專利名稱：一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
冠心病心絞痛是指由于冠狀動脈粥樣硬化狹窄導(dǎo)致冠狀動脈供血不足，心肌暫時缺血與缺氧所引起的以心前區(qū)疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征。冠心病目前在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重危害著人民群眾的健康和生活。冠心病一般包括五種類型，危害最嚴(yán)重的是急性心肌梗塞，常需要緊急救治，否則危險性極高；發(fā)生率最多的是心絞痛，包括穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛，其中穩(wěn)定性心絞痛屬于最輕型的冠心??；此外還有心臟驟停、無痛性心肌缺血和缺血性心肌病。這五種情況臨床上可以互相轉(zhuǎn)換，取決于病變是否進展、 治療是否有效。冠心病和心絞痛臨床常用藥物為抗心肌缺血藥與抗凝藥一起應(yīng)用。硝酸酯類、β受體阻滯劑及鈣拮抗劑用來抗心肌缺血，都可以緩解不穩(wěn)定型心絞痛的癥狀?？寡“宓某Ｓ盟幬镉邪⑺蛊チ帧⒙冗粮窭?、血小板糖蛋白II b/ III a受體阻滯劑?？鼓闹饕幬镉懈嗡睾偷头肿痈嗡?。化學(xué)藥品長期應(yīng)用，肝腎毒性較大，且化學(xué)藥的抗凝藥不管是抗血小板還是抗凝藥物，都容易造成出血傾向。現(xiàn)有的治療冠心病心絞痛的中藥有心可舒、養(yǎng)心氏、熊膽救心丸、復(fù)方丹參滴丸等，但這些藥品大多有藥味組成量大，活性成分不夠明確，服用量大，起效慢等缺點，對氣滯血瘀型冠心病心絞痛的治療效果不甚理想。因此，迫切需要一種臨床療效好，安全，毒副作用小，服用量小、起效快且長期效果穩(wěn)定，病人易于接受的藥物。專利200310105455公開了一種治療冠心病心絞痛的藥物及其制備方法，該藥物是以麝香O. 01-40、延胡索9-600、蘇合香O. 01-30、紅參6-400重量份為中草藥原料制成的藥劑。該藥劑藥味組成量小，活性成分明確，服用量小，但本發(fā)明處方簡單，活血效果不夠明顯，因此短期療效好，長期療效不夠明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種對冠心病、心絞痛臨床療效好，安全，毒副作用小，服用量小、起效快且長期效果穩(wěn)定，病人易于接受的純中藥，以滿足廣大患者的需求。本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的口服制劑的制備方法。本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實現(xiàn)的
一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制備而成醋炙延胡索220-260份、麝香4-12份、蘇合香4-12份、川芎100-140份、人參100-140份、冰片6-18份。上述用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索230-250份、麝香6-10份、蘇合香6-10份、川芎110-130份、人參110-130份、冰片9-15份。上述用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索240份、磨香8份、蘇合香8份、川芎120份、人參119份、冰片12份。上述用于冠心病心絞痛的中藥組合物，麝香為人工麝香。本發(fā)明的以上組成中，各味藥的重量是以生藥計算的，如果以克為單位，上述配方組成可制成一個療程劑量的藥物制劑，若日服2-4次，為20-40天的服用量，如制成制劑，則因制劑的大小不同可制成100-1000劑。所述100-1000劑是指單位劑量的制劑形式，如片劑 100-1000 片，膠囊劑 100-1000 粒，顆粒劑 IOO-IOOOg, 口服液 IOO-IOOOml，膏劑 IOO-IOOOg,丸劑10-1000丸等。以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以kg為單位，或以t (噸)為單位；小規(guī)模制劑也可以以g為單位。重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100%，藥效基本不變。本發(fā)明的中藥組合物，在制成藥物制劑時可以制成任何可藥用的口服劑型，這些劑型選自片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑，優(yōu)選的是丸劑，片劑，膠囊劑，顆粒劑，最優(yōu)選的是片劑。本發(fā)明用于冠心病心絞痛的中藥組合物的制備方法，經(jīng)過以下步驟
(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加I.5倍蘇合香重量的微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質(zhì)；
(b)該活性物質(zhì)單獨或與藥物可接受的載體混合，按照制劑學(xué)常規(guī)方法制得
本發(fā)明的中藥組合物，根據(jù)需要可以加入一些藥物可接受的載體，可以采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備該藥物制劑，如將藥物活性物質(zhì)與藥物可接受的載體混合。所述藥物可接受的的載體選自蜂蜜、練蜜、甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維主素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、B-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明的中藥制劑，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)0. flOOOmg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的 0. 01-99. 9%ο本發(fā)明中藥組合物功效行氣開竅、活血化瘀，通絡(luò)止痛，用于氣滯血瘀型冠心病心絞痛所致的胸痛、胸悶、兩脅脹痛、氣短、心悸。癥治胸痹心痛，氣滯血瘀證心胸憋悶陣痛，如刺如絞，痛引肩背，遇怒更甚。氣短，心悸怔忡，面色悔暗，口唇青紫。舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔白，舌下絡(luò)脈青紫，脈弦或澀或結(jié)代。臨床適用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛的輕、中度患者氣滯血瘀證而出現(xiàn)上述證候者。用法用量口服，一次2片，一日3次，餐后半小時服用。本發(fā)明中藥組合物的組方機理
冠心病心絞痛屬中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”病范疇，以左側(cè)胸膺或膻中處突發(fā)憋悶而痛為臨床特征，疼痛性質(zhì)可為絞痛、刺痛或隱痛。其病機責(zé)之于“本虛標(biāo)實。本虛者，因年老體虛、久病耗傷導(dǎo)致心之陰陽氣血不足，尤以心氣不足為多見。標(biāo)實者，系七情過極、寒邪內(nèi)侵、飲食不節(jié)所致氣滯、血瘀等實邪，阻遏胸陽，閉塞心絡(luò)，痹而致痛。在急性期，即冠心病心絞痛發(fā)作時，以標(biāo)實證為突出，因心絡(luò)不通而致痛。出現(xiàn)心胸憋悶陣痛，如刺如絞，痛引肩背，遇怒更甚，氣短，心悸怔忡，面色晦暗，口唇青紫。舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔白，舌下絡(luò)脈青紫，脈弦或澀或結(jié)、代。即王肯堂在《醫(yī)學(xué)發(fā)明》中所謂“通則不痛，痛則不通、痛隨利減，當(dāng)通其經(jīng)絡(luò)則疼痛去矣?！惫视彵孕耐粗Y、制止病勢進展，首當(dāng)祛除實邪，開通心絡(luò)，使氣血流暢， 而心痛可止。故治則是“急則治標(biāo)”。本發(fā)明中藥組合物根據(jù)中醫(yī)學(xué)“急則治標(biāo)”的原則而組方。方用延胡索麝香為君藥，延胡索為罌粟科植物延胡索Cordalis yanhusuo W. Wang的干燥塊莖。延胡索辛、苦、溫，歸肝、脾經(jīng)。有活血、利氣、止痛之功。磨香為鹿科動物林鹿Moschus berezovskii Flerov.馬麝或原麝成熟雄體香囊中的干燥分泌物。人工麝香主要成分為麝香酮，與天然麝香作用相近。麝香辛、溫，歸心、脾經(jīng)。。有開竅醒神、活血通經(jīng)、消瘀止痛之功，針對氣滯、血瘀的發(fā)病機制，二者相伍，芳香利氣，通關(guān)開竅，行氣活血，化瘀止痛，相輔相成，相得益彰，走竄通達，直達病所。用蘇合香、川彎為臣藥。蘇合香為金縷梅科植物蘇合香樹LiguidambarorienLalis Mi II的樹干滲出的香樹脂,加工精制而成；川彎為傘形科植物川彎Ligusticumchuanxiong Hort的干燥根莖。蘇合香、辛、溫、歸心、脾經(jīng)。有辛香溫經(jīng)通絡(luò)、行氣止痛、豁痰開竅之效，助麝香通竅開痹且又善豁痰開結(jié)，與延胡索相合而祛瘀通絡(luò)止痛。川芎，辛，溫。歸盱、脾、心包經(jīng)。有活血行氣、通絡(luò)止痛之功。辛溫香竄，為血中之氣藥，助延胡索活血行氣，通絡(luò)止痛，其溫通善行之性與麝香相合而助溫通開竅。故上述麝香、延胡索、蘇合香、川芎四者按其藥性使用雖有君臣之分，主輔之別，然四味相須配伍，互利而用，確有珠連璧合之意。用人參為佐藥。人參為五加科植物Panax ginseng C. A. Mey的干燥微苦、溫，人脾、肺經(jīng)。有大補元氣、益心安神，生津固脫之功。用之補氣養(yǎng)心，顧護其本，氣為血之帥，心氣充沛，方能推動心血暢行，故用人參扶正，防止溫散之品耗傷正氣，同時又助君臣藥以祛邪。用冰片為使藥。冰片BomeolLun Syntheticum (合成龍腦)辛苦,微寒,入心肺經(jīng)，引諸藥直達上焦病所。有開竅醒神，清熱止痛之功。與麝香一溫一涼而開竅散結(jié)，通痹止痛，又防麝香溫散太過而兼反佐之用。總之，本方構(gòu)思嚴(yán)密，選藥精切，配伍嚴(yán)謹(jǐn)，楔合病機，功效專宏，共奏行氣開竅，活血化瘀，通絡(luò)止痛之功。適用于冠心病穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的治療。
本發(fā)明中藥組合物藥效學(xué)研究結(jié)果
本發(fā)明中藥組合物對ADP鈉鹽和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集具有明顯拮抗作用，能顯著降低血小板最大聚集率；對家犬冠脈結(jié)扎引起的急性心肌缺血具有明顯的拮抗作用，可顯著降低心外膜電圖Σ -ST和心肌N-BT染色區(qū)本發(fā)明中藥組合物對左心室作功和心肌張力時間指數(shù)也具有明顯地降低作用；能明顯抑制大鼠動靜脈旁路血栓的形成，對大鼠血液流變學(xué)各指標(biāo)具有一定的改善。表明本發(fā)明所述藥物可通過降低心臟后負荷、降低心肌收縮性能及心肌耗氧指數(shù)(心室作功和心肌張力時間指數(shù))，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血供需平衡，對缺血心肌產(chǎn)生保護作用，減小梗塞范圍，同時可通過抗血小板聚集作用，降低血液粘度，改善血液循環(huán)，預(yù)防血栓形成，在冠心病心絞痛治療中發(fā)揮作用。本發(fā)明中藥組合物急性毒性研究結(jié)果
本發(fā)明所述藥物小鼠灌胃給藥一日內(nèi)最大耐受量大于50. 4g/kg。本發(fā)明所述藥物擬臨床用量為2片/次，3次/日，每片含本發(fā)明所述藥物O. 305g,以成人平均體重60kg計，平 均用藥劑量約為O. 05g/kg,因此以此推算該藥最大耐受量約為臨床人日用劑量的1000倍。本發(fā)明中藥組合物長期毒性研究結(jié)果
I、本發(fā)明藥物O. 5g/kg/dig以下為大鼠3個月的安全劑量。動物一般行為、體重增長、尿常規(guī)檢查、血常規(guī)、血清生化和病理組織學(xué)檢查各項指標(biāo)無異常。2,5. Og/kg/dig大鼠3個月，動物一般行為、尿常規(guī)檢查、血常規(guī)、血清生化和病理組織學(xué)檢查等各項指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明藥物有關(guān)的異常變化，僅可見給藥6周內(nèi)體重增長減慢，6周后基本恢復(fù)正常。本實驗所用高、低劑量已達擬臨床用藥劑量的100倍和10倍，由此表明本發(fā)明所述藥物臨床用藥是安全的。本發(fā)明中藥組合物的臨床試驗結(jié)果
經(jīng)三期臨床試驗協(xié)作組五家醫(yī)院試驗觀察，成人服用本發(fā)明的口服劑，每次2-3克，每日3次。對本發(fā)明中藥組合物治療冠心病心絞痛(氣滯血瘀證)的有效性和安全性進行了評價。試驗采用分層區(qū)組、隨機雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心臨床研究方法，以心可舒片進行對照，共觀察受試者615例，其中試驗組407例、對照組205例，脫落3例。經(jīng)過近10個月的臨床試驗，結(jié)果總結(jié)如下
心絞痛療效本發(fā)明中藥組合物試驗組顯效率為49. 23%，總有效率為91. 35% ;心可舒片對照組顯效率為28. 16%，總有效率為70. 91%。組間比較，P〈0. 01，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。中醫(yī)癥狀療效本發(fā)明中藥組合物試驗組總有效率92. 11%，對照組為82. 35%，組間比較，P〈0. 01，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義。心電圖療效本發(fā)明中藥組合物試驗組總有效率為56. 91%，對照組為44. 11%，組間比較P〈0. 05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。安全性結(jié)果臨床試驗中通過對血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能實驗室檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。未見不良反應(yīng)。本發(fā)明中藥組合物實驗組407例病人隨訪三年，均未見復(fù)發(fā)。對照組205例隨訪三年，復(fù)發(fā)20例。結(jié)論本發(fā)明中藥組合物治療冠心病心絞痛(氣滯血瘀證)療效確切，未發(fā)現(xiàn)不良
反應(yīng)，安全可靠。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。實施例I片劑的制備
處方醋炙延胡索240g、麝香8g、蘇合香8g、川芎120g、人參120g、冰片12g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰 片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質(zhì)；
(b)該藥物活性物質(zhì)壓制成1000片，包薄膜衣，即得。實施例2膠囊劑的制備
處方醋炙延胡索230g、麝香6g、蘇合香10g、川芎130g、人參11(^、冰片15g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質(zhì)；
(b)該藥物活性物質(zhì)裝入膠囊，制成1000粒，即得。實施例3丸劑的制備
處方醋炙延胡索250g、麝香10g、蘇合香6g、川芎110g、人參130g、冰片9g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質(zhì)；
(b)該藥物活性物質(zhì)泛丸，制成1000丸，即得。實施例4顆粒劑的制備
處方醋炙延胡索220g、麝香4g、蘇合香4g、川芎140g、人參100g、冰片6g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質(zhì)；
(b)該藥物活性物質(zhì)加入鹿糖制成顆粒劑,制成1000包，即得。實施例5片劑的制備
處方醋炙延胡索260g、麝香12g、蘇合香12g、川芎100g、人參140g、冰片18g。制備方法(a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加適量微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質(zhì)；
(b)該藥物活性物質(zhì)壓制成1000片，包薄膜衣，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制備而成延胡索220-260份、麝香4-12份、蘇合香4-12份、川彎100-140份、人參100-140份、冰片6-18份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索230-250份、麝香6-10份、蘇合香6_10份、川芎110-130份、人參110-130份、冰片9-15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制成醋炙延胡索240份、麝香8份、蘇合香8份、川芎120份、人參120份、冰片12份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，所述的麝香為人工麝香。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，為口 服制劑形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，所述的口服制劑為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，所述的口服制劑為片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于冠心病心絞痛的中藥組合物的制備方法，經(jīng)過以下步驟 (a)麝香加等量淀粉混合研細；蘇合香加I.5倍蘇合香重量的微粉硅膠，混合研細；冰片研細；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成細粉，其余延胡索、人參、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并60°C濃縮至相對密度為I. 3(Tl. 32的稠膏加入醋炙延胡索細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，加入麝香、蘇合香及冰片細粉，混勻，得藥物活性物質(zhì)； (b)該活性物質(zhì)單獨或與藥物可接受的載體混合，按照制劑學(xué)常規(guī)方法制得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于冠心病心絞痛的中藥組合物及其制備方法。本發(fā)明用于冠心病心絞痛的中藥組合物，由以下重量配比的中藥組合物原料藥制備而成醋炙延胡索220-260份、麝香4-12份、蘇合香4-12份、川芎100-140份、人參100-140份、冰片6-18份。本發(fā)明中藥組合物具有行氣開竅、活血化瘀，通絡(luò)止痛的功效，用于氣滯血瘀型冠心病心絞痛所致的胸痛、胸悶、兩脅脹痛、氣短、心悸。
文檔編號A61K36/66GK102961451SQ201210541518
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者李櫻, 文哲亮, 李秀鳳, 高鈞 申請人:山東宏濟堂制藥集團有限公司