專利名稱：：一種治療高血壓的藥物應用制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，涉及含有兩種藥物活性成分的治療高血壓的藥物應用制劑，特別涉及一種含有左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物應用制劑。
背景技術：
：高血壓是最常見的心血管疾病，已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)全國衛(wèi)生部門統(tǒng)計資料顯示，到2006年底，我國高血壓病患者人群已達到1.6億人，且每年新增病人300萬以上。高血壓是一個病因及發(fā)病機制非常復雜的綜合癥，一經(jīng)確診，即需終身用藥。目前，國內(nèi)外醫(yī)學界普遍傾向于將兩種不同作用機制的抗高血壓藥聯(lián)合應用。根據(jù)美國預防、檢測評估與治療高血壓全國委員會第六次報告，這些抗高血壓的小劑量固定的復方制劑不僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時有其它并發(fā)癥或合并癥存在時更應如此。我國2004年修訂的《2004年中國高血壓防治指南(實用本)》認為，采用固定配比復方，其優(yōu)點是方便，有利于提高患者的依從性。中國專利CN1312715、CN1733307公開了一種治療或預防糖尿病、高血壓伴隨糖尿病、糖尿病腎病的藥物組合物，包含纈沙坦和鈣通道阻斷劑，然而該發(fā)明僅僅提及用現(xiàn)有技術將這種藥物組合物制成片劑、膠囊、栓劑。中國專利CN1883478公開了一種治療高血壓心血管疾病的藥物組合物，包含左旋氨氯地平和氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一種，并公開了該藥物組合物可以制成片劑、顆粒劑、膠囊、注射劑、緩釋劑，然而緩釋劑的制備并沒有給出具體的技術方案。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于通過一系列科學的處方設計，提供一種治療高血壓的藥物組合物的緩控釋制劑，從而達到更加平穩(wěn)的降壓效果。本緩控釋制劑組合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑，其中血管緊張素11受體阻斷劑包括氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartn)、替米沙坦(Telmisartan)、坎地沙坦(Candesartan)、他索沙坦(tasosartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、奧美沙坦(Olmesartan)或其可藥用鹽。左旋氨氯地平包括其苯磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、天冬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽。左旋氨氯地平與血管緊張素n受體阻斷劑的重量比為i:i600。本發(fā)明涉及的藥物組合物是通過如下技術方案制備成緩控釋制劑的1)左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑均作為緩釋部分。具體地將左旋氨氯地平、血管緊張素II受體阻斷劑設計緩釋片處方，然后制備壓片，即得。2)左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑均作為控釋部分。具體地3將左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑設計為控釋片，所述控釋片含有左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑、滲透促進劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑制成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣；半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。主要處方組成丸芯處方空白丸芯左旋氨氯地平血管緊張素II受體阻斷劑稀釋劑潤滑劑黏合劑包衣處方含藥微丸包衣輔料將左旋氨氯地平、血管緊張素II受體阻斷劑以及輔料粉碎約150ym，加入潤滑劑混合均勻，過150iim篩。將空白丸芯加入包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，后將黏合劑緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后，將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經(jīng)干燥后過篩，即得微丸。然后將所得的微丸加入到包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，將包衣輔料均勻加入，干燥，即得控釋微丸。將處方量的兩種微丸混合均勻，裝填膠囊殼，即得。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個方面(1)在治療過程中，合并應用作用機制不同的降壓藥往往可以增強治療效果，同時照顧到高血壓發(fā)病機制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結構和功能的保護，進一步降低心血管事件的發(fā)生率。(2由于在組成固定復方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。(3)每日服用一次。用本發(fā)明所制備的藥物組合物緩控釋制劑，只需每天清晨醒后服用l次，可以有效地防止清晨醒后的血壓劇烈變化，使血壓處于比較平衡狀態(tài)。對于患者來說，在方便服藥的同時，達到了一種更好的抗高血壓效果。(4)克服了現(xiàn)有技術的偏見。中國專利CN1883478在其說明書中強調(diào)，在各種劑型(包括緩釋劑)中，左旋氨氯地平沙坦類復方的普通片劑和膠囊的效果最佳。然而，本發(fā)明人通過一系列藥效學試驗發(fā)現(xiàn)，緩控釋制劑要比普通片劑和膠囊效果更好，并有顯著性差巳升。(5)由于本發(fā)明提供的緩控釋制劑能保證患者有一個平穩(wěn)的血藥濃度，從而保證患者的血壓在24h內(nèi)保持比較平穩(wěn)，降低卒中導致的死亡率，還可以減輕糖耐量的受損，降低胰島素抵抗，緩解血清CRP的升高。詳見實施例15。該復方制劑如能應用于臨床，可增加高血壓病人的用藥選擇范圍，簡化治療方法，增加患者的治療依從性，提高我國高血壓病人的血壓控制率，降低高血壓時也降低卒中導致的死亡率。具體實施例在以下各實施例中，左旋氨氯地平以游離堿計，血管緊張素II受體阻斷劑以游離酸計。實施例l緩釋片的制備苯磺酸左旋氨氯地平5g坎地沙坦酯5g羥丙基甲基纖維素8g乳糖12g微晶纖維素15g3%PVPk30的70%乙醇溶液適量硬脂酸鎂0.Gg制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、糊精過80目篩。按處方量稱取苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、羥丙基甲基纖維素及乳糖、微晶纖維素，將其混勻，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例2緩釋片的制備苯磺酸左旋氨氯地平2.5g坎地沙坦酯4g羥丙基甲基纖維素8g微晶纖維素15g乳糖12g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂0.5g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、糊精過80目篩。按處方量稱取苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、羥丙基甲基纖維素及乳糖、微晶纖維素，將其混勻，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例3緩釋片的制備苯磺酸左旋氨氯地平5g甲磺酸依普羅沙坦600g羥丙基甲基纖維素750g乳糖120g微晶纖維素淀粉3%PVPk30的80%的乙醇溶液硬脂酸鎂450g300g適』5g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平、甲磺酸依普羅沙坦過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉過80目篩。按處方量稱取苯磺酸左旋氨氯地平、甲磺酸依普羅沙坦、羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素及淀粉，將其混勻，加3%PVPk30的80%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例4緩釋膠囊的制備酒石酸左旋氨氯地平5g厄貝沙坦150g微晶纖維素20g乙基纖維素150g羥丙甲纖維素130g60%乙醇適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將酒石酸左旋氨氯地平、厄貝沙坦、與輔料粉碎，過IOO目篩。稱取處方量酒石酸左旋氨氯地平、厄貝沙坦及乙基纖維素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素，混合均勻，加60%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑O.8mm)擠成直徑相當?shù)募殫l狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例5緩釋膠囊的制備硫酸左旋氨氯地平5g纈沙坦80g微晶纖維素20g乙基纖維素18g羥丙甲纖維素14g70%乙醇適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將酒石酸左旋氨氯地平、纈沙坦、與輔料粉碎，過IOO目篩。稱取處方量硫酸左旋氨氯地平、纈沙坦及乙基纖維素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素，混合均勻，加70%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑O.8mm)擠成直徑相當?shù)募殫l狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例6緩釋片的制備馬來酸左旋氨氯地平5g替米沙坦40g羥丙基甲基纖維素8g乳糖12g微晶纖維素20g淀粉35g3%PVPk30的70%的乙醇溶液適硬脂酸鎂lg制備工藝先將馬來酸左旋氨氯地平、替米沙坦過100目篩；羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉過80目篩。按處方量稱取馬來酸左旋氨氯地平、替米沙坦、羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素及淀粉，將主藥馬來酸左旋氨氯地平采用等量遞增法和替米沙坦以及輔料混勻，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在506(TC干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例7緩釋膠囊的制備左旋氨氯地平5g奧美沙坦酯20g微晶纖維素20g乙基纖維素18g羥丙甲纖維素14g60%乙醇適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將左旋氨氯地平、奧美沙坦酯與輔料粉碎，過IOO目篩。稱取處方量左旋氨氯地平、奧美沙坦酯及乙基纖維素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素，混合均勻，加60%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑O.8mm)擠成直徑相當?shù)募殫l狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例8緩釋膠囊的制備氫溴酸左旋氨氯地平5g他索沙坦100g微晶纖維素20g乙基纖維素18g羥丙甲纖維素14g80%乙醇適量制備工藝采用擠出滾圓造粒機制備緩釋微丸。先將氫溴酸左旋氨氯地平、他索沙坦與輔料粉碎，過100目篩。稱取處方量氫溴酸左旋氨氯地平、他索沙坦及乙基纖維素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素，混合均勻，加80%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑O.8mm)擠成直徑相當?shù)募殫l狀，然后使條狀物料進滾圓機滾圓后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的緩釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得實施例9控釋膠囊的制備丸芯處方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.氯沙坦50g淀粉3g乳糖2.25%糖漿適量包衣處方含藥微丸25g丙烯酸樹脂0.Gg聚乙二醇0.80%乙醇溶液20g制備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦、淀粉、乳糖粉碎約150i！m，混合均勻，過150iim篩。將空白丸芯加入包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，后將25%糖漿緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后，將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經(jīng)干燥后過篩，即得微丸。然后將丙烯酸樹脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，將所得的微丸加入到包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，將包衣液體均勻加入，干燥，即得控釋微丸。然后取1824目的控釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例10控釋膠囊的制備丸芯處方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g纈沙坦80g8微晶纖維素3g乳糖2.5g25%糖槳適量包衣處方含藥微丸25g丙烯酸樹脂0.3g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g制備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、纈沙坦、淀粉、乳糖粉碎約150iim，混合均勻，過150iim篩。將空白丸芯加入包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，后將25%糖漿緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后，將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經(jīng)干燥后過篩，即得微丸。然后將丙烯酸樹脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，將所得的微丸加入到包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，將包衣液體均勻加入，干燥，即得控釋微丸。然后取1824目的控釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得實施例ll控釋膠囊的制備丸芯處方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.替米沙坦40g微晶纖維素3g乳糖2.2.5%糖槳適量包衣處方含藥微丸25g丙烯酸樹脂0.3g聚乙二醇0.80%乙醇溶液20g制備工藝將苯磺酸左旋氨氯地平、替米沙坦、淀粉、乳糖粉碎約150ym，混合均勻，過150iim篩。將空白丸芯加入包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，后將25%糖漿緩慢均勻噴入，待丸芯潤濕后，將混粉均勻加入分布空白丸芯上。然后經(jīng)干燥后過篩，即得微丸。然后將丙烯酸樹脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，將所得的微丸加入到包衣機中，調(diào)節(jié)風速、轉(zhuǎn)速以及溫度等機器參數(shù)，使之處于恰當?shù)臓顟B(tài)，將包衣液體均勻加入，干燥，即得控釋微丸。然后取1824目的控釋微丸混合均勻，確定膠囊的裝量，用充填機進行膠囊充填，即得。實施例12控釋片的制備片劑按重量百分比含如下成分片芯組成氯沙坦50g左旋氨氯地平2.甘露醇160g海藻酸鈉50g硬脂酸富馬酸鈉2g3X聚維酮K30醇溶液適量制備成1000片半透膜包衣液組成醋酸纖維素10g聚乙二醇40004g鄰苯二甲酸二乙酯3ml丙酮/乙醇/水(14/5/1)250ml包衣增重7%包衣液組成羥丙甲基纖維素6cp4g聚乙二醇1500lg滑石粉1.5g二氧化鈦1.5g乙醇/水(60/40)100ml包衣增重2%采用薄膜包衣技術，將藥物組合物制成單層滲透泵控釋片，對其一面進行激光或機械打孔，孔徑0.8mm，以達到控釋的目的。實施例13控釋片的制備片劑按重量百分比含如下成分:0200]片芯組成:0201]氯沙坦25g:0202]左旋氨氯地平5g:0203]乳糖150g:02(H]聚氧乙烯(分子量30萬)30g:0205]硬脂酸鎂2g:0206]3%甲基纖維素80%醇溶液適量制備成1000片半透膜包衣液組成乙基纖維素12g聚乙二醇40002g羥丙甲基纖維素2.5g乙醇/水(80/20)400ml包衣增重包衣液組成羥丙甲基纖維素6cp聚乙二醇滑石粉二氧化鈦乙醇/水(60/40)_包衣增重2%采用薄膜包衣技術，制成藥物組合物單層滲透泵控釋片，對其一面進行激光或機械打孔，孔徑0.7mm，以達到控釋的目的。實施例14苯磺酸左旋氨氯地平沙坦類緩釋劑復方對SHRsp大鼠的影響1.分組IO周齡遺傳性高血壓卒中型大鼠(SHRsp)共135只，隨機分為模型組、左旋氨氯地平坎地沙坦普通制劑組(氨坎普組)、左旋氨氯地平依普羅沙坦普通制劑組(氨依普組)、左旋氨氯地平氯沙坦普通制劑組(氨氯普組)、左旋氨氯地平他索沙坦普通制劑組(氨他普組)、左旋氨氯地平坎地沙坦緩釋制劑組(氨坎緩組)、左旋氨氯地平依普羅沙坦緩釋制劑組(氨依緩組)、左旋氨氯地平氯沙坦緩釋制劑組(氨氯緩組)、左旋氨氯地平他索沙坦緩釋制劑組(氨他緩組)，每組分別15只，雌7只，雄8只。2.給藥方法將左旋氨氯地平、沙坦類按現(xiàn)有技術制成緩釋微球，普通制劑組給予左旋氨氯地平溶液，緩釋制劑組給予左旋氨氯地平、沙坦類緩釋微球，各組大鼠均灌胃給藥，每天一次，持續(xù)18周，劑量分別如下模型組同體積0.9%生理鹽水；氨坎普組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+0.47mg/(kg.d)坎地沙坦氨依普組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普羅沙坦氨氯普組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦氨他普組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/(kg.d)他索沙坦氨坎緩組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+0.47mg/(kg.d)坎地沙坦氨依緩組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普羅沙坦氨氯緩組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦6%5glglglg100ml氨他緩組0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/(kg.d)他索沙坦3.檢測指標3.1高血壓復方對SHRsp大鼠血壓的影響給藥開始后第1周末、3周末、6周末分別進行24小時血壓監(jiān)測，即在當天上午9:00給藥后2h、5h、10h、15h進行一次尾動脈收縮壓測定。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。表1給藥后第1周末復方對SHRsp大鼠血壓24h的影響(mmHg)組別n2h5h10h22h模型組15178.1±16.9177.8±17.2181.1±22.3185.2±23.7氨坎普組15173.5±15.6167.0±12.5170.7±16.3179.6±20.3氨依普組15168.1±15.0170.2±13.6172.8±19.0178.1±16.7氨氯普組15171.4±16.4166,3±17.8172.4±18.9179.7±16.0氨他普組15166.8±21.7167.9±16.2171.6±16.8178.8±18.1氨坎緩組15169.2±15.8170.5±14.0169.4±17.5#170.5±15.3#氨依緩組15168.4±11.0169.2±11.7168.5±11.9#170.6±10.7##氨氯緩組15167.5±10.1168.4±9.2169.2±10.2#168.1±9.2##氨他緩組15164.4±13.7165.7±10.9165.8±8.9#166.0±8.9,與模型組比較，#p<0.05，##p<0.01與普通制劑組比較，*p<0.05另外，我們還將上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦、纈沙坦，同樣取得了很好的緩釋效果。表2給藥后第3周末復方對SHRsp大鼠血壓24h的影響(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與模型組比較，##p<0.01與普通制劑組比較，*p<0.05另外，我們還將上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦、纈沙坦，同樣取得了很好的緩釋效果。表3給藥后第6周末復方對SHRsp大鼠血壓24h的影響(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與模型組比較，##p<0.01與普通制劑組比較，*p<0.05另外，我們還將上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分別替換為厄貝沙坦、奧美沙坦、纈沙坦，同樣取得了很好的緩釋效果。3.2高血壓復方對SHRsp體重及存活情況的影響結果表明，SHRsp隨著腦卒中的發(fā)作，28周齡時，模型組死亡8只，復方普通制劑組死亡5-7只，復方緩釋制劑組死亡1-2只。這充分表明了復方緩釋制劑組對于SHRsp大鼠的腦卒中死亡率有很顯著的降低作用。表4高血壓復方對SHRsp大鼠存活率情況的影響(n=15)組別10周齡15周齡20周齡25周齡28周齡模型組100%(15)100%(15)93.3%(14)60.0%(9)46..7%(7)氨坎普組100%(15)100%(15)100%(15)86.7%(13)66.7%(10)氨依普組100%(15)100%(15)93.3%(14)80.0%(12)60.0%(9)氨氯普組100%(15)100%(15)100%(15)86.7%(13)60.,0%(9)氨他普組100%(15)100%(15)93.3%(14)73.3%(11)53.3%(8)氨坎緩組100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)93.,3%(14)氨依緩組100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)86.7%(13)氨氯緩組100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)93.3%(14)氨他緩組100%(15)100%(15)100%(15)93.3%(14)86.7%(13)實施例15左旋氨氯地平氯沙坦緩釋制劑復方對SHR大鼠的影響1.分組10周齡原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共70只，隨機分為模型組、左旋氨氯地平氯沙坦普通制劑組(氨氯普組)、左旋氨氯地平氯沙坦緩釋制劑組(氨氯緩組)，雌雄各半。2.給藥方法將左旋氨氯地平、氯沙坦用適量純化水配成溶液，普通制劑組給予左旋氨氯地平溶液，各組大鼠均灌胃給藥(按5ml/kg灌胃給藥)，持續(xù)6周，劑量分別如下模型組同體積純化水；3次/天；氨氯普組0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5mg/(kg.d)氯沙坦；下午給藥，早晚給同體積純化水；氨氯緩組將0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5mg/(kg.d)氯沙坦，分三次給藥，用來模擬緩釋給藥；每天灌胃3次，上午6:00，下午14:00，晚上22:00給藥，灌胃的藥物以左旋氨氯地平、氯沙坦計。3.檢測指標3.1高血壓復方對SHR大鼠血壓的影響給藥開始后第1周、2周、6周分別進行血壓測定，實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。由表5可以看出，自給藥1周起，氨氯緩組與模型組相比具有顯著性差異或極顯著14性差異，這說明復方左旋氨氯地平氯沙坦緩釋給藥具有很好的降壓作用；在給藥6周時，氨氯緩組與氨氯普組相比具有顯著性差異，這說明復方緩釋給藥優(yōu)于普通給藥的效果。表5左旋氨氯地平氯沙坦對SHR大鼠血壓的影響(mmHg)組別n1周2周6周模型組10179.1±16.3182.8±17.2182.0±19.7氨氯普組30168.4±16.4153.3±17.8151.6±15.3氨氯緩組30163.5±10.r142.4±9.2*#140.1±11.O鵬與模型組比較，#p<0.05，##p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.053.2高血壓復方對SHR大鼠尿微量白蛋白的影響給藥6周后，大鼠于灌胃一小時后，每只灌胃純水5ml，接尿液后，2500rpm離心后，取2ml加入lmlBPB顯色劑，于600nm處測吸光度，測定尿液中微量白蛋白的含量。由表6可以看出，在給藥6周后，復方緩釋給藥組與模型組相比，具有極顯著性差異；與復方普通制劑組相比，具有顯著性差異，這說明，復方的緩釋給藥不僅能降低尿微量白蛋白，增強腎功能，而且具有優(yōu)于普通給藥的效果。表6左旋氨氯地平氯沙坦對SHR大鼠尿微量白蛋白的影響組別n吸光度模型組100.512±0.07氨氯普組300.385±0.08氨氯緩組300.249±0.04,與模型組比較，#p<0.05，##p<0.01與氨氯普組比較，*p<0.053.3高血壓復方對SHR大鼠糖耐量的影響大鼠于灌胃一小時后，按10g/kg灌胃葡萄糖，分別于1小時，1.5小時，2小時眼眶取血，用葡萄糖氧化酶法測定血糖。由表7可以看出，在灌胃葡萄糖后的lh、1.5h、2h時，模型組表現(xiàn)為血糖降低很慢，出現(xiàn)了較為明顯的糖耐量減低，復方普通制劑組表現(xiàn)為血糖降低較快、復方緩釋制劑組表現(xiàn)為血糖迅速下降，在1.5小時的時間點上與氨氯普組有顯著性差異，這說明分次給藥(模擬緩控釋)后，具有更好的改善胰島素抵抗的作用。表7左旋氨氯地平氯沙坦對SHR大鼠血糖的影響(吸光度，A值)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>與氨氯普組比較，*p<0.05實施例16左旋氨氯地平纈沙坦緩釋制劑復方對SHR大鼠白細胞數(shù)量的影響1.分組10周齡原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共70只，隨機分為模型組、左旋氨氯地平纈沙坦普通制劑組(氨纈普組)、左旋氨氯地平纈沙坦緩釋制劑組(氨纈緩組)，雌雄各半。2.給藥方法將左旋氨氯地平、纈沙坦用適量溶脹的羧甲基纖維素配成溶液，各組大鼠均灌胃給藥(按5ml/kg灌胃給藥)，持續(xù)6周，劑量分別如下:模型組同體積羧甲基纖維素溶液；3次/天；氨纈普組0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+8mg/(kg.d)纈沙坦；下午給藥，早晚給同體積羧甲基纖維素溶液；氨纈緩組將0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+8mg/(kg.d)纈沙坦，分三次給藥，用來模擬緩釋給藥；每天灌胃3次，上午6:00，下午14:00，晚上22:00給藥，灌胃的藥物以左旋氨氯地平、纈沙坦計。3.檢測指標給藥4周后，大鼠于灌胃一小時后，58t:冷水游泳5min，眼眶靜脈取血，測定血常規(guī)，得白細胞計數(shù)。由表8可以看出，在給藥6周后，氨纈緩組與模型組相比具有極顯著性差異，這說明復方左旋氨氯地平纈沙坦緩釋可大大減少血液中的白細胞數(shù)量，抑制了應激后白細胞的動員，這預示著纈沙坦等血管緊張素受體拮抗劑緩釋后可更好的改善高血壓并發(fā)癥，有效協(xié)同降壓。氨纈緩組與普通制劑組相比具有顯著性差異，這說明復方緩釋給藥優(yōu)于普通給藥的效果。表8左旋氨氯地平氯沙坦對SHR大鼠白細胞(109個/L)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>與模型組比較，#p<0.05，抑p<0.01與氨纈普組比較，*p<0.05結果討論已經(jīng)有臨床研究證實，高血壓患者經(jīng)過運動應激，體內(nèi)白細胞動員后，白細胞水平升得越高，患者將來發(fā)生各種心腦血管疾病的危險性也就越高。我們經(jīng)過SHR大鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，外界冷水運動剌激后，可使高血壓大鼠白細胞數(shù)目迅速增多，所以在高血壓大鼠模型中模擬到了白細胞動員。機體內(nèi)的白細胞不是僅具有抵抗外來感染的作用，在機體沒有發(fā)生感染的情況下，白細胞的動員反而會導致機體的炎性損傷，高血壓患者經(jīng)常性的炎性損傷是血壓升高和各種心腦血管疾病的病理基礎，長期的慢性炎癥可誘發(fā)各種心腦血管疾病。本發(fā)明通過動物實驗證實，氨纈緩組可抑制應激后白細胞動員升高，使白細胞數(shù)目下降，這預示著左旋氨氯地平和纈沙坦的緩控釋制劑可大幅度降低心腦血管疾病的發(fā)生機率，本發(fā)明有著很好的臨床應用前景。權利要求一種治療高血壓的藥物應用緩釋制劑或控釋制劑，其特征在于該緩釋制劑或控釋制劑中緩釋或控釋組分的活性成分是左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑。2.如權利要求1所述的藥物應用緩釋制劑或控釋制劑，其特征在于，所述的該緩釋制劑或控釋制劑中緩釋或控釋組分的活性成分左旋氨氯地平包括其苯磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽。3如權利要求1所述的藥物應用緩釋制劑或控釋制劑，其特征在于，所述的該緩釋制劑或控釋制劑中緩釋或控釋組分的活性成分血管緊張素II受體阻斷劑包括氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦或其可藥用鹽。4.如權利要求1所述的藥物應用緩釋制劑或控釋制劑，其特征在于，所述的該緩釋制劑或控釋制劑中的緩釋或控釋組分中的活性成分左旋氨氯地平與血管緊張素II受體阻斷劑的重量比為i:i600。5.如權利要求l-4任一所述的藥物應用緩釋制劑或控釋制劑，其特征在于，它是緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療高血壓的藥物組合物的緩控釋制劑，本緩控釋制劑組合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管緊張素II受體阻斷劑。本發(fā)明提供的緩控釋制劑和普通制劑相比較，可增強降壓效果，更為平穩(wěn)的降壓，更為有效的改善患者的胰島素抵抗，更好的防止高血壓引起的器官損傷。文檔編號A61K9/20GK101711747SQ20091012757公開日2010年5月26日申請日期2009年3月16日優(yōu)先權日2009年3月16日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司