟制備任意取代的間氯苯基吡啶并內(nèi)酯(式19，其中R3是Cl)制備式Ⅰ的化合物，其中R1是H和R3是Cl按反應(yīng)流程F給出的制備式Ⅰ其中R1是H和R3是硝基的步驟制備任意取代的間氯苯基吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中R1是H和R3是Cl)。制備式Ⅰ化合物，其中R1是雜芳基和R3是Cl按反應(yīng)流程F給出的制備式Ⅰ其中R1是雜芳基和R3是硝基的步驟制備任意取代的間氯苯基雜芳基吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中R1是雜芳基和R3是Cl)。制備式Ⅰ化合物，其中R1是雜芳基雜原子-氧化物和R3是Cl按反應(yīng)流程F給出的制備式Ⅰ其中R1是雜芳基雜原子-氧化物和R3是硝基和步驟制備任意取代的間氯苯基雜芳基雜原-氧化物吡啶并噠嗪酮(式Ⅰ，其中R1是雜芳基和R3是Cl)。優(yōu)選的化合物目前優(yōu)選的是其中X是N，Y是C，Z是O，R3是Cl或硝基和R1是乙基、2-丙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基-N-氧化物-甲基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基-N-氧化物-甲基、芐基、3-噻吩基甲基或環(huán)戊基甲基的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的是其中R3是Cl和R1是乙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基-N-氧化物-甲基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基-N-氧化物-甲基、芐基或3-噻吩基甲基的式Ⅰ的化合物;特別是其中R2、R4、R5和R6是H的化合物。相似的優(yōu)選的是其中R3是硝基和R1是4-吡啶基甲基、4-吡啶基-N-氧化物-甲基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基-N-氧化-甲基、芐基、3-噻吩基甲基、2-丙基或環(huán)戊基的式Ⅰ的化合物;特別是其中R2、R4、R5和R6是H的化合物。最優(yōu)選的化合物是6-(4-吡啶基甲基)-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-(3-吡啶基甲基)-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-(3-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-芐基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-乙基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮和6-(3-噻吩基甲基)-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮。同樣最優(yōu)選的化合物是6-(4-吡啶基甲基)-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-(3-吡啶基甲基)-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-(3-吡啶基甲基)-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-芐基-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-(2-丙基)-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，6-環(huán)戊基-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，和6-(3-噻吩基甲基)-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮。優(yōu)選的方法和最后步驟制造任意取代的吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮、吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮或苯并噠嗪-1-酮化合物的優(yōu)選方法必須使適當(dāng)取代的2-苯甲?；?3-甲氧基羰基吡啶與適當(dāng)取代的肼接觸。制備任意取代的2-苯甲?；?3-甲氧基羰基吡啶的優(yōu)選的方法必須使適當(dāng)取代的2-苯甲?；?3-羧基吡啶與酯化試劑接觸。制備任意取代的2-苯甲?；?3-羧基吡啶的優(yōu)選的方法必須使適當(dāng)取代的苯并或吡啶并二羧酸酐與適當(dāng)取代的格氏試劑接觸。制備6-取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的優(yōu)選的方法必須使6-非取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮與適當(dāng)?shù)膲A接觸，然后加入烷基化試劑。制備7-取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的優(yōu)選的方法必須使7-非取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮與適當(dāng)?shù)膲A接觸，然后加入烷基化試劑。制備2-取代苯并噠嗪-1-酮的優(yōu)選的方法必須使2-非取代的苯并噠嗪-1-酮與適當(dāng)?shù)膲A接觸，然后加入烷基化試劑。制備6-取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的優(yōu)選的方法必須使6-非取代的吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮化合物與適當(dāng)取代的醇和三苯基膦接觸，然后與偶氮二羧酸二異丙酯反應(yīng)(即，Mitsunobu反應(yīng)條件)。制造7-取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的優(yōu)選的方法必須使7-非取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮化合物與適當(dāng)取代的醇和三苯基膦接觸，然后與偶氮二羧酸二異丙酯反應(yīng)(即，Mitsunobu反應(yīng)條件)。制備2-取代苯并噠嗪-1-酮的優(yōu)選的方法必須使2-非取代苯并噠嗪-1-酮化合物與適當(dāng)取代的醇和二苯基磷接觸，然后與偶氮二羧酸二異丙酯反應(yīng)(即，Mitsunobu反應(yīng)條件)。制備6-取代的吡啶并N-氧化物烷基[2，3-d]噠嗪-5-酮的優(yōu)選的方法必須使6-非取代的吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮化合物懸浮于適當(dāng)取代的吡啶基甲醇N-氧化物和三苯基膦中，然后接觸偶氮二羧酸二異丙酯(即，Mitsunobu反應(yīng)條件)。制造7-取代的吡啶并-N-氧化物-烷基[2，3-d]噠嗪-8-酮的優(yōu)選的方法必須使7-非取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮化合物懸浮于適于取代的吡啶基甲醇N-氧化物和三苯基膦中，然后接觸偶氮二羧酸二異丙酯(即，Mitsunobu反應(yīng)條件)。將6，8-二取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的6，8-二取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-硫酮的優(yōu)選的制備方法必須用使酮硫化的。試劑(如Lawesson′s試劑或五硫化二磷)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校^好是在回流下處理6，8-二取代吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮。使用、測試和給藥一般使用本發(fā)明的化合物，包括其藥物上可接受的鹽和酯，以及包含它們的組合物，特別用作消炎劑、平喘劑、免疫抑制劑，抗同種移植排斥劑，抗移植物抗宿主疾病劑、抗自體免疫疾病劑或止痛劑。本發(fā)明的化合物是PDEⅣ選擇性抑制劑，因而能調(diào)節(jié)cAMP水平。這樣，這些化合物可用作治療由白細(xì)胞cAMP調(diào)節(jié)的狀況或疾病。例如，炎癥、免疫抑制、自體免抑疾病、移植物抗宿主疾病和同種移植排斥是由淋巴細(xì)胞增生表現(xiàn)出的狀況。增生是由特定水平的cAMP的存在而觸發(fā)的。淋巴細(xì)胞增長的抑制系伴隨著由于淋巴細(xì)胞磷酸二酯酶的抑制而引起的cAMP水平的增加。測試作為PDEⅣ抑制劑的化合物的效力和選擇性由以下測定，例如，實施例46所述的方法或其改進(jìn)。本發(fā)明化合物的免疾調(diào)節(jié)和消炎活性可用多種體外和體內(nèi)測試方法測定。對促有絲分裂刺激引起的淋巴細(xì)胞增生的抑制可由Greaves，etal.[“ActivationofhumanTandBLymphocytesbypolyclondmitogens，”(用多克隆促有絲分裂活化人類T及B淋巴細(xì)胞)，Nature，248，698-701(1974)]所述的方法或其改進(jìn)來測定(參見，實施例48)。淋巴細(xì)胞的活化隨之而來的抗原性激發(fā)的免疫應(yīng)答的抑制，可按Wunderlich，etal.，Nature(1970)，Vol，228，P.62描述的對溶細(xì)胞的T-細(xì)胞的抑制作用的測試方法或其改進(jìn)來進(jìn)行體外測定。免疫調(diào)節(jié)可按JerneHemolyticPlaqueAssay[Jerne，etal.，“Theagarplaquetechniqueforrecognizingantiobody，producingcells，”Cell-boundAntibodies，Amos，B.andKaprowski，H.editors(WistarInstitutePress，Philadelphia)1963，p.109]，或其改進(jìn)來測定(參見實施例47)。消炎活性可由ArachidonicAcid-InducedMouse，EarEdemaAssay[Young，etal.，J.Invest.Derm.，82367-371(1984)]測定(參見實施例49)。止痛活性可按Phenylquinone-inducedMouseWrithingAssay[Hendershot，etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，125237-240(1959)]測定。給藥本發(fā)明的化合物以治療有效劑量給藥，即，當(dāng)對需要的哺乳動物給藥，該量足以效治療，如上所述(例如，減輕或其它治療哺乳動物的炎癥、疼痛和/或發(fā)熱)。在此所述的活性化合物或鹽可以以任何可接受的習(xí)用的劑型給藥。配方中的藥物含量可在技術(shù)熟練者的采用的全部范圍內(nèi)變動，如，對配方物總量的從約0.01重量百分比(%w)到約99.99%W的藥物和約0.01%w到99.99%w的賦形劑。較好的是藥物存在量為約10%w到約70%w。通常，可接受的日劑量為每天每千克受藥者體重約0.0001到150mg，較好是每天每千克體重約0.01到75mg，而最好是每天每千克體重約0.1到30mg。這樣，對70kg的人給藥，劑量將每天約0.007mg到10.5g，較好是每天約0.7mg到5.25g，而最好是每天約7.0mg到2.1g。給藥可通過任可接受的全身性或局部途徑，例如，經(jīng)非腸道、口服(特別對嬰兒配方)、靜脈、經(jīng)鼻、經(jīng)皮或表面途徑，以固體、半固體或液體劑型的形式，例如，片劑、栓劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、溶液、懸浮液、氣霧劑、乳劑或類似的，較好是便于給藥的精確的單位劑量形式。組合物可包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和式Ⅰ的活性化合物，另外，也可包括其它的藥劑(medicinalagents)、制藥用藥劑(pharmaceuticalagents)、載體、輔劑等等。載體可選自多種油，包括那些來自石油、礦物油、植物油或合成的，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油、以及類似物。水、鹽水、葡萄糖水溶液、和乙二醇類是優(yōu)選的液體載體，尤其是作為注射液。合適的藥物載體包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳溏、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇、和類似的。其它合適的藥物載體及其配方物記述在“Remington’sPharmaceuticalSciences”byE.W.Martin中。如果需要，給藥的藥物組合物也可包括少量無毒輔劑，如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑和類似的，例如，乙酸鈉、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、三乙醇胺油酸酯，等等。本發(fā)明的化合物通常以區(qū)物組合物的形式給藥，它包括相互合用的藥物賦形劑與式Ⅰ化合物。配方中的藥物含量可在技術(shù)熟練者所采用的全部范圍內(nèi)變動，如，對配方物總量的約0.01重量百分比(%W)到99.99%w的藥物和約0.01%w到99.99%w的賦形劑。較好地，配方物的約3.5到60%w為藥物活性化合物，其余為合適的藥物賦形劑。靜脈給藥業(yè)已證實，靜脈注射是抗病毒劑的重要給藥途徑。本發(fā)明的化合物可由此途徑給藥，例如，通過將化合物、其鹽、酯或醚溶解到適當(dāng)?shù)娜軇┲?如水或鹽水)或混入脂質(zhì)體配方中接著用可接受的輸注液處理。本發(fā)明的化合物的典型的每日劑量可一次輸注給藥，或者一系列周期性的間歇輸注?？诜o藥口服給藥可用于傳輸式Ⅰ化合物，采用合適的每日劑量制，劑量可根據(jù)病情程度或?qū)δI的損害程度而決定或為了補(bǔ)償同時服用的其它藥物的毒性而進(jìn)行調(diào)節(jié)。對于這種口服給藥，一種藥物上可接受的、無毒的組合物可由與任何通常使用的賦形劑混合而形成，例如，藥物級甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。這種組合物的形式是溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋配方相等。這種組合物可含0.01wt/wt%到99.99wt/wt%的式Ⅰ化合物，但較好的是這種組合物含25wt/wt%到約80wt/wt%。較好地，組合物是膠囊、丸劑或片劑的形式，這樣，組合物則包括與活性組分一起的稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等;崩解劑如淀粉或其衍生物;潤滑劑如硬脂酸鎂等;以及粘合劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、明膠、纖維素及其衍生物等。對嬰兒口服給藥較好采用液體配方(如糖漿或懸浮液)。脂質(zhì)體配方用脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的藥物組合物近來已達(dá)到人類臨床試驗階段。它們的優(yōu)點據(jù)認(rèn)為是與在體內(nèi)組織的分布中有良好的變化和由藥物的脂質(zhì)體包裹而產(chǎn)生的良好藥物動力學(xué)參數(shù)有關(guān)，并且技術(shù)熟練者可以將它使用于本發(fā)明的化合物?？梢詫⑻幏皆O(shè)計成或者對疾病部位的靶向藥物[見Lopez-Beresteinetal.，J.Infect.Dis.，151704-710(1985);Gotfredsenetal.，BiochemicalPharmacology，323389-3396(1983)];或者對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)[見Eppsteinetal.，Int.J.Immunotherapy，2115-126(1986)]，對提高藥物作用的耐授性[見Gabizonetal.，CancerRes.，424734(1982);Eppsteinetal.，肽類藥物的傳遞系統(tǒng)(DeliverySystemsforPeptideDrugs，)Eds.S.S.Davis，L.IllumandE.Tomlinson，PlenumPub.Corp.，NewYork，PP.277-283;C.A.Hunt，BiochemicaetBiophysicaActa.，719450-463(1982);andSenioretal.，BiochemicaetBiophysicaActa.，8391-8(1985)]，或?qū)⑺幬飶膶λ亩拘杂绊懱貏e敏感的器官轉(zhuǎn)移[見Weinsteinetal.，Pharmac.Ther.，24207-233(1983);Olsonetal.，Eur.J.CancerClin.Oncol.，18167-176(1982);andGabzionetal.，supra.].用于注射或口服給藥的控釋脂質(zhì)體液體藥劑處方被記述在美國專利4，016，100中。也已有人建議將凍干的脂質(zhì)體/肽藥物混合物填于腸衣膠囊而用于口服藥物釋放的脂質(zhì)體使用方式，參見美國專利4，348，384。前述均在此引入作為參考。栓劑通過栓劑用于全身性給藥，傳統(tǒng)的粘合劑和載體包括，例如，聚烷基二醇(polyalkalineglycol)或井油三酯(如，PEG1000(96%)和PEG4000(4%)]。這些栓劑可以用含有活性組分約0.5wt/wt%至約10wt/wt%的混合物制成，優(yōu)選為約1wt/wt%至約2wt/wt%。液劑液體藥劑給藥組合物的制備可以例如通過溶解，分散等一種活性化合物(約0.5%至約20%)，如上所述，以及在載體中的任意藥用輔料，如水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇和類似物，由此形成一種溶液或懸浮液。對那些技術(shù)熟練者，制備這些劑量形式的確切方法是已知的或明顯的;例如，見Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPubilshingCompany，Easton，Pennsylvania，16thEd.，1980.給藥的組合物，在任何情況下，含有藥學(xué)有效量的活性化合物(S)，用于緩解所需治療的按照本發(fā)明所述的內(nèi)容。實施例下列制備方法和實施例的給出使那些技術(shù)熟練者能更清晰地理解并實施本發(fā)明。不應(yīng)該將它們認(rèn)作為本發(fā)明范圍的限定。而是僅作為用作說明的和具有代表性的本
發(fā)明內(nèi)容。實施例17-(3-硝基苯基)-呋喃并(furo)[3，4-b]吡啶-5-酮的制備1.式4，其中X為氮，Y為碳，R3為硝基，并且R2、R4、R5及R6為氫。將2，3-吡啶基二羧酸酐(20g，134mmol)在25ml無水甲醇中的溶液回流30分鐘。除去甲醇，并且分離得到二個位置異構(gòu)體(2-羧基-3-甲氧基羰基吡啶及2-甲氧基羰基-3-羧基吡啶并且將二者分離。將2-羧基-3-甲氧基羰基吡啶加入至3-硝基苯甲醛(101.35g，670mmol)在對一甲基異丙基苯(105ml，670mmol)中的溶液中，并且在180℃加熱13.5小時。將溶液冷卻，過濾，并使用一個Kugelrohr儀器通過球至球蒸餾(bulbtobulbdistillation)除去過量的3-硝基苯甲醛和對-甲基異丙基苯。將殘余物與二氯甲烷共研，棄去固體殘余物。從濾液中分離產(chǎn)物得到12.7g7-(3-硝基苯基)-呋喃并[2，3-d]吡啶-5-酮(37.2%)。實施例22-(羥甲基-3-硝基苯基)-3-羧基吡啶的制備2.式5，其中X為氮，Y為碳，R3為硝基，并且R2，R4，R5及R6為氫。將7-(3-硝基苯基)-呋喃并[2，3-d]吡啶-5-酮混懸于甲醇(100ml)中，向其中加入固體氫氧化鉀(4.5gm，80mmol)，將混合物在一惰性氛下回流6小時，得到2-(羥甲基-3-硝基苯基)-3-羧基吡啶。實施例32-(3-硝基苯甲?；?-3-羧基吡啶的制備3.式5，其中X為氮，Y為碳，R3為硝基，并且R2，R4，R5及R6為氫。將2-(羥甲基-3-硝基苯甲?；?-3-羧基吡啶溶于20ml二氯甲烷中，加入吡啶鎓重鉻酸鹽(4.63克12.3mmol)，在室溫22℃攪拌18小時。將該溶液過濾除去溶劑得3.43克粗制品2-(3-硝基苯甲?；?-3-羧基吡啶。實施例42-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶式Ⅱ.其中X為氮，Y為碳，R3為硝基，及R2，R4，R5及R6為氫。將2-(3-硝基苯甲?；?-3-羧基吡啶溶于20ml二氯甲烷中，并將溶液在冰水浴中冷卻，將25ml(0.33M)重氮甲烷加至溶液中并攪拌2小時。除去溶劑，殘留物經(jīng)層析色譜法純化(用二氯甲烷)得0.26克2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧羰基吡啶。實施例58-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備5.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R3為硝基，并且R1，R2，R4，R5及R6為氫。向2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧基羰基-吡啶(0.58g，2mmol)溶于乙醇(50ml)的溶液中加入單水合肼(0.25ml，5.1mmol)。將混合物回流4小時，冷卻并加入乙酸乙酯(50ml)。收集固體物質(zhì)并干燥，得到0.58g8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp.302℃。實施例66-苯基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備6.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為苯基，R3為硝基，并且R2，R4及R6為氫。向2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶(0.26g，0.97mmol)溶于乙醇(50ml)中的溶液中加入苯肼(0.25ml.2.4mmol)。將混合物回流168小時。除去溶劑，固體從乙醇中沉淀，將其干燥，得到0.07g6-苯基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(21%)，mp167℃。實施例76-芐基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備7.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為芐基，R3為硝基，并且R2，R4，R5及R6為氫。向2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶(0.20g，0.75mmol)溶于乙醇(50ml)中的溶液中加入鹽酸芐肼(0.36g，1.86mmol)。加熱混合物至85℃144小時。通過色譜層析純化混合物，得到0.11g6-芐基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(41%)，mp132℃。實施例86-乙基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備8.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為乙基，R3為硝基，并且R2，R4，R5及R6為氫。將8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.20g，0.75mmol)，氫化鈉(0.04g，0.9mmol)和碘乙烷(0.3ml，3.75mmol)溶液25ml四氫呋喃中，將在氮氣氛下回流18小時。除去溶劑，對產(chǎn)物進(jìn)行色譜層析并用100%二氯甲烷洗脫，得到0.05g6-乙基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(22.6%)，mp.138℃。實施例96-(4-吡啶基甲基)-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備9.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為4-吡啶基甲基，R3為硝基，并且R2，R4，R5及R6為氫。向8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.16g，0.6mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入碳酸鉀(0.19g，7.1mmol)，碘化鉀(1.0g，6.0mmol)和4-吡啶基甲基氯(0.98g，6.0mmol)。攪拌混合物并在惰性氣氛下回流18小時。真空除去溶劑。將殘余物在甲醇/乙酸乙酯(1∶1)中分配，先在100%己烷中后在100%乙酸乙酯中進(jìn)行色譜層析。除去殘留的溶劑，得到0.58g粗6-(4-吡啶基甲基)-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，將其從甲醇中重結(jié)晶，得到0.08g純化合物(37.1%)，mp.167-168℃。實施例107-(3-氯代苯基)-呋喃并[2，3-d]吡啶-5-酮的制備10.式4，其中X為氮，Y為碳，R3為氯，并且R2，R4，R5及R6為氫。將2，3-吡啶基二羧酸酐(20.0克，134mmol)在甲醇(25g，617mmol)中的溶液回流10分鐘后除去溶劑。將溶液過波并除去殘留溶劑。將殘余物加入至3-氯代苯甲醛(76ml，671mmol)和對-甲基異丙基苯(105ml，671mmol)，在一種惰性氣氛下在180℃攪拌混合物18小時。除去溶劑并對殘余物進(jìn)行色譜層析，得到7-(3-氯代苯基)-呋喃并[2，3-d]吡啶-5-酮。實施例112-(羥甲基-3-氯代苯基)-3-羧基吡啶的制備11.式5，其中X為氮，Y為碳，R3為氯，并且R2，R4，R5及R6為氫。將7-(3-氯代苯甲?；?-呋喃并[2，3-d]吡啶-5-酮(4.77g，19.4mmol)和0.2N氫氧化鈉(21.4mmol)溶于甲醇和四氫呋喃(100ml，1∶1)中。加熱混合物至75℃并攪拌3小時后冷卻。向混合物中加入1N鹽酸(20ml)和水(200ml)。產(chǎn)生的溶液用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥。過濾溶液并除去溶劑，得到4.94g(96.8%)2-(羥甲基-3-氯代苯基)-3-羧基吡啶。實施例122-(3-氯代苯甲?；?-3-羧基吡啶的制備12.式6，其中X為氮，Y為碳，R3為氯，并且R2，R4，R5及R6為氫。將2-(羥甲基-3-氯代苯基)-3-羧基吡啶溶于一種二氯甲烷/冰醋酸(5∶1)的溶液。加入吡啶鎓重鉻酸鹽(10.95g，29mmol)，在一種惰性氣氛下室溫攪拌溶液。除去溶劑，得到2-(3-氯代苯甲?；?-3-羧基吡啶。實施例132-(3-氯代苯甲?；?-3-甲氧基羧基吡啶的制備13.式Ⅱ，其中X為氮，Y為碳，R3為氯，并且R2，R4，R5及R6為氫。將2-(3-氯代苯甲酰基)-3-羧基吡啶溶于一種10%甲醇和二氯甲烷溶液中。加入重氮甲烷，室溫攪拌溶液1小時。溶液先用100%二氯甲烷后用二氯甲烷+1%甲醇萃取。合并從重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)和從濾液中得到的目的產(chǎn)物，得到1.23g2-(3-氯代苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶。實施例148-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備14.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為氫，R3為氯，并且R2，R4，R5及R6為氫。一種2-(3-氯代苯甲酰基)-3-甲氧基羰基吡啶(0.55g，2.0mmol)，水合肼(0.15ml，3.0mmol)在乙醇(50ml)中的溶液，在100℃在一種惰性氣氛下將其攪拌18小時。將溶液冷卻并收集溶液中的固體，用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到0.26g8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(50.5%)，mp268-269℃。實施例156-苯基-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備15.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為苯基，R3為氯，并且R2，R4，R5及R6為氫。一種2-(3-氯代苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶(0.30g，1.09mmol)，苯肼(0.27ml，2.72mmol)在乙醇(18ml)中的溶液，將其在100℃攪拌72小時。冷卻溶液并除去溶劑。將殘余物與甲醇共研以生成一種白色固體，將其收集并在空氣中干燥，得到0.26g6-苯基-8-(3-氯苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(71.55%)，mp.144-145℃。實施例166-芐基-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備16.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為芐基，R3為氯，并且R2，R4，R5及R6為氫。將一種2-(3-氯代苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶(0.30g，1.09mmol)，鹽酸芐肼(0.53ml，2.72mmol)在乙醇(18ml)中的溶液回流132小時(5天)。將溶液冷卻并除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(用最少量)并放入冰箱誘導(dǎo)結(jié)晶。收集溶液中的固體物質(zhì)進(jìn)行色譜層析，用100%二氯甲烷洗脫，從甲醇中結(jié)晶，得到0.21g6-芐基-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(55.4%)，mp.141℃。實施例176-乙基-8-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備17.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為乙基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。向8-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.32g，1.24mmol)在四氫呋喃(50ml)中的混懸液中加入氫化鈉(0.06g，1.4mmol)。室溫攪拌混合物1小時。加入碘乙烷(0.48g，3.1mmol)并將溶液在惰性氛下回流18小時。冷卻混合物并加入50ml1NHCl使其酸化。通過用乙酸乙酯萃取分離目的化合物(萃取至水層中檢測不到產(chǎn)物)，用碳酸氫鈉，鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾溶液并除去溶劑，得到0.85g粗目的產(chǎn)物。將產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶純化，得到0.24g6-乙基-8-(3-氯代苯基-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(67.8%)，mp.117-118℃。實施例186-(2-丙基)-8-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備18.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為丙基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。向8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.33g，1.28mmol)在四氫呋喃(50ml)中的混懸液中加入氫化鈉(0.07g，1.53mmol)。將混合物在一惰性氣氛下室溫攪拌30分鐘。加入2-碘丙烷(0.64ml，6.4mmol)并回流混合物48小時。冷卻混合物并通過加入50ml1NHCl使其酸化。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物并用硫酸鎂干燥。過濾溶液并除去溶劑，得到粗產(chǎn)品。通過結(jié)晶作用(乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.15g6-(2-丙基)-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(39%)，mp80-81℃。實施例196-(4-吡啶基甲基)-8-(3-氯代苯基吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備19.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為4-吡啶基甲基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。向8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.50g，1.90mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混懸液中加入碳酸鉀(3.22g，23.3mmol)。在惰性氣氛下，室溫攪拌混合物1小時。加入4-吡啶甲基氯化物(1.59g，9.7mmol)和碘化鉀(1.61g.9.7mmol)，在80℃攪拌混合物168小時(7天)。冷卻混合物，濾出不可溶物質(zhì)并除去溶劑，得到2.13g粗產(chǎn)品。將產(chǎn)品用色譜層析純化，用100%乙酸乙酯洗脫，并從甲醇中結(jié)晶，得到0.091g6-(4-吡啶基甲基)-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(13.7%)，mp152℃。實施例20使用格利雅(grignard)試劑制取2-(3-氯代苯甲酰基)-3-羧基吡啶和2-羧基-3-(3-氯代苯甲?；?吡啶20.式6，其中X為氮，Y為碳，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。通過用一種鎂(2.43g，100mol)在四氫呋喃(100ml)中的混懸液中加入1-溴代-3-氯代苯(11.75ml，100mmol)制備格利雅試劑，在一惰性氣氛下室溫攪拌18小時。在-78℃持續(xù)2小時將格利雅試劑滴加至2，3-吡啶基二羧酸酐(14.91ml，100mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中。加畢后再攪拌溶液45分鐘。加入1NHCl(110ml)并再攪拌溶液1小時。用乙酸乙酯萃取目的產(chǎn)物，用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥，得到2-(3-氯代苯甲?；?-3-羧基吡啶和2-羧基-3-(3-氯代苯甲?；?吡啶。2-(3-氯代苯甲?；?-3-羧基吡啶(式6，其中X為氮，Y為碳，R3為氯，R2、R4、R5和R6為氫)能分別按實施例13-19步驟被轉(zhuǎn)化為式Ⅱ和式Ⅰ的相應(yīng)的化合物。實施例212-甲氧基羰基-3-(3-氯代苯甲?；?吡啶的制備21.式Ⅱ，其中X為碳，Y為氮，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例13的步驟，用2-羧基-3-(3-氯代苯甲?；?吡啶代替2-(3-氯代甲?；?-3-羧基吡啶，得到2-甲氧基羰基-3-(3-氯代苯甲?；?吡啶。實施例225-(3-氯代苯基)吡啶基[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備22.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R3為氯，R1，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例14的步驟，用2-甲氧羰基-3-(3-氯代苯甲酰基)吡啶代替2-(3-氯代苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶，得到5-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例235-(3-氯代苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備23.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為苯基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例15的步驟，用2-甲氧基羰基-3-(3-氯代苯甲?；?吡啶代替2-(3-氯代苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶，得到5-(3-氯代苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例245-(3-氯代苯基)-7-芐基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備24.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為芐基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例16的方法，用2-甲氧基羰基-3-(3-氯代苯甲酰基)吡啶代替2-(3-氯代苯甲?；?-3-甲氧羰基吡啶，得到5-(3-氯代苯基)-7-芐基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例255-(3-氯代苯基)-7-乙基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備25.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為乙基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例17的步驟，用5-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮代替8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，得到5-(3-氯代苯基)-7-乙基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例265-(3-氯代苯基)-7-(2-丙基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備。26.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為2-丙基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例18的步驟，用5-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮代替8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，得到5-(3-氯代苯基)-7-(2-丙基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例275-(3-氯代苯基)-7-(4-吡啶基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備27.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為4-吡啶基甲基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例19的步驟，用5-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮代替8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，得到5-(3-氯代苯基)-7-(4-吡啶基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例282-甲氧基羰基-3-苯甲?；拎さ闹苽?8.式Ⅱ，其中X為碳，Y為氮，R2，R4，R5及R6為氫。在50-55℃下，攪拌2，3-吡啶基二羧酸酐(10g，67.1mmol)在干燥的苯(80ml，888mmol)中的溶液，并逐漸加入三氯化鋁(Al-Cl3，20g，148mmol)?；亓骰旌衔?8小時。將反應(yīng)混合物冷卻并倒入250ml5%HCl水溶液中并用乙酸乙酯萃取。除去乙酸乙酯并將殘余物真空干燥。將殘余物溶解在500ml甲醇中并加入4ml濃H2SO4(67.1mmol)。在80℃回流溶液24小時。冷卻混合物，用飽和碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯萃取液并用硫酸鈉干燥。過濾溶液并真空除去乙酸乙酯，得到2-甲氧基羰基-3-苯甲?；拎?7.92g，32.8mmol，49%粗產(chǎn)品得率)。產(chǎn)物用色譜柱層析純化，用5%乙酸乙酯的二氯甲烷液洗脫，得到從醚中結(jié)晶的純產(chǎn)物(5.61g，23mmol，35%產(chǎn)率)，mp85-86℃。實施例292-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶的制備29.式Ⅱ，其中X為氮，Y為碳，R3為硝基，R2，R4，R5及R6為氫。將2-苯甲?；?3-甲氧基羰基吡啶(3.86g，16.0mmol)溶于H2SO4(10ml)，向其中滴加入HNO3(0.88ml)和H2SO4(2.0ml)的混合物。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后，將其倒在冰上。攪拌溶液60分鐘，用飽和碳酸氫鈉將其堿化至pH7.8并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)乙酸乙酯溶液并用硫酸鎂干燥。過濾溶液并除去溶劑，得到4.49g粗產(chǎn)物，2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶。實施例305-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備30.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R3為硝基，R1，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例5的步驟，用按實施例29B制備的2-甲氧基羰基-3-(3-硝基苯甲?；?吡啶代替2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧基羰基吡啶，得到5-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例315-(3-硝基苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備31.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為苯基，R3為硝基，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例6的步驟，用2-甲氧基羰基-3-(3-硝基苯甲?；?吡啶代替2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧羰基吡啶，得到5-(3-硝基苯基)-7-苯基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例325-(3-硝基苯基)-7-芐基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備32.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為芐基，R3為硝基，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例7的步驟，用2-甲氧基羰基-3-(3-硝基苯甲?；?吡啶代替2-(3-硝基苯甲?；?-3-甲氧羰基吡啶，得到5-(3-硝基苯基)-7-芐基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例335-(3-硝基苯基)-7-乙基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備33.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為乙基，R3為硝基，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例8的步驟，用5-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮代替8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，得到5-(3-硝基苯基)-7-乙基吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例345-(3-硝基苯基)-7-(4-吡啶基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮的制備34.式Ⅰ，其中X為碳，Y為氮，Z為氧，R1為4-吡啶基甲基，R3為硝基，R2，R4，R5及R6為氫。按實施例9的步驟，用5-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮代替8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，得到5-(3-硝基苯基)-7-(4-吡啶基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮。實施例356-(3-噻吩基甲基)-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備35A.式Ⅰ，其中X為氮，Y為碳，Z為氧，R1為3-噻吩甲基，R3為氯，R2，R4，R5及R6為氫。向8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.21g，0.82mmol)在四氫呋喃(25ml)中的混懸液加入3-噻吩甲醇(0.085ml，0.9mmol)和三苯膦(0.32g，1.22mmol)。向此混合物中滴加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.24ml，1.22mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。室溫攪拌溶液3小時。除去溶劑，將殘余物自熱甲醇色譜層析，得到0.15g6-(3-噻吩基甲基)-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp165-166℃。35B.制備式Ⅰ的其它化合物，其中X為氮，Y為碳，Z為氧。按實施例35A的步驟，用下列物質(zhì)代替3-噻吩甲醇4-(2-羥乙基)嗎啉;3-吡啶丙醇;2-(羥乙基)吡啶;1-(2-羥乙基)吡咯烷;以及1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮，得到下列化合物6-[4-(2-羥乙基)嗎啉基]-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp135℃;6-(3-吡啶基丙基)-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp91℃;6-[2-(羥乙基)吡啶基]-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp98℃;6-[1-(2-羥乙基)吡咯烷基]-8-(3-氯代苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-酮，mp149℃;以及6-[1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮基]-8-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp78℃。實施例366-(4-吡啶基甲基)-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮鹽酸鹽的制備向6-(4-吡啶基甲基)-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮在甲醇中的懸浮液中滴加5%HCl/MeOH并攪拌直至得到透明溶液。除去溶劑。產(chǎn)生的固體與乙酸乙酯共研。濾出產(chǎn)物并真空干燥，得到6-(4-吡啶基甲基)-8-(3-硝基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮鹽的鹽。相似地，所有式Ⅰ的化合物可以通過用合適的酸處理轉(zhuǎn)化為酸的加成鹽，這些酸例如，氫溴酸，硫酸(提供硫酸鹽或硫酸氫鹽)，硝酸，磷酸以及類似物。實施例37通過實施例1-36的步驟制備下列化合物式Ⅰ，當(dāng)X是氮，Y是碳，Z是氧。R3是氯，R1是2-丙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點80℃;R3是氯，R1是4-吡啶甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點152℃;R3是氯，R1是N-乙基嗎啉基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點135℃;R3是氯，R1是N-乙基吡咯烷酮基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點78℃;R3是氯，R1是3-噻吩甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點165℃;R3是氯，R1是4-甲氧基-3-吡啶甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點145℃;R3是氯，R1是3-吡啶甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點165℃;R3是氯，R1是正-丁基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點119℃;R3是氯，R1是甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點180℃;R3是氯，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點111-112℃;R3是氯，R1是乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點117℃;R3是氯，R1、R2、R4、R5和R6是氫，熔點268-269℃;R3是氯，R1是苯基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點144-145℃;R3是氯，R1是N-甲基哌啶基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點142℃;R3是氯，R1是2-吡啶乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點98℃;R3是氯，R1是3-吡啶丙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點91℃;R3是氯，R1是苯乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點108℃;R3是氯，R1是環(huán)戊基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點93℃;R3是氯，R1是環(huán)己基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點98℃;R3是氯，R1是N-乙基吡咯烷基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點149℃;R3是氯，R1是正-丙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點93℃;R3是氯，R1是叔-丁基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點105℃;R3是氯，R1是2-甲基氨基乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點90℃;R3是氯，R1是環(huán)戊基甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點125℃;R3是氯，R1是2-噻吩基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點175℃;R3是氯，R1是糠基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點164℃;R3是氯，R1是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點175-176℃(甲醇中重結(jié)晶)。R3是氯，R1是二甲基氨基乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點90℃;R3是氟，R1是4-吡啶甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點158℃;R3是氟，R1是3-吡啶甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點151℃;R3是氟，R1是乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點117-118℃;R3是氟，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點130-131℃;R3是硝基，R1是4-吡啶甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點172℃;R3是硝基，R1是3-吡啶甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點190℃;R3是硝基，R1是3-噻唑甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點175℃;R3是硝基，R1是苯基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點167-168℃;R3是硝基，R1是乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點138-139℃;R3是硝基，R1、R2、R4、R5和R6是氫，熔點302-304℃;R3是硝基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點141℃;R3是硝基，R1是環(huán)戊基甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點88℃;R3是硝基，R1是二甲基氨基乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點108℃;R3是硝基，R1是2-四氫呋喃甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點109℃;R3是硝基，R1是3-四氫呋喃甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點76℃;R3是硝基，R1是環(huán)丙基甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點101℃;R3是硝基，R1是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點208℃;R3是硝基，R1是2-丙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點126℃;R3是硝基，R1是1，2-亞甲基二氧苯-5-甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點199℃;R3是硝基，R1是2-溴乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點163℃;R3是硝基，R1是2-氟乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點167℃;R3是硝基，R1是2-氯乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點166℃;R3是硝基，R1是3-甲基環(huán)丁基-3-甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點159℃;R3是硝基，R1是2-氰乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點145℃;R3是硝基，R1是3-甲基-3-丁烯基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點97℃;R3是硝基，R1是甲基硫代乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點96℃;R3是硝基，R1是3-甲基-2-丁烯基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點119℃;R3是硝基，R1是甲氧乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點135℃;R3是硝基，R1是甲基硫代丙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點71℃;R3是硝基，R1是3，4-二氯苯基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點168℃;R3是硝基，R1是2-羥乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點155℃;R3是硝基，R1是2-噻吩基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點173℃;R3是硝基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點141℃;R3是硝基，R1是1-吡咯烷基乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點149℃;R3是硝基，R1是糠基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點159℃;R3是硝基，R1是2-乙酰氧乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點116℃;R3是三氟甲基，R1是氰乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點133℃;R3是三氟甲基，R1是乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點116℃;R3是三氟甲基，R1是3-吡啶基甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點142℃;R3是三氟甲基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點137℃;R3是三氟甲基，R1是正-丁基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點103℃;R3是氰基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點158℃;R3是甲基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點88℃;R3是甲氧羰基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點128-130℃;R1是芐基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點169-170℃;R1是4-吡啶基甲基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點175-176℃;R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點230-231℃;R1是乙基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點114-115℃;和式Ⅰ，當(dāng)X是碳，Y是氮，和Z是氧R1是苯基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，具有熔點221-222℃;R1，R2、R3、R4、R5和R6是氫，具有熔點232-233℃;R1是乙基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，具有熔點164-165℃;R1是芐基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，具有熔點210-211℃;和R1是4-吡啶基甲基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，具有熔點230-231℃。式Ⅰ，當(dāng)X是碳，Y是碳，和Z是氧。R3是氯，R1是正-丁基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點100℃;R1是正-丁基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點105℃;R1是正-戊基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點93℃;R3是氯，R1是4-吡啶基甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點131℃;R3是氯，R1是乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點104℃;R1是甲基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點162℃;R3是氯，R1是環(huán)戊基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點139℃;R3是氯，R1是2-丙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點85℃;R1是正-丙基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點104℃;R3是三氟甲基，R1是甲基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點136℃;R3是硝基，R1是乙基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點161℃;R3是硝基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點150℃;R3是氯，R1是己基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點123℃;R3是氯，R1是N-甲基嗎啉基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點157℃;R3是三氟甲基，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點54℃;R3是氯，R1是N-甲基哌啶基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點143℃;R1是2-丙基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點128℃;R3是氯，R1是叔-丁基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點105℃;R3是氯，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點137℃;R1、R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點227℃-228℃;R1是芐基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點175-176℃;R1是乙基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點120-121℃;和R1是4-吡啶基甲基，R2、R3、R4、R5和R6是氫，熔點201-203℃。式Ⅰ，X是氮，Y是碳而Z是硫R3是氯，R1是芐基，R2、R4、R5和R6是氫，熔點132℃。實施例386-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮制備38.式Ⅰ，當(dāng)X是氮，Y是碳，Z是氧，R1是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R3是氯和R2、R4、R5和R6是氫。在一種含8-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.50g，1.94mmol)，4-吡啶基甲醇N-氧化物(0.27g，2.13mmol)，三苯基膦(0.76g，2.9mmol)的四氫呋喃(50ml)的懸浮液中，滴加二異丙基偶氮羧酸酯(0.57ml，2.9mmol)。在室溫和氮氣下將懸浮液攪拌18小時。除去溶劑，產(chǎn)物用層析色譜法來純化，用100%乙酸乙酯和10%甲醇/乙酸乙酯洗脫得到0.382g的6-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(54%)，mp99℃。實施例396-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-硝基苯)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備39.式Ⅰ，當(dāng)X是氮，Y是碳，Z是氧，R1是4-吡啶基-N-氧化物-甲基，R3是硝基和R2、R4、R5和R6是氫。在一種含8-(3-硝基苯)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.40g，1.5mmol)，4-吡啶基甲醇N-氧化物(0.205g，1.64mmol)，三苯基膦(0.587g，2.24mmol)的四氫呋喃(50ml)的懸浮液中，滴加二異丙基偶氮羰酸酯(0.44ml，2.24mmol)。將懸浮液在室溫氮氣下攪拌18小時。除去溶劑，產(chǎn)物用層析色譜純化，即，用100%乙酸乙酯和10%甲醇/乙酸乙酯洗脫。合并組分，除去溶劑得到0.390g產(chǎn)物，以甲醇重結(jié)晶得到0.237g的6-(4-吡啶基-N-氧化物-甲基)-8-(3-硝基苯)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(42.1%)，mp208℃。實施例40式2的另一種制法，當(dāng)X是硝基和R1是正-丁基用400ml乙酸乙酯制備一種2.3-吡啶二羧酸酐(式1)(90g，603mmol)的懸浮液?；旌衔锢渲?℃，在保持溫度低于25℃的情況下加入正丁胺(61ml，610mmol)。加入之后，移去冷浴，在保持溫度低于50℃的情況下加入亞硫酰氯(51ml，700mmol)?；旌衔飻嚢?小時，然后將得到的懸浮液冷至5℃并在保持溫度低于35℃情況下加入稀的氫氧化鈉(240ml6M的溶液，1.4mmol)。分離所得的液層，用常壓蒸餾除去大部分乙酸乙酯。然后加入甲醇(500ml)，再蒸餾到只剩250ml溶液。使溶液冷卻這時出現(xiàn)結(jié)晶。加入水(25ml)，混合物放置18小時，產(chǎn)物用過濾分得，并用200ml1∶1(V∶V)的水和甲醇液洗二次。干燥后得到115g的產(chǎn)物(式2)。式4的制備，當(dāng)X是氮，R1是正-丁基，R2、R3、R4、R5和R6是氫。將酰亞胺(式2)(40.4g，198mmol)溶于甲苯(1L)并冷至-65℃，15分鐘內(nèi)加入苯基氯化鎂(100mL，2MTHF溶液，200mmol)。除去冷浴，混合物升溫至-10℃。加入25ml飽和氯化銨溶液使反應(yīng)停止。室溫下溶液加500ml乙酸乙酯和500ml水來稀釋。分離液層，常壓蒸餾除去大部分的有機(jī)溶劑。當(dāng)剩余的溶液體積到150ml時，將混合物冷卻至80℃以下并加入1L己烷。產(chǎn)生的晶體過濾后干燥，得到50.6g產(chǎn)物(式4)。式4的制備，當(dāng)X是氮，R1是正-丁基，R3是硝基，R2、R3、R4、R5和R6是氫。格利雅加成得到的產(chǎn)物(47.15g，167mmol)與250ml濃硫酸(96%)混合。得到混合物放置在冷浴中。在保持低于45℃的溫度下加入硝酸(70%，12ml，189mmol)。將混合物攪拌30分鐘，并倒入冰(500g)中并加入1L水稀釋，混合物用700ml乙酸乙酯萃取二次。除去有機(jī)溶劑，將反應(yīng)產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。式5的制備，當(dāng)X是氮，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是氫。從上步反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物與500ml水混合并加入250ml濃鹽酸液?；旌衔锛訜峄亓?0小時，冷卻后加500ml水稀釋并過濾除去固體。用水(500ml)和甲醇(200ml)洗滌固體，干燥得到39.85g的產(chǎn)物。式6的制備，當(dāng)X是氮，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是氫。上步反應(yīng)得到的產(chǎn)物(38.6g，142mmol)與800ml甲醇混合。在這種非均相混合物中加入35ml無水肼。所得的溶劑加熱回流5小時。室溫下放置17小時后，產(chǎn)物用過濾分得，用甲醇(250ml)洗二次，干燥得25.6g產(chǎn)物。式8的制備，當(dāng)X是氮，R3是硝基，R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10是氫。上步反應(yīng)所得的產(chǎn)物(5.12g，19.1mmol)，氫化鈉(50%的油溶液，1g，20.1mmol)在100ml1-甲基-2-吡咯烷酮中混合后加熱至65℃。在一個分液漏斗中混合4-吡啶甲基氯化物的鹽酸鹽(式7的HCl鹽，其中R7、R8、R9、R10是氫，4.5g，27.4mmol)，20ml飽和碳酸鉀溶液和75ml的甲苯，分離之后，甲苯溶液在1小時內(nèi)加入到反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物用水(250ml)稀釋并用乙酸乙酯(200ml)萃取二次，有機(jī)層濃縮之后，加入甲醇和己烷(各75ml)并在室溫下攪拌17小時，物料過濾并干燥得到5.29g產(chǎn)物。式9的制備，當(dāng)X是氮，R3是硝基，R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10是氫。將上步反應(yīng)得到的產(chǎn)物(4.2g，11.5mmol)溶于100ml的二氯甲烷，在這一溶液中加入間-氯過氧苯甲酸(85%，4.2g，20.7mmol)。將溶液攪拌17小時，在二氯甲烷和碳酸鉀之間分配之后，有機(jī)層液直接用硅膠色譜層析。產(chǎn)物用20%甲醇的乙酸乙酯液洗脫，除去溶劑得到的固體物質(zhì)用甲醇(200ml)重結(jié)晶，過濾后得到3.2g產(chǎn)物。實施例41式4的制備，當(dāng)X是氮，R1是正-丁基，R3是氯，R2、R4、R5、R6是氫。將酰亞胺(式2)(20g，98mmol)溶于甲苯(500ml)并冷至-65℃。在這種混合物中加入3-氯代苯基溴化鎂(通過加熱回流2.5g金屬鎂，20g3-氯溴苯和100ml四氫呋喃1小時制備)并保持反應(yīng)溫度低于-40℃。反應(yīng)完全后，移去冷浴讓混合物升溫至0℃，加入用乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)稀釋的氯化銨水溶液(25ml)來停止反應(yīng)。分離所得的二層液體后，有機(jī)層硫用硫酸鈉(50g)干燥。過濾，除去溶劑得到一種直接用于下步反應(yīng)的油狀物。式5的制備，當(dāng)X是氮，R1是正-丁基，R3是氯，R2、R4、R5、R6是氫。在上步所得的粗產(chǎn)物中加入500ml水，250ml的濃鹽酸并加熱回流24小時，然后過濾溶液，冷卻并用氫氧化鈉堿化。用乙酸乙酯萃取以除去沒有水解的起始物質(zhì)，然后所得水溶液用鹽酸調(diào)至pH為2。用乙酸乙酯(250ml)萃取水溶液2次，除去溶劑后得到16g產(chǎn)物，直接用于下步反應(yīng)。式6的制備，當(dāng)X是氮，R1是正-丁基，R3是氯，R2、R4、R5、R6是氫。上步得的產(chǎn)物與100ml甲醇混合，在這一混合物中加入20ml無水肼?；旌衔锛訜峄亓?小時并在其間加入另外100ml甲醇和200ml二甲苯，將混合物加熱回流17小時。加入另外的二甲苯(200ml)并蒸出200ml溶劑。通過冷卻和過濾混合物以分離產(chǎn)物。用甲苯(200ml)洗滌所得的晶料并干燥得到14.2g產(chǎn)物。式6的制備，當(dāng)X是氮，R1是正-丁基，R3是氯，R2、R3、R4、R5、R6是氫。上步得的產(chǎn)物(14.2g，55mmol)和氫化鈉(50%的油溶液，2.7g，55mmol)在150ml1-甲基-2-吡咯烷酮中混合并加熱混合物至55℃。在一分液漏斗中，將4-吡啶甲基氯化物的鹽酸鹽(式7的HCl鹽，其中R7、R8、R9、R10是氫，11g，67mmol)，50ml飽和碳酸鉀溶液和150ml甲苯混合。分離之后，甲苯液在30分鐘內(nèi)滴加到反應(yīng)混合物中，并將混合物另外加熱30分鐘，冷卻至室溫并倒入300ml水中。混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取二次。有機(jī)組分用硫酸鈉(50g)干燥后，過濾并除去溶劑，粗產(chǎn)物從乙酸異丙酯(300ml)中結(jié)晶。物料過濾并干燥得到10.5g的產(chǎn)物。通過濃縮過濾液和過濾晶體物質(zhì)得到第二批4.6g產(chǎn)物。式8的制備，當(dāng)X是氮，R1是正-丁基，R3是氯，R2、R4、R5、R6是氫。從上步得到的產(chǎn)物(6g，17.2mmol)在二氯甲烷(50ml)中與間-氯過氧苯甲酸(85%，4.5g，22.1mmol)混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。分離所得的液層中加入飽和碳酸鈉溶液(25ml)再用硫酸鈉(25g)干燥二氯甲烷組份。過濾后，除去溶劑，所得固體用甲醇(20ml)結(jié)晶，過濾并干燥得到3.8g產(chǎn)物。實施例428-(3-氯苯基)-6-芐基吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-硫酮的制備將式Ⅰ，當(dāng)X是氮，Y是碳，Z是氧，R1是芐基，R3是氯，R2、R4、R5、R6是氫時的一種吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ⅰ，其中X是氮，Y是碳和Z是硫的吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-硫酮。在室溫和氮氣氛下，在8-(3-氯苯基)-6-芐基吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.96g，2.76mmol)的甲苯(100ml)溶液中，加入固體的2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-雙磷酯烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson's試劑)(0.67g，1.66mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時，然后冷卻和濃縮。用乙酸乙酯/己烷(1∶4)在硅膠上進(jìn)行色譜層析得到0.233g產(chǎn)物(23.2%)mp132℃。實施例438-(3-氯苯基)-6-(6-甲氧-3-吡啶基-甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮的制備式1，當(dāng)X是氮，Y是碳，Z是氧，R1是6-甲氧-3-吡啶甲基，R3是氯，R2、R4、R5、R6是氫。在一含8-(3-氯苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.515g，2.0mmol)，6-甲氧-3-羥甲基吡啶(0.306g，2.2mmol)和三苯基膦(0.792g，3.0mmol)的THF(50ml)的懸浮液中，加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.6ml，3.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，除去溶劑，產(chǎn)物用色譜分析(乙酸乙酯/己烷，2∶3)純化并用甲醇重結(jié)晶得到0.588g的8-(3-氯苯基)-6-(6-甲氧-3-吡啶基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp145℃。實施例44制備8-(3-氯代苯基)-6-(3-吡啶酮-6-基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮式1，其中X是氮，Y是碳，Z是氧，R1是3-吡啶酮-6-基甲基，R3是氯，和R2、R4、R5、R6是氫。向8-(3-氯代苯基)-6-(6-甲氧基-3-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.566g，1.5mmol)在乙腈中的溶液中加固體NaI(0.224g)。混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入三甲基氯硅烷(0.19ml，1.5mmol)。反應(yīng)混合物在回流下加熱18小時，然后冷卻。加水(50ml)。該溶液用乙酸乙酯萃取，用10%硫代硫酸鈉和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用10%甲醇/乙酸乙酯色譜層析法得到0.317g8-(3-氯代苯基)-6-(3-吡啶酮-6-基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp233℃。實施例45制備8-(3-氯代苯基)-6-(1-甲基-3-吡啶酮-6-基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮式1，其中X是氮，Y是碳，Z是氧，R1是1-甲基-3-吡啶酮-6-基甲基，R3是氯，以及R2、R4、R5、R6是氫。向8-(3-氯代苯基)-6-(3-吡啶酮-6-基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮(0.35g，0.96mmol)在DMF(15ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(0.16g，1.15mmol)。在氮氣氛下在室溫下將該懸浮液攪拌1小時，然后用注射器緩慢加入甲基碘(0.12ml)。反應(yīng)混合物回流加熱18小時，然后冷卻。加入1NHCl(35ml)，收集固體物質(zhì)，干燥并用色譜層析用乙酸乙酯再用5%甲醇/乙酸乙酯，得到0.055g8-(3-氯代苯基)-6-(1-甲基-3-吡啶酮-6-基甲基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮，mp171℃。實施例46PDEⅣ抑制劑的效價和活性的測定制備人血小板磷酸二酯酶(PDEⅢ)按照先前在描述的記述于Mol.Pharmacol.20302-309，Alvarez，R.，Taylor，A.，F(xiàn)azarri，J.J.，andJacobs，J.R.(1981)中的方法可從人血中得到血小板高親合性cAMPPDE(PDEⅢ)。把血液收集到抽真的盛有EDTA(7.7mM)，最終濃度)的試管中。在4℃以200×g在聚碳酸酯試管中離心血液15分鐘可得到PRD。將血小板小球混懸于一定體積的含有1mMMgCl2的緩沖劑A中(0.137MNaCl，12.3mMN-三羥甲基氨基甲烷(Tris)-HCl緩沖劑，pH7.7)。將低滲的溶解的血小板混懸液在48，000×g離心15分鐘，保留上清液。將小球在干冰上冷凍并迅速在22℃熔化。將上清液與小球混合，所得混懸液在48，000×g離心30分鐘。上清液部分以0.5ml等分在-20℃貯存，用作可溶性PDE。通過用10mM冷的Tris-HCl緩沖劑稀釋，pH7.7，將酶活性調(diào)整至在培養(yǎng)10分鐘后有10-20%水解的能力。制備人淋巴細(xì)胞磷酸二酯酶(PDEⅣ)在7%CO2下在含L-谷氨酰胺和10%的Nu-血清的RPMI1640中，在37℃培養(yǎng)人B細(xì)胞系(43D)。在測試前，約1.5×108的細(xì)胞在一只臺式臨床上用的(tabletopeclinical)離心機(jī)中以1000rpm離心10分鐘。將小球再混懸于2-3ml的45mMTris-HCl緩沖劑中，pH7.4。將混懸液均勻化并在4℃以12，000×g離心10分鐘。用Tris-HCl緩沖液將上清液稀釋至28ml，并直接用于測定或在-20℃貯藏。DMSO在PDE培養(yǎng)基中的最終濃度為1%。在每個測試中都用硝喹宗(Nitraquazone)作為參考標(biāo)準(zhǔn)(10和100μM)。人血小板cAMP磷酸二酯酶的測定磷酸二酯酶培養(yǎng)基在1.0ml總體積中含有10mMTris-HCl緩沖劑，pH7.7，10mMMgSO4，0.1-1μM[3H]-AMP(0.2μCi)。在加入酶后，將內(nèi)容物混合并在30℃培養(yǎng)10分鐘。將試管浸沒于沸水中90秒以終止反應(yīng)。將試管在冰水浴中冷卻后，每個試管中加入0.1ml(100μg)取自蛇毒的5’-核苷酸酶(Crotalusatrox，SigmaV-7000)。將內(nèi)容物混合并在30℃培養(yǎng)30分鐘。核苷酸酶反應(yīng)是由將試管浸于沸水中60秒來終止的。按照Anal.Biochem.，52505-516(1973)，F(xiàn)ilburn，C.R.，andKarn，J.中描述的方法用氧化鋁柱分離出帶標(biāo)記的腺苷。測定重復(fù)進(jìn)行三次。cAMP水解范圍在10-20%。將測試化合物溶于DMSO中。當(dāng)用達(dá)0.1mM的化合物測試時，DMSO在磷酸二酯酶測定中的最終濃度為1%，當(dāng)以化合物增至1mM測試時，DMSO濃度為10%，并且這個活性是與對照的PDE在10%DMSO存在下的活性作比較。人淋巴細(xì)胞cAMP磷酸二酯酶的測定磷酸二酯酶培養(yǎng)介質(zhì)在1ml總體積中含有40mMTris-HCl緩沖劑，pH7.7，0.1mMMgSO4，3.75mM巰基乙醇，和0.1-1.0μM[3H]cAMP(0.2μCi)。反應(yīng)按照前面所用的對人血小板PDE的方法進(jìn)行。DMSO最終濃度為1%。當(dāng)用這種方法測試時，本發(fā)明的化合物顯示出作為PDEⅣ抑制劑的效力和選擇性。對人淋巴細(xì)胞PDEⅣ的抑制化合物IIC50:0.005μM化合物IIIC50:0.014μM化合物Ⅰ是式Ⅰ化合物，其中X是N和Y是C，R1是4-吡啶甲基，R3是硝基，R2、R4、R5和R6是H，即6-(4-吡啶甲基)-8-(3-硝基苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮。化合物Ⅱ是式Ⅰ的化合物，其中X是N和Y是C，R1是4-吡啶甲基，R3是Cl，R2、R4、R5和R6是H，即6-(4-吡啶甲基)-8-(3-氯代苯基)-吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮。實施例47用形成溶血性空斑的細(xì)胞測試法測定免疫抑制活性該方法是“用于識別產(chǎn)生抗體的細(xì)胞的瓊脂空斑技術(shù)”，是首先被Jerne等氏所敘述的[Cell-boundAntibodies，AmosandKaprowskieditors(WistarInstitutePress，Philadelphia，1963).p.109]的改進(jìn)。用1.25×108羊血紅細(xì)胞(SRBC)敏化每組5-6只成年C3H雌鼠，并同時用試驗物質(zhì)在水性載體中的口服劑處理。對照組的動物接受同樣體積的載體。接種培養(yǎng)SRBC四天后，將脾臟在玻璃均漿器中分散。測定成核的細(xì)胞數(shù)(WBC)，并將脾細(xì)胞混懸液與SRBC、實驗物補(bǔ)體和0.5%的瓊脂溶液混合。上述混合物的各等分部分(每個0.1ml)滴加到一個培養(yǎng)平皿的四個隔開的四分之一圓上并蓋上蓋玻片。在37℃培養(yǎng)兩小時后，用解剖顯微鏡計算圍繞著在形成空斑的細(xì)胞(PFC)的溶血區(qū)域中的細(xì)胞數(shù)。對每只鼠脾計算總的WBC/脾、PFC/脾和PFC/106WBC(PPM)。然后與載體處理的對照組比較。計算每處理組的幾何平均值。用這種方法測試時，本發(fā)明的化合物顯示出免疫抑制活性。化合物Ⅰ和Ⅱ的免疫抑制活性免疫PFCAAEED50ED50化合物I1mg/kg0.003mg/kg化合物II3mg/kg0.009mg/kg實施例48用人外周血淋巴細(xì)胞對促細(xì)胞分裂劑的反應(yīng)來測定免疫抑制活性。本方法是最初Greaves等人“用多克隆有絲分裂劑活化人類T及B淋巴細(xì)胞”[“ActivationofhumanTandBlymphocytesbypolyclonalmitogens，)”Nature，248，698-701(1974)]所述方法的改進(jìn)。在水溶性聚蔗糖(Ficoll-Paque)(Pharmacia)中通過用密度梯度離心，從抗凝血化(肝素化)的全血中分離出人單核細(xì)胞(PBL)。洗滌后，將5×104個細(xì)胞/管在微量滴定盤中培養(yǎng)，用最少量的基本介質(zhì)，其余用1%人血清、慶大霉素、碳酸氫鈉、2-巰基乙醇、谷酰胺、非必需氨基酸、和丙酮酸鈉補(bǔ)充。以2μg/ml的濃度使用促細(xì)胞分裂劑伴刀豆球蛋白A(Sigma)。試驗材料以10-4到10-10M濃度試驗，在0時加入至培養(yǎng)基中。建立四次重復(fù)的培養(yǎng)液并在37℃在含5%CO2的潮濕氣氛中培養(yǎng)48小時。在最后4小時加入1.0μCi/管脈沖的3H-胸苷。細(xì)胞收集在帶自動收集器的玻璃纖維過濾器中并用標(biāo)準(zhǔn)閃爍計算器法測定放射性。作圖確定對促細(xì)胞分裂刺激的50%抑制濃度(“IC50”)。當(dāng)用這種方法測試時，本發(fā)明的化合物顯示出免疫抑制活性?；衔飳υ谂d奮狀態(tài)下人PBL對伴刀豆球蛋白的促細(xì)胞分裂的反應(yīng)的作用濃度%抑制度化合物I化合物II100μM10010010μM85871μM80830.1μM8374%抑制率代表測試管的計數(shù)減去底值(無伴刀豆球蛋白A的試管)除以對照管數(shù)(無化合物的管減去底值乘以100)。實施例49用花生四稀酸誘發(fā)的鼠耳浮腫測定消炎活性本方法是Youngetal.，J.Invest，Derm，82367-371(1984)所描述的方法的改進(jìn)。對23-27g的雌性CharlesRiverICR鼠用0.2ml試驗物質(zhì)給藥。然后在耳部對鼠局部施加20ml花生四烯酸進(jìn)行激發(fā)1小時后，測定一個8mm圓片的重量。計算耳塞重量的實際增加。具消炎活性的物質(zhì)能防止耳塞重量增加。當(dāng)用這種方法測試時，本發(fā)明的化合物顯示出消炎活性。實施例50膠囊劑配方本實施例闡述用于口服給藥的含式Ⅰ活性化合物的代表性藥物組合物的制備。組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)活性化合物200mg乳糖、噴霧干燥的148mg硬脂酸鎂2mg將上述組份混合并引入一個硬殼明膠膠囊。實施例51口服劑配方本實施例闡述含式Ⅰ活性化合物的代表性配方物的制備。制備含以下組分的口服給藥的混懸液組分?jǐn)?shù)量活性物質(zhì)1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g甲基Paraben0.1g糖顆粒25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumK(Vander-1.0gbiltCO.)香味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水加至100mL其它式Ⅰ的化合物，如那些實施例1-45中制備的可用作制備本實施例的口服給藥配方物中的活性化合物。實施例52片劑配方本實施例闡述含活性式Ⅰ化合物的代表性藥物配方物的制備。制備具有以下組合的口服給藥的片劑組分含量(mg/片)活性物質(zhì)400mg谷物淀粉50mg乳糖145mg硬脂酸鎂5mg將上述組分密切混合并壓制成劃單線的藥片。其它式Ⅰ化合物，如那些按照實施例1-45制備的可用作制備本實施例的片劑配方物的活性化合物。實施例53可注射的配方本實施例闡述含有式Ⅰ活性化合物的代表性藥物配方物的制備。制備具有以下組分的可注射物組分?jǐn)?shù)量活性化合物200mg水(蒸餾、滅菌)加水至20.0mL其它式Ⅰ化合物，如那些按照實施例1-45制備的可用以制備本實施例的注射給藥配方物的活性化合物。實施例54栓劑配方本實施例闡述含有式Ⅰ活性化合物的代表性藥物配方物的制備。制備具有以下組分的共2.5g的栓劑組分?jǐn)?shù)量活性物質(zhì)0.5gNitepsolH-15＊加至2.5g(＊甘油三飽和植物脂肪酸酯;Riches-Nelson，Znc.，出品，NewYork，N，Y.)。其它式Ⅰ的化合物，如那些按實施例1-45制備的可用作制備本實施例的栓劑配方物的活性化合物。其它式Ⅰ的化合物，如那些按實施例1-45制備的可用作制備本實施例的注射給藥配方物的活性化合物。毒理學(xué)品種小鼠化合物化合物Ⅰ、Ⅱ劑量3到25mg/kg/天給劑持續(xù)的時間2星期結(jié)論任何劑量水平試驗均款出現(xiàn)死亡Ames試驗陰性(體外沙門氏菌誘變性(Salmonellamutagenicity)試驗法)。權(quán)利要求1.一種化合物其特征在于，其中X和Y是N或C，并規(guī)定至少一個是C，而Z是O或S；R1是H，低級烷基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)低級亞烷基；R2、R3、R4、R5和R6分別選自H，低級烷基，鹵素，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，?；?，酰鹵基，硫代甲基，三氟甲基，氰基或硝基；或其藥物上可接受的酯、醚或鹽。2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中X是N，Y是C以及Z是O。3.如權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，其中R2、R4、R5和R6是H以及R3是鹵素。4.如權(quán)利要求3的化合物，其特征在于，其中R1是低級烷基、芳基、或雜環(huán)低級亞烷基。5.如權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，其中R1是乙基、2-丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)戊基甲基。6.如權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，其中R1是芐基。7.如權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，其中R1是4-吡啶基甲基、4-吡啶基-N-氧化物-甲基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基-N-氧化物-甲基、或3-噻吩基甲基。8.如權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，其中R2、R4、R5和R6是H以及R3是硝基。9.如權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，其中R1是低級烷基、芳基、或雜環(huán)低級亞烷基。10.如權(quán)利要求9的化合物，其特征在于，其中R1是乙基、2-丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)戊基甲基。11.如權(quán)利要求9的化合物，其特征在于，其中R1是芐基。12.如權(quán)利要求9的化合物，其特征在于，其中R1是4-吡啶基甲基、4-吡啶基-N-氧化物-甲基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基-N-氧化物-甲基、或3-噻吩基甲基。13.如權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，其中R2、R3、R4、R5和R6是H。14.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中X是C，Y是N以及Z是O。15.如權(quán)利要求14的化合物，其特征在于，其中R2、R4、R5和R6是H以及R3是鹵素或硝基。16.如權(quán)利要求15的化合物，其特征在于，其中R1是低級烷基、芳基、或雜環(huán)低級亞烷基。17.如權(quán)利要求14的化合物，其特征在于，其中R2、R3、R4、R5和R6是H。18.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中X是C，Y是C以及Z是O。19.如權(quán)利要求18的化合物，其特征在于，其中R2、R4、R5和R6是H以及R3是鹵素或硝基。20.如權(quán)利要求19的化合物，其特征在于，其中R1是低級烷基、芳基、或雜環(huán)低級亞烷基。21.如權(quán)利要求18的化合物，其特征在于，其中R2、R3、R4、R5和R6是H。22.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中X是N，Y是C以及Z是S。23.如權(quán)利要求22的化合物，其特征在于，其中R2、R4、R5和R6是H以及R3是鹵素或硝基。24.如權(quán)利要求23的化合物，其特征在于，其中R1是低級烷基、芳基、或雜環(huán)低級亞烷基。25.如權(quán)利要求22的化合物，其特征在于，其中R2、R3、R4、R5和R6是H。26.一種化合物其特征在于，其中X和Y是N或C原子，并規(guī)定至少一個是C;R2、R3、R5和R6分別選自H、低級烷基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?，?；?，酰鹵基，硫代甲基，三氟甲基，氰基或硝基;R4是H，低級烷基，碘代、溴代、氯代、羧基，酯，氨基甲?；?，?；｛u基或硝基;和R7是H或低級烷基;<p>表2基質(zhì)的組份酸性聚合物二乙基己基丙烯酸酯，乙酸乙烯酯和丙烯酸的丙烯酸酯共聚物(干燥后的壓敏粘接劑的酸值約為40)堿性異丁烯酸酯二甲胺乙基異丁烯酸酯和中性異丁烯酸酯的陽離子共聚產(chǎn)物(KOH值約為180)</p>其中X和Y是N或C，并規(guī)定至少一個是C，而Z是O或S;R1是H，低級烷基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)低級亞烷基;R2、R3、R4、R5和R6分別選自H，低級烷基，鹵素，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，酰基，酰鹵素，硫代甲基，三氟甲基，氰基或硝基;或其藥物上可接受的酯、醚或鹽，用于制造治療哺乳動物的哮喘、疼痛、炎癥、同種移植排斥、移植物抗宿主排斥、和自體免疫疾病的藥物。32.一種制造式(Ⅰ)化合物的方法其中X和Y是N或C，并規(guī)定至少一個是C，而Z是O;R1是H，低級烷基，芳基，雜芳基，或雜環(huán)低級亞烷基;R2、R3、R4、R5和R6分別選自H，低級烷基，鹵素，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；；?，酰鹵基，硫代甲基，三氟甲基，氰基或硝基;或其藥物上可接受的鹽，它包括a)將式(Ⅱ)化合物其中X和Y是N或C原子，并規(guī)定至少一個是C;R2、R3、R5和R6分別選自H，低級烷基，鹵素，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；；?，酰鹵基，硫代甲基，三氟甲基，氰基或硝基;R4是H，低級烷基，碘代，溴代，氯代，羧基，酯，氨基甲?；?，酰基，酰鹵基，硫代甲基，三氟甲基，氰基，或硝基;和R7是低級烷基，與下式化合物反應(yīng)其中R1是H，低級烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)低級亞烷基;b)將式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)的藥學(xué)上可接受的鹽;或c)將式(Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離堿或轉(zhuǎn)變成其它藥學(xué)上可接受的式(Ⅰ)的鹽。33.如權(quán)利要求32的方法，其特征在于，它進(jìn)一步包括用硫雜化劑處理其中Z是O的化合物以制備Z是S的式Ⅰ化合物。全文摘要本發(fā)明揭示了如上式的苯并或吡啶并噠嗪酮和吡啶并噠嗪硫酮或其藥物上可接受的酯、醚或鹽，其中，X、Y、Z、R文檔編號A61K31/50GK1088927SQ9310054公開日1994年7月6日申請日期1993年1月1日優(yōu)先權(quán)日1993年1月1日發(fā)明者R·S·威廉,B·E·洛,B·H·德文斯,R·阿爾瓦雷斯,M·G·馬丁申請人:森德克斯(美國)股份有限公司