專利名稱：新的烏頭堿型化合物及解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎癥藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的新的化合物以及含有該化合物作為有效成分的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎癥藥。更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于由通式(I)所表示的具有烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽 (式中，R1是氫原子或羥基，R2是乙酰氧基，R3是1-4個(gè)碳原子的烷基，R4是(1)氫原子，或(2)羥基，或(3)乙酰氧基)；此外，本發(fā)明還涉及一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎癥藥，其特征是含有由通式(I)所表示的具有烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽作為有效成分 (式中，R1是氫原子或羥基，R2是乙酰氧基，R3是1-4個(gè)碳原子的烷基，R4是(1)氫原子，或(2)羥基，或(3)乙酰氧基)；背景技術(shù)華烏頭屬植物的塊根中所含有的烏頭堿類生物堿具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用和抗炎癥作用，這在文獻(xiàn)中已有報(bào)導(dǎo)(例如，TohokuJ.exp.Med.，128，175-187(1979))。但是，烏頭堿類生物堿物質(zhì)毒性很強(qiáng)，因而安全使用范圍比較窄。
發(fā)明的說明為了獲得既保持烏頭堿類生物堿物質(zhì)所具有鎮(zhèn)痛、抗炎癥作用，并且毒性又低的新的烏頭堿類生物堿衍生物，本發(fā)明人進(jìn)行了各種研究，先是研制成功“新的烏頭堿類化合物及鎮(zhèn)痛、抗炎癥藥”(參見特開昭63-211268、特開昭63-211269、特開昭64-34956、特開平1-143859及特開平3-223255)，隨后又發(fā)現(xiàn)，在烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的14位碳原子上連接對(duì)氯苯甲酰氧基的化合物具有更好的活性，從而成功地研究出含有14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺或其鹽作為有效成分的鎮(zhèn)痛、抗炎癥藥(參見特開平5-17448)。在此基礎(chǔ)上又進(jìn)行了反復(fù)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的14位碳原子上連接對(duì)氯苯甲酰氧基的化合物中，15位碳原子上連接乙酰氧基的化合物藥理效果特別好，并且安全性很高。
用于作為鎮(zhèn)痛活性評(píng)價(jià)方法的壓刺激法和熱板法，適合于評(píng)價(jià)嗎啡等具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用的化合物的活性，非甾體型解熱、鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、吲哚美辛的鎮(zhèn)痛作用比嗎啡弱，用壓刺激法和熱板法無法確認(rèn)其顯著的活性。另外，采用熱板法時(shí)，由熱刺激而引起的小鼠舐足的動(dòng)作有高級(jí)中樞神經(jīng)參與，因而，在評(píng)價(jià)化合物鎮(zhèn)痛作用時(shí)，與其它實(shí)驗(yàn)方法相比更能反映出對(duì)人的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明的化合物，采用皮下給藥、進(jìn)行壓刺激法和熱板法實(shí)驗(yàn)時(shí)，證實(shí)了具有比14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，并且還證實(shí)了對(duì)于酵母致熱的大鼠具有解熱作用。另外，將本發(fā)明的化合物皮下給藥和將嗎啡靜脈給藥而同時(shí)并用這兩種化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物能強(qiáng)烈地增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。
因此本發(fā)明的化合物對(duì)于治療劇烈疼痛的疼痛性疾病和發(fā)燒、炎癥性疾病有很大的貢獻(xiàn)。另外，本發(fā)明的化合物，即使與嗎啡拮抗藥并用其鎮(zhèn)痛作用也不會(huì)受到抑制，具認(rèn)為其作用機(jī)理與嗎啡不同，將本發(fā)明的化合物與嗎啡并用可以確實(shí)緩解疼痛，此外，通過逐漸減少嗎啡的用量，可以減輕連續(xù)使用嗎啡而產(chǎn)生的副作用。本發(fā)明就是基于上述認(rèn)識(shí)而完成的。
本發(fā)明提供了具有由上述通式(I)所示烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的新的化合物，另外還提供了含有具有由上述通式(I)所示烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽作為有效成分的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎癥藥。
下面詳細(xì)地說明本發(fā)明本發(fā)明的由上述通式(I)所表示的新化合物是由下面所述的化合物作為起始物質(zhì)，通過將連接在其3位或15位或14位或氮原子上的取代基置換成各種其它取代基而制造成的，所述的化合物是由下面的(II)式表示的烏頭堿、中烏頭堿、結(jié)烏頭堿、海帕烏頭堿、14-O-苯甲酰烏頭胺、14-O-苯甲酰中烏頭寧、14-O-茴香酰烏頭胺、14-O-苯甲酰海帕烏頭寧和由下面的(III)表示的吡咯烏頭堿、吡咯中烏頭堿、吡咯結(jié)烏頭堿、吡咯海帕烏頭堿、16-表吡咯烏頭堿、16-表吡咯中烏頭堿、16-表吡咯結(jié)烏頭堿、16-表吡咯海帕烏頭堿等公知的具有烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物及將由下面(III)式表示的化合物的15位的羰還原、使15位形成羥基的化合物。

化合物名 R1R2R3R4烏頭堿 OHOAc H Et中烏頭堿 OHOAc H Me結(jié)烏頭根堿 OHOAc OMe Et海帕烏頭堿 H OAc H Me14-O-苯甲酰 OHOHH Et烏頭胺14-O-苯甲酰 OHOHH Me中烏頭寧14-O-茴香酰 OHOHOMe Et烏頭胺14-O-苯甲酰 H OHH Me海帕烏頭寧AcCH3CO、MeCH3、EtCH3CH2
化合物名 R1R2R3*吡咯烏頭堿OHH Etβ吡咯中烏頭堿 OHH Meβ吡咯結(jié)烏頭堿 OHOMe Etβ吡咯海帕烏頭堿H H Meβ16-表吡咯 OHH Etα烏頭堿16-表吡咯 OHH Meα中烏頭堿16-表吡咯 OHOMe Etα結(jié)烏頭堿16-表吡咯 H H Meα海帕烏頭堿MeCH3、EtCH3CH2、*16位的OCH3的配位為了將羥基?；?，可以適當(dāng)?shù)娜軇?例如吡啶)中，使相應(yīng)的化合物與通常在使羥基酯化時(shí)使用的酰氯或酸酐等進(jìn)行反應(yīng)。在上述起初物質(zhì)中，選用結(jié)構(gòu)式中的3位和15位上存在羥基、8位上不存在乙?；幕衔镒鳛槠鹗嘉镔|(zhì)，用乙酸酐作為乙?；瘎r(shí)，乙?；磻?yīng)優(yōu)選在15位上進(jìn)行，可以得到以15-O-乙?；衔餅橹鳟a(chǎn)物的生成物。
為了將連接在氮原子上的烷基取代基置換成其它的取代基，首先，使相應(yīng)的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丙酮)中與適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如高錳酸鉀)反應(yīng)，形成N-去烷基體，然后使所得到的N-去烷基體與用于引入所希望的烷基的烷基化劑(例如烷基鹵)進(jìn)行反應(yīng)。
羰基的還原反應(yīng)可按以下所述進(jìn)行，即將相應(yīng)的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇或乙酸)中，用氧化鉑、披鈀木炭或阮內(nèi)鎳等作催化劑，在室溫或加熱條件下催化加氫。此外，羰基的還原反應(yīng)還可按以下所述進(jìn)行，即將相應(yīng)的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醚)中，加入金屬氫化物配位體(例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氫化叔丁氧基鋁鋰或氫化三甲氧基鋁鋰等)，在適當(dāng)?shù)臏囟认聰嚢琛?br> 為了得到上述(I)式所表示的化合物，可以將上述各反應(yīng)進(jìn)行種種組合。
本發(fā)明的化合物還可以與鹽酸、硫酸、氫溴酸等無機(jī)酸或草酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸等有機(jī)酸形成各種鹽。
下面說明本發(fā)明的由(I)式表示的化合物制造實(shí)施例。在實(shí)施例的敘述之后，給出各實(shí)施例中所得到的化合物的分析數(shù)據(jù)。在下面的表7-13中記述了與化合物有關(guān)的藥理作用、毒性及其它。另外，下面的表中的化合物編號(hào)與化合物名稱的對(duì)照列于表1中。
實(shí)施例1將500mg烏頭堿溶解在5ml的5％氫氧化鉀/甲醇溶液中，在室溫下攪拌10小時(shí)。減壓餾去反應(yīng)液中的甲醇，然后向殘留物中添加5ml冰水、將其溶解、將其添加到填充了100ml預(yù)先用甲醇、水依次洗滌的大網(wǎng)狀樹脂Amberlite XAD-2(日本奧爾加諾公司)，用水洗滌。確認(rèn)洗液已不再顯示堿性后，用1000ml甲醇洗脫，在減壓下濃縮干固洗脫液，得到480mg含有烏頭胺的殘留物，將該殘留物溶解在10ml預(yù)先蒸餾過的吡啶中，添加0.3ml對(duì)氯苯甲酰氯，在-18℃下攪拌10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加到硅膠柱色譜(50g)中，依次用150ml氯仿、150ml 5％甲醇/氯仿、150ml 10％甲醇/氯仿、150ml 15％甲醇/氯仿和20％甲醇/氯仿洗脫，將10％甲醇/氯仿洗脫液和15％甲醇/氯仿洗脫液合并，在減壓下濃縮于固。用硅膠柱色譜(150g)分離、提純?cè)摎埩粑?分離液氨飽和氯仿)，用丙酮/己烷再結(jié)晶，得到400mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例2在與實(shí)施例1同樣操作得到的300mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺中加入10ml乙酸酐和5ml吡啶，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用10％氨水使之成為堿性，然后用100ml乙醚萃取該反應(yīng)液3次，用水洗滌乙醚萃取液，用芒硝干燥后，在減壓下濃縮干固。用硅膠薄層色譜法(分離液氯仿/乙醚＝1∶1，氨蒸氣飽和)分離、提純殘留物，得到15-O-乙酰基-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺145mg。
實(shí)施例3將208mg 15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺溶解在25ml丙酮中，在該溶液中添加將127mg高錳酸鉀溶解在25ml丙酮/水混合液(1∶1)內(nèi)的溶液25ml，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷卻下向反應(yīng)液中添加2N硫酸使之成為酸性，添加亞硫酸鈉直至反應(yīng)液的顏色變成透明。然后在減壓下濃縮反應(yīng)液，用10％氨水使該濃縮液成為堿性，用100ml氯仿萃取3次，水洗氯仿層，用芒硝干燥后，在減壓下濃縮干固。用硅膠柱色譜(10g，5％甲醇/氨飽和氯仿)分離、提純殘留物，得到93.4mg脫-N-乙基-15-O-乙酰基-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例4用500mg中烏頭堿代替實(shí)施例1中的烏頭堿，除此之外與實(shí)施例1同樣操作，得到398mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
實(shí)施例5在100mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧中加入3.5ml乙酸酐和2ml吡啶，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入冰水中，用10％氨水使之成為堿性，用50ml乙醚萃取3次，用水洗滌乙醚萃取液，用芒硝干燥后，在減壓下濃縮干固。用硅膠薄層色譜法(分離液氯仿/乙醚＝1∶1，氨蒸氣飽和)分離、提純殘留物，得到50.3mg 15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
實(shí)施例6將與實(shí)施例3同樣操作得到的50mg脫-N-乙基-15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺溶解在2ml甲醇/乙醚混合液(1∶1)中，添加65mg碳酸鈣和0.2ml丙基碘，回流加熱2小時(shí)，冷卻后，對(duì)反應(yīng)混合物過濾除去不溶物，在減壓下濃縮干固反應(yīng)液。用硅膠柱色譜(5g，5％甲醇/氨飽和氯仿)分離、提純殘留物，得到28mg脫-N-乙基-N-丙基-15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例7(1)在減壓(1.5-2mmHg)及200℃下將100mg中烏頭堿熔融30分鐘，冷卻后，用硅膠柱色譜(10g，5％甲醇/氯仿)分離、提純反應(yīng)混合物，得到56mg吡咯中烏頭堿。
(2)將50mg吡咯中烏頭堿溶解在5mg干燥的四氫呋喃中，另外，使144mg氫化鋰鋁懸浮在5ml四氫呋喃中，添加0.46ml甲醇，在室溫下攪拌，得到氫化三甲氧基鋰鋁的四氫呋喃溶液。在-70℃下將5ml該溶液緩慢滴加到上述吡咯中烏頭堿的四氫呋喃溶液中，然后在該溫度下攪拌反應(yīng)液1小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)液中緩慢添加含少量水的四氫呋喃溶液，過濾除去不溶物后，減壓濃縮干固濾液。用硅膠柱色譜(15g，5％甲醇/氨飽和氯仿)分離、提純殘留物，得到46mg 8-脫氧中烏頭寧。
(3)將45mg 8-脫氧中烏頭寧溶解在0.5ml吡啶中，在該溶液中滴加0.5ml對(duì)氯苯甲酰氯/吡啶(0.05ml/0.5ml)溶液，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液注入冰水中，用10％鹽酸使之成為酸性，然后用50ml乙醚洗滌2次。10％氨水使鹽酸層變成堿性后，用50ml乙醚萃取3次，水洗乙醚層，用芒硝干燥后，在減壓下濃縮于固。用氧化鋁柱色譜(5g，氯仿)分離、提純殘留物，得到32mg 8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
實(shí)施例8(1)在減壓(1.5-2mmHg)及200℃下將100mg中烏頭堿熔融30分鐘，冷卻后，用硅膠柱色譜(10g，5％甲醇/氯仿)分離、提純反應(yīng)混合物，得到60mg吡咯烏頭堿。
(2)用50mg吡咯烏頭堿代替實(shí)施例7的(2)的吡咯中烏頭堿，除此之外與實(shí)施例7的(2)同樣操作，得到47mg 8-脫氧烏頭胺。
(3)用45mg 8-脫氧烏頭胺代替實(shí)施例7的(3)的8-脫氧中烏頭寧，除此之外與實(shí)施例7的(3)同樣操作，得到36mg 8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例9將50mg吡咯烏頭堿溶解在5ml 5％氫氧化鉀/甲醇溶液中，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下濃縮干固反應(yīng)液，將殘留物溶解在10ml水中。將該溶液加到填充了100ml大網(wǎng)狀樹脂Amberlite XAD-2(日本奧爾加諾公司)，用水洗滌直至洗脫液不再顯示堿性，然后用甲醇洗脫，在減壓下濃縮干固該甲醇洗脫液，用硅膠柱色譜(10g，10％甲醇/氨飽和氯仿)分離、提純殘留物，得到43mg 16-表吡咯烏頭胺。
實(shí)施例10(1)與實(shí)施例9同樣操作，得到45mg 16-表吡咯烏頭胺。
(2)用40mg 16-表吡咯烏頭胺代替實(shí)施例7的(2)的吡咯中烏頭堿，除此之外與實(shí)施例7的(2)的同樣操作，得到36mg8-脫氧-16-表烏頭胺。
(3)用36mg 8-脫氧-16-表烏頭胺代替實(shí)施例7的(3)的8-脫氧中烏頭寧，除此之外與實(shí)施例7的(3)的同樣操作，得到28.6mg 8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例11(1)用50mg吡咯中烏頭堿代替實(shí)施例9的吡咯烏頭堿，除此之外與實(shí)施例9同樣操作，得到42mg 16-表吡咯中烏頭寧。
(2)用42mg 16-表吡咯中烏頭寧代替實(shí)施例7的(2)的吡咯中烏頭堿，除此之外與實(shí)施例7的(2)的同樣操作，得到37.6mg8-脫氧-16-表中烏頭寧。
(3)用37mg 8-脫氧-16-表中烏頭寧代替實(shí)施例7的(3)的8-脫氧中烏頭寧，除此之外與實(shí)施例7的(3)的同樣操作，得到33mg 8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
實(shí)施例12在100mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺中加入0.5ml乙酸酐和1ml吡啶，在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液注入冰水中，用10％氨水使之成為堿性，然后用50ml乙醚萃取3次，用水洗滌乙醚層，用芒硝干燥后，在減壓下濃縮干固。用硅膠薄層色譜法(分離液氯仿/甲醇＝50∶1，氨蒸氣飽和)分離、提純殘留物，得到74mg 3，15-二-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例13用65mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧代替實(shí)施例12的14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺，除此之外與實(shí)施例12同樣操作，得到32mg 3，15-二-O-乙酰基-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
實(shí)施例14(1)用500mg海帕烏頭堿代替實(shí)施例1中的烏頭堿，除此之外與實(shí)施例1同樣操作，得到380mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰海帕烏頭寧。
(2)用100mg 14-O-對(duì)氯苯甲酰海帕烏頭寧代替實(shí)施例12中的14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺，除此之外與實(shí)施例12同樣操作，得到53mg 15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰海帕烏頭寧。
實(shí)施例15用30mg 8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧代替實(shí)施例5中的14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧，除此之外與實(shí)施例5同樣操作，得到21mg 15-O-乙?；?8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
實(shí)施例16用30mg 8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺代替實(shí)施例5中的14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧，除此之外與實(shí)施例5同樣操作，得到22mg 15-O-乙酰基-8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例17(1)與實(shí)施例10的(1)、(2)、(3)同樣操作，得到30mg 8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
(2)用30mg 8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺代替實(shí)施例5中的14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧，除此之外與實(shí)施例5同樣操作，得到24mg 15-O-乙?；?8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例18用24mg 15-O-乙?；?8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺代替實(shí)施例3中的15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺，除此以外與實(shí)施例3同樣操作，得到12mg。脫-N-乙基-15-O-乙?；?8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
實(shí)施例19①與實(shí)施例11的①、②、③同樣操作，得到35mg 8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
②用35mg 8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧代替實(shí)施例5中的14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧，除此之外與實(shí)施例5同樣操作，得到27mg 15-O-乙?；?8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧。
實(shí)施例20用50mg脫-N-乙基-15-O-乙酰基-8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺代替實(shí)施例6中的脫-N-乙基-15-O-?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺，除此之外與實(shí)施例6同樣操作，得到25mg脫-N-乙基-N-丙基-15-O-乙?；?8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺。
表1化合物編號(hào)與化合物名稱對(duì)照表化合物No.化合物名(1)15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧(2)15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺(3)脫-N-乙基-N-丙基-15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺(4)3，15-二-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺
(5)3，15-二-O-乙酰基-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧(6)15-O-乙?；?14-O-對(duì)氯苯甲酰海帕烏頭寧(7)15-O-乙酰基-8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧(8)15-O-乙?；?8-脫氧-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺(9)15-O-乙?；?8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰中烏頭寧(10)15-O-乙酰基-8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺(11)脫-N-乙基-N-丙基-15-O-乙?；?8-脫氧-16-表-14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺表21)紅外線吸收光譜分析(IR)化合物No.IR(KBr，cm-1)(1) 1715(2) 1710(3) 1715(4) 1715(5) 1715(6) 1720(7) 1710(8) 1717(9) 1717(10) 1710(11) 1715
表32)紫外線吸收光譜分析(UV)化合物No.λmaxEtOHnm(log ε)(1) 246(3.97)(2) 246(3.98)(3) 246(3.98)(4) 246(4.03)(5) 246(4.01)(6) 246(3.97)(7) 246(4.00)(8) 246(4.01)(9) 246(3.97)(10) 246(4.01)(11) 246(3.98)表43)1H-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(1) 7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)(對(duì)氯苯甲?；腍)5.34(1H，d，J＝6.0Hz)(15位構(gòu)H)4.92(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)3.72(3H，s)，3.31(3H，s)，3.29(3H，s)，3.26(3H，s)(1.6，16，18位的甲氧基的甲基的H)，2.3.5(3H，s)(N-甲基的甲基的H)2.23(2H，s)(15位的乙?；募谆腍
表4(續(xù)) 3)1H-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(2) 7.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(對(duì)氯苯甲?；腍)5.33(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.92(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)3.72(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.22(3H，s)(15位的乙?；募谆腍)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)(N-乙基的甲基的H)(3) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(對(duì)氯苯甲?；腍)5.32(1H，d，J＝6.3Hz)(15位的H)4.93(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)3.71(3H，s)，3.30(3H，s)，3.29(3H，s)，3.26(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.24(3H，s)(15位的乙酰基的甲基的H)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz)(N-丙基的甲基的H)
表4(續(xù))3)1H-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(4) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)(對(duì)氯苯甲?；腍)5.36(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.92(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)4.90(1H，dd，J＝10.4，5.3Hz)(3位的H)，3.60(3H，s)，3.26(3H，s)，3.24(3H，s)，3.21(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.21(3H，s)，2.06(3H，s)(乙?；募谆腍)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)(N-乙基的甲基的H)(5) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(P-對(duì)氯苯甲?；腍)5.35(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.91(1H，d，J＝5.1Hz)(14位的H)4.90(1H，dd，J＝10.5，5.2Hz)(3位的H)，3.60(3H，s)，3.28(3H，s)，3.25(3H，s)，3.21(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的のH)2.33(3H，s)(N-甲基的H)2.22(3H，s)，2.06(3H，s)(乙?；募谆腍)
表4(續(xù)) 3)1H-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(6) 7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)(P-對(duì)氯苯甲?；腍)5.35(1H，d，J＝6.0Hz)(15位的H)4.93(1H，d，J＝5.4Hz)(14位的H)3.60(3H，s)，3.30(3H，s)，3.29(3H，s)，3.22(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.31(3H，s)(N-甲基的H)2.22(3H，s)(乙?；募谆腍)(7) 7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)(對(duì)氯苯甲酰基的H)4.85(1H，d，J＝5.0Hz)(14位的H)4.64(1H，dd，J＝12.0，6.0Hz)(15位的H)，3.69(3H，s)，3.30(3H，s)，3.28(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.35(3H，s)(N-甲基的H)2.22(3H，s)(乙?；募谆腍 H)(8) 7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)(對(duì)氯苯甲?；腍)4.86(1H，d，J＝5.0Hz)(14位的H)4.64(1H，dd，J＝12.0，6.0Hz)(15位的H)，3.70(3H，s)，3.31(3H，s).
表4(續(xù))3)1H-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)3.28(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.23(3H，s)(乙?；募谆腍)1.11(3H，t，J＝7.0Hz)(N-乙基的甲基的H)(9) 7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)(對(duì)氯苯甲酰基的H)5.00(1H，d，J＝4.0Hz)(14位的H)4.73(1H，t，J＝12.0Hz)(15位的H)3.67(3H，s)，3.30(3H，s)，3.29(3H，s)，3.25(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.35(3H，s)(N-甲基的H)2.24(3H，s)(乙?；募谆腍)(10)7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)(對(duì)氯苯甲?；腍)4.98(1H，d，J＝4.0Hz)(14位的H)4.74(1H，t，J＝12.0Hz)(15位的H)3.66(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30(3H，s)，3.26(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)，2.25(3H，s)(乙酰基的甲基的H)1.2(3H，t，J＝7.0Hz)(N-乙基的甲基的H)
表4(續(xù))3)1H-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(11)7.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)(對(duì)氯苯甲酰基的H)4.98(1H，d，J＝4.1Hz)(14位的H)4.75(1H，t，J＝11.8Hz)(15位的H)3.67(3H，s)，3.31(3H，s)，3.30(3H，s)，3.26(3H，s)(1，6，16，18位的甲氧基的甲基的H)2.25(3H，s)(乙酰基的甲基的H)0.98(3H，t，J＝7.0Hz)(N-丙基的甲基的H)表54)13C-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(1) 173.4(15位的乙?；聂驶腃)，165.4(對(duì)氯苯甲?；聂驶腃)，129.5，131.1，128.8，128.4 (對(duì)氯苯甲酰基的C)，88.5，87.7，82.3，81.9，79.3，76.5，76.0，74.5，72.2(16，15，6，1，14，18，8，13，3位的C)，60.9，59.1，57.6，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，42.3(N-甲基的甲基的C)，21.0乙?；募谆腃)
表5(續(xù))4)13C-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(2) 173.4(15位乙?；聂驶腃)，165.4(對(duì)氯苯甲?；聂驶腃)，139.5，131.1，128.7，128.4(對(duì)氯苯甲酰基的C)，88.6，87.6，8 2.3，82.0，79.3，76.5，76.1，74.6，72.3(16，15，6，1，14，18，8，13，3位的C)，60.9，59.1，57.6，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，47.1(N-乙基的亞甲基的C)，20.9(乙?；募谆腃)，13.4(N-乙基的甲基的C)(3) 173.3(15位乙?；聂驶腃)，165.4(對(duì)氯苯甲?；聂驶腃)，139.4，131.1，128.7，128.4(對(duì)氯苯甲?；腃)，88.5，87.6，82.4，82.0，79.3，76.5，76.1，74.5，72.3(16，15，6，1，14，18，8，13，3位的C)，60.9，59.1，57.6，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，21.0(乙?；募谆腃)，10.3(N-丙基的甲基的C)
表5(續(xù)) 4)13C-核磁共振譜分析化合物No.δ，ppm(CDCl3)(4)173.3，170.1(乙?；聂驶腃)，165.3(對(duì)氯苯甲?；聂驶腃)，139.3，131.1，128.7，128.4(對(duì)氯苯甲酰基的C)，88.7，87.5，82.8，81.9，79.3，76.5，74.7，71.7，71.5(16，15，6，1，14，8，13，18，3位的C)，61.4，58.7，57.8，56.2(16’，18’，6’，1’位的C)，47.4(N-乙基的亞甲基的C)，21.1，20.9(乙酰基的甲基的C)，13.5(N-乙基的甲基的C)(5)173.3，170.1(乙?；聂驶腃)，165.3(對(duì)氯苯甲酰基的羰基的C)，139.3，131.1，128.7，128.4(對(duì)氯苯甲酰基的C)，88.6，87.6，82.6，81.9，79.2，76.4，74.7，71.7，71.3(16，15，6，1，14，8，13，18，3位的C)，61.3，58.7，57.8，56.5(16’，18’，6’，1’位的C)，42.5(N-甲基的甲基的C)，21.1，21.0(乙?；募谆腃)
表5(續(xù))4)13C-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)(6) 173.4(乙?；聂驶鵆)，165.3(對(duì)氯苯甲酰基的羰基的C)，139.3，131.1，128.7，128.5(對(duì)氯苯甲?；腃)，88.6，87.6，85.0，82.3，80.3，79.3，76.4，74.7(16，15，6，1，18，14，8，13位的C)，61.3，59.0，57.6，56.4(16’，18’，6’，1’位的C)，42.7(N-甲基的甲基的C)，21.0(乙?；募谆腃)(7) 173.3(乙?；聂驶鵆)，165.2(對(duì)氯苯甲?；聂驶牡腃)，139.6，131.1，128.8，128.1(對(duì)氯苯甲?；腃)，92.0，85.0，83.6，80.9，80.7，77.3，75.0，71.6(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，61.7，59.1，57.8，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，42.3(N-甲基的C)，20.8(乙?；募谆腃)(8) 173.2(乙酰基的羰基的C)，165.0(對(duì)氯苯甲酰基的羰基的C)，139.7，131.1，128.9，
表5(續(xù))4)13C-核磁共振譜分析，化合物No. δ，ppm(CDCl3)128.1(對(duì)氯苯甲?；腃)，92.1，85.0，83.6，80.8，80.7，77.3，75.0，71.5(16，6，1，15，14，18，13，3位的C).61.7，59.0，57.8，56.0(16’，18’，6’，1’位的C)，47.1(N-乙基的亞甲基的C)，20.8(乙酰基的甲基的C)，13.4(N-乙基的甲基的C)(9) 173.3(乙?；聂驶腃)，165.1(對(duì)氯苯甲酰基的羰基的C)，139.4，131.1，128.7，128.4(對(duì)氯苯甲酰基的C)，88.9，85.0，82.4，80.8，79.9，77.5，75.9，71.8(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，62.2，59.1，58.0，56.2(16’，18’，6’，1’位的C)，42.3(N-甲基的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)(10)173.3(乙?；聂驶腃)，165.1(對(duì)氯苯甲?；聂驶腃)，139.4，131.1，128.7，128.4(對(duì)氯苯甲?；腃)，88.9，85.1，82.6，80.7，79.8，77.4
表5(續(xù))4)13C-核磁共振譜分析化合物No. δ，ppm(CDCl3)76.0，71.8(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，62.2，59.1，58.0，55.8(16’，18’，6’，1’位的C)，47.4(N-乙基的亞甲基的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)，13.4(N-乙基的甲基的C)(11)173.2(乙?；聂驶腃)，165.0對(duì)氯苯甲?；聂驶腃)，139.4，131.1，128.7，128.4(對(duì)氯苯甲?；腃)，89.0，85.1，82.6，80.7，79.9，77.4，75.9，718(16，6，1，15，14，18，13，3位的C)，62.1，59.1，58.0，55.9(16’，18’，6’，1’位的C)，21.0(乙酰基的甲基的C)，10.3(N-丙基的甲基的C)表65)質(zhì)譜分析化合物No. M+(m/z)(1) 665，667(2) 679，681(3) 693，695(4) 721，723
表6(續(xù))5) 質(zhì)譜分析化合物No. M+(m/z)(5) 707，709(6) 649，651(7) 649，651(8) 663，665(9) 649，651(10) 663，665(11) 677，679下面說明本發(fā)明的由(I)式表示的化合物的藥物作用和急性毒性的實(shí)驗(yàn)例。
實(shí)驗(yàn)例1(1)采用壓刺激法測(cè)定鎮(zhèn)痛活性用停止進(jìn)食一晝夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將表1中所示的化合物制成酒石酸鹽，用0.9％生理食鹽水將它們?nèi)芙獬?0mg/10ml的濃度，作為試樣溶液。對(duì)照物采用0.9％生理食鹽水。實(shí)驗(yàn)采用壓刺激裝置進(jìn)行。將試樣溶液給藥前，以30分鐘間隔測(cè)定兩次疼痛閾值，選用疼痛閾值為50-100mmHg的小鼠用于實(shí)驗(yàn)。將上述試樣溶液以10ml/kg的劑量皮下給藥，1小時(shí)后用壓刺激裝置測(cè)定疼痛閾值。對(duì)照組是將0.9％生理食鹽水以10ml/kg的劑量皮下給藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用下式所示的抑制率(％)表示。為防止小鼠尾根部組織損傷，將cutoff壓定為230mmHg。結(jié)果示于下面的表7中。由表7所示可以看出，本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛活性，其作用強(qiáng)度比14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺要高。
抑制率(％)＝(A－B)×100/(C－B)A試樣溶液給藥后的疼痛閾值(mmHg)B試樣溶液給藥前的疼痛閾值(mmHg)Ccutoff壓(230mmHg)(2)與嗎啡的比較用停止進(jìn)食一晝夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在本實(shí)驗(yàn)中，采用表1的(2)所示化合物的酒石酸鹽作為本發(fā)明的化合物，用鹽酸嗎啡作為陽性對(duì)照。化合物(2)的酒石酸鹽用0.9％生理食鹽水溶解，調(diào)制成5mg/2ml、3mg/2ml和1mg/2ml的濃度，鹽酸嗎啡用0.9％生理食鹽水溶解，調(diào)制成5mg/2ml、3mg/2ml和1mg/2ml的濃度，作為陰性對(duì)照，使用0.9％生理食鹽水。實(shí)驗(yàn)采用壓刺激裝置進(jìn)行。將被試驗(yàn)化合物給藥前，以30分鐘間隔測(cè)定兩次疼痛閾值，選用疼痛閾值為50-100mmHg的小鼠用于實(shí)驗(yàn)。將上述被試驗(yàn)化合物溶液分別以2ml/kg的劑量靜脈給藥，在給藥后10、20和30分鐘用壓刺激裝置測(cè)定疼痛閾值。作為對(duì)照組，用同樣的0.9％生理食鹽水靜脈內(nèi)給藥。結(jié)果用上面(1)所示的抑制率(％)表示，結(jié)果示于下面的表8中，由表8所示可以看出，本發(fā)明的化合物具有與嗎啡同等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛活性。
(3)與嗎啡并用的實(shí)驗(yàn)用停止進(jìn)食一晝夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在本實(shí)驗(yàn)中，采用表1的(2)所示化合物的酒石酸鹽和鹽酸嗎啡作為本發(fā)明的化合物，化合物(2)的酒石酸鹽用0.9％生理食鹽水溶解，調(diào)制成7mg/10ml的濃度，鹽酸嗎啡用0.9％生理食鹽水溶解，調(diào)制成5mg/2ml、3mg/2ml和1mg/2ml的濃度。對(duì)照物采用0.9％生理食鹽水。實(shí)驗(yàn)采用壓刺激裝置進(jìn)行。
將被試驗(yàn)化合物給藥前，以30分鐘間隔測(cè)定兩次疼痛閾值，選用疼痛閾值為50-100mmHg的小鼠用于實(shí)驗(yàn)。將小鼠分為對(duì)照組、化合物(2)的酒石酸鹽給藥組、鹽酸嗎啡給藥組、及化合物(2)的酒石酸鹽和鹽酸嗎啡并用組。對(duì)于化合物(2)的酒石酸鹽給藥組，將上述化合物(2)的酒石酸鹽的0.9％生理食鹽水溶液以10ml/kg的劑量皮下給藥，30分鐘后用0.9％生理食鹽水溶液以2ml/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥；對(duì)于嗎啡給藥組，用0.9％生理食鹽水以10ml/kg的劑量皮下給藥，30分鐘后將上述鹽酸嗎啡的生理食鹽水溶液分別以2ml/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥；對(duì)于化合物(2)的酒石酸鹽和嗎啡并用組，將上述化合物(2)的酒石酸鹽的0.9％生理食鹽水溶液以10ml/kg的劑量皮下給藥，30分鐘后用上述鹽酸嗎啡的生理食鹽水溶液分別以2ml/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥；對(duì)于對(duì)照組，用0.9％生理食鹽水以10ml/kg的劑量皮下給藥，30分鐘后用0.9％生理食鹽水以2ml/kg的劑量靜脈給藥，在靜脈給藥后10、20和30分鐘測(cè)定疼痛閾值。
結(jié)果用與上面(1)同樣的公式求出的抑制率(％)表示，結(jié)果示于表9中。由表9所示可以看出，本發(fā)明的化合物可以強(qiáng)烈地增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。
(4)與嗎啡拮抗藥并用的試驗(yàn)用停止進(jìn)食一晝夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在本實(shí)驗(yàn)中，采用表1的所示化合物(2)的酒石酸鹽作為本發(fā)明的化合物，此外還使用鹽酸嗎啡和麻藥拮抗藥鹽酸左洛啡烷。化合物(2)的酒石酸鹽用0.9％生理食鹽水溶解，調(diào)制成10mg/2ml的濃度，鹽酸嗎啡用0.9％生理食鹽水溶解，調(diào)制成10mg/2ml的濃度，鹽酸左洛啡烷用0.9％生理食鹽水溶解，調(diào)制成1mg/10ml的濃度。使用0.9％生理食鹽水作為對(duì)照物。實(shí)驗(yàn)采用壓刺激裝置進(jìn)行。
將鹽酸左洛啡烷給藥前，以30分鐘間隔測(cè)定兩次疼痛閾值，選用疼痛閾值為50-100mmHg的小鼠用于實(shí)驗(yàn)。將上述鹽酸左洛啡烷溶液以10ml/kg的劑量皮下給藥，30分鐘后將上述化合物(2)的酒石酸鹽的0.9％生理食鹽水溶液或鹽酸嗎啡溶液分別以2ml/kg的劑量靜脈給藥，在此之后10、20和30分鐘用壓刺激裝置測(cè)定疼痛閾值。作為對(duì)照，用0.9％生理鹽水以10ml/kg劑量皮下給藥，30分鐘后將0.9％生理食鹽水以2ml/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥。對(duì)于鹽酸左洛啡烷單獨(dú)給藥組，將上述鹽酸左洛啡烷溶液以10ml/kg的劑量皮下給藥，30分鐘后將0.9％生理食鹽水以2ml/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥。
結(jié)果用與上面(1)同樣的公式求出的抑制率(％)表示，列于表10中。由表10所示可以看出，同時(shí)并用左洛啡烷時(shí)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用受到抑制，與此相反，在并用左洛啡烷時(shí)本發(fā)明的化合物的鎮(zhèn)痛作用沒有受到抑制。
實(shí)驗(yàn)例2用熱板法測(cè)定鎮(zhèn)痛活性用停止進(jìn)食一晝夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將表1所示的化合物制成酒石酸鹽，然后分別用0.9％生理食鹽水溶解成10mg/10ml的濃度，作為試樣溶液。使用0.9％生理食鹽水作為對(duì)照物。在溫度為52℃的水浴槽內(nèi)固定一個(gè)直徑22cm、高11cm的圓筒形的熱板，放入小鼠，使其四肢與熱板接觸，以接觸時(shí)表現(xiàn)出的傷害反應(yīng)(舔前肢的動(dòng)作)作為疼痛的指標(biāo)，記錄至出現(xiàn)該反應(yīng)的時(shí)間。在試樣溶液給藥前1小時(shí)，用上述熱板法測(cè)定反應(yīng)時(shí)間，將反應(yīng)時(shí)間在25秒以上的動(dòng)物排除于實(shí)驗(yàn)之外。另外，為防止由于熱而引起動(dòng)物的組織灼傷，將cutoff時(shí)間定為50秒。結(jié)果用下式計(jì)算出的抑制率表示。
抑制率(％)＝(A－B)×100/(50－B)A試樣溶液給藥后的潛伏時(shí)間(responselatency)B試樣溶液給藥前的潛伏時(shí)間50cutoff時(shí)間結(jié)果示于下面表11中。從表11所示可以看出，本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛活性，其作用強(qiáng)度比14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺要高。
實(shí)驗(yàn)例3測(cè)定酵母致熱的大鼠的解熱活性用停止進(jìn)食一晝夜的Wistar系雄性大鼠(150-190g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在表1所示的化合物中，使用化合物(1)和化合物(2)，將它們制成酒石酸鹽，然后用0.9％生理食鹽水溶解成10mg/10ml的濃度，作為試樣溶液。使用0.9％生理食鹽水作為對(duì)照物。測(cè)定大鼠的直腸溫度，然后將7.5％酵母/0.9％生理食鹽水以1ml/100g體重的劑量在大鼠背部皮下給藥，4小時(shí)后測(cè)定大鼠的直腸溫度，選用直腸溫度上升1℃以上的大鼠。在酵母給藥5小時(shí)后將試樣溶液皮下給藥。試樣溶液給藥2小時(shí)后，測(cè)定大鼠的直腸溫度，結(jié)果用酵母給藥前與試樣溶液給藥后2小時(shí)的直腸溫度之差表示。表12中給出結(jié)果。由表12可以看出，本發(fā)明的化合物具有解熱作用。
實(shí)驗(yàn)例4用角叉菜膠(carrageenin)足趾浮腫法測(cè)定抗炎癥活性用停止進(jìn)食一晝夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將表1所示的化合物制成酒石酸鹽，然后用滅菌蒸餾水溶解，調(diào)制成30mg/10ml的濃度。使用滅菌蒸餾水作為對(duì)照物。將上述試樣化合物的水溶液以10ml/kg的劑量經(jīng)口給藥，1小時(shí)后將懸浮于0.9％生理食鹽水中的λ角叉菜膠(0.5mg/25μl)25μl在小鼠的右后肢足趾皮下給藥，將0.9％生理食鹽水25μl在左后肢足趾皮下給藥。在角叉菜膠給藥后3小時(shí)和5小時(shí)，用dialgauge calliper卡尺測(cè)定足的厚度。作為對(duì)照組，將滅菌蒸餾水以10ml/kg的劑量經(jīng)口給藥，1小時(shí)后將懸浮于0.9％生理食鹽水中的λ角叉菜膠(0.5mg/25μl)25μl在小鼠的右后肢足趾皮下給藥，將0.9％生理食鹽水25μl在左后肢足趾皮下給藥，與上述實(shí)驗(yàn)化合物給藥組的場(chǎng)合同樣進(jìn)行。結(jié)果用下式算出的浮腫率表示。
(R－L)×100/L＝浮腫率(％)R右后肢的足厚度
L左后肢的足厚度結(jié)果示于下面表13中。由表13可以看出，本發(fā)明的化合物具有角叉菜膠足趾浮腫抑制作用。
實(shí)驗(yàn)例5(急性毒性)用停止進(jìn)食一晝夜的StdddY系雄性小鼠(20-25g)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)化合物的樣品溶液使用與實(shí)驗(yàn)例4同樣方法制備(30mg/10ml)。將試樣溶液以10ml/kg的劑量經(jīng)口給藥，然后觀察72小時(shí)的致死數(shù)量。結(jié)果，本發(fā)明的無論哪一種化合物在以30mg/kg的劑量經(jīng)口給藥后均未發(fā)現(xiàn)死亡例，證明其毒性很低。
表7 鎮(zhèn)痛活性(壓刺激法)化合物名 抑制率(*)(％)對(duì)照物1±314-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺10±4(1)48±12(2)43±10(3)36±10(4) 29±8(5)40±10(6)27±11(7)35±10(8) 26±7(9)31±12(10)23±7(11)25±8*平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表8 與嗎啡的比較化合物名用量 抑制率(％)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)(i.v.，mg/kg) 給藥后的時(shí)間(分)1020 30對(duì)照物 - -2±3 2±5 0±5嗎啡1 1±2 2±2 2±13 13±718±1012±8538±1230±10 29±12(2) 1 5±4 4±4 2±3314±1516±10 12±12538±13 27±622±7
表9與嗎啡并用的試驗(yàn)嗎啡的 并用化合物(*) 抑制率(％，平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)用量 的用量(s.c.， 嗎啡給藥后的時(shí)間(分)(i.v.，mg/kg) mg/kg)10 20 30對(duì)照物0-4±4 3±4 2±30 7 30±11 35±12 37±111 0 2±2 3±4 1±23 011±8 15±910±65 0 36±10 32±1126±81 7 31±12 36±1032±73 747±8 50±9 38±125 7 73±13 77±978±911＝7。(*)表1中所示的化合物(2)。
表10 與嗎啡拮抗藥并用的試驗(yàn)1并用化合物的用量抑制率(％，平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)左洛啡烷的(mg/kg，i.v.) 并用化合物靜脈內(nèi)給藥后的時(shí)間(分)用量(mg/kg) (a) (b) 10 20 300 00-2±3 1±2-3±31 00 3±4-3±4 1±30 100 70±1373±9 65±121 100 10±1(*) 10±7(*) 20±6(*)0 0 10 85±15 80±20 65±211 0 10 86±25 77±14 67±22(a)嗎啡 (b)表1中所示的化合物(2)(*)與嗎啡單獨(dú)給藥組有顯著差別，P＜0.01
表11鎮(zhèn)痛活性(熱板法)化合物名 抑制率(％，平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)對(duì)照物 3±514-0-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺 17±7(1) 52±12(2) 76±11(3) 39±11(4) 35±9(5) 37±10(6) 46±8(7) 49±11(8) 48±8(9) 46±7(10) 40±10(11) 34±9表12 解熱作用化合物 用量(mg/kg，s.c.)直腸溫度的變化(℃)對(duì)照物 0 1.9±0.2(1)1 1.3±0.13 0.2±0.110 0.2±0.2(2)1 1.5±0.23 0.5±0.210 0.3±0.1
表13抗炎癥活性化合物名 浮腫率(％，平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)3小時(shí) 5小時(shí)對(duì)照物 80±10 92±11(d)57±863±9(1)49±252±6(2)40±946±9(3) 42±1054±8(4)50±755±9(5) 43±10 58±10(6)46±560±5(7)43±848±8(8)41±555±8(9)44±756±7(10) 49±6 49±11(11) 50±552±9(d)14-O-對(duì)氯苯甲酰烏頭胺n＝6?；衔锏慕o藥量都是30mg/kg(經(jīng)口)。
本發(fā)明的鎮(zhèn)痛、抗炎癥劑的臨床給藥量，對(duì)于成人，上述(1)的化合物以1-800mg/日為宜。本發(fā)明的藥劑，可以使用慣用的制劑用載體或賦形劑、按慣用方法制成所希望的劑型提供臨床使用。另外，為了達(dá)到藥品的效果或者為了便于制劑化，本發(fā)明的化合物也可以制成任意所需要的鹽使用。
經(jīng)口給藥的片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等也可以含有慣用的賦形劑，例如碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、砂糖、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、阿拉伯樹膠。片劑可采用公知方法包衣。經(jīng)口給藥的液體制劑，可以是水性或油性的懸浮液、溶液、糖漿、酏劑或其它。
對(duì)于注射用的制劑，(1)式所示的化合物可以以鹽的形式使用，最好是使用時(shí)溶解型，另外還可以含有懸浮劑、穩(wěn)定劑和分散劑之類的輔助劑，也可以含有滅菌蒸餾水、精油(例如蓖麻油、玉米油)或非水溶劑、聚乙二醇、聚丙二醇等。
用于直腸給藥的制劑是以栓劑組合物的形式提供，可以含有本技術(shù)領(lǐng)域中公知的載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、椰子油等。
用于局部給藥的制劑以軟膏劑組合物、硬膏劑組合物或泥罨劑的形式提供，可以含有本技術(shù)領(lǐng)域中公知的載體，例如凡士林、石蠟、加水羊毛脂、液體石蠟、高嶺土、膨潤(rùn)土、滑石、硅酸鋁、丙二醇、山梨醇、親水凡士林、聚乙二醇、蠟、樹脂、精制羊毛脂、樹膠、甘油、明膠、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷等。
權(quán)利要求
1.通式(I)所表示的具有烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽 式中R1是氫原子或羥基，R2是乙酰氧基，R3是1-4個(gè)碳原子的烷基，R4是①氫原子，或②羥基，或③乙酰氧基。
2.一種解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎癥藥，其特征是，含有由上述權(quán)利要求1的由通式(I)所表示的具有烏頭堿型化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽作為有效成分，并且還含有賦形劑。
全文摘要
新的烏頭堿型化合物及含有該化合物作為有效成分的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎癥劑。該化合物安全性高，具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用及解熱、抗炎癥作用，可單獨(dú)用于疼痛性、發(fā)熱性和炎癥性疾病，此外，與嗎啡并用時(shí)，可增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，減少嗎啡用量，從而減輕嗎啡的副作用，具有很高的實(shí)用性。
文檔編號(hào)A61K31/485GK1123027SQ9519007
公開日1996年5月22日 申請(qǐng)日期1995年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月9日
發(fā)明者村山光雄 申請(qǐng)人:三和生藥株式會(huì)社