專利名稱：4,5-二取代噻唑衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對糖尿病有治療作用的含4，5-二取代噻唑結(jié)構(gòu)的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。

背景技術(shù)：
根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007年全球糖尿病患者大約有2.5億左右，其中絕大數(shù)為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類和胰島素類藥物，近年來上市的還有胰島素增敏劑類藥物和α-葡糖苷酶抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但普遍存在低血糖等嚴(yán)重副作用，而且長期治療存在安全性問題，如肝毒性和體重增加等諸多問題。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，GLP-1是胰島素生產(chǎn)和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制DPP-IV能加強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1的作用，從而提高血液中胰島素的水平(CN200480017355.6)。目前醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物(Deacon C.F.，Holst J.J.，Dipeptidyl Peptidase IV InhibitorsA Promising NewTherapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes.The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology，2006，38(5-6)831-844)。臨床結(jié)果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應(yīng)物。
現(xiàn)有DPP-IV抑制劑的主要結(jié)構(gòu)類型有從化學(xué)結(jié)構(gòu)類型劃分主要分為哌嗪并三唑類、2-氰基-吡咯烷類、噻唑烷類、嘧啶酮類，以及其他類型結(jié)構(gòu)藥物。
本發(fā)明公開了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的4，5-取代噻唑類DPP-IV抑制劑，這些化合物為進(jìn)一步可以用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎(chǔ)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。
本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
其中， R1選自H和C1-C5的烷基， R2選自Br、Me和NO2， R3選自苯基，被F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C5的烷基和OR4以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4選自C1-C5的烷基。
優(yōu)選以下通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中， R1選自H和Me， R2選自Br、Me和NO2， R3選自苯基，被F、Cl、CN、NO2、C1-C3的烷基和OR4以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4選自C1-C3的烷基。
更優(yōu)選的本發(fā)明具有通式I的化合物如下表所示 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下步驟合成
化合物II在有機(jī)堿存在下與氯乙酰氯反應(yīng)，得到化合物III。有機(jī)堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶等。
化合物III在有機(jī)堿存在下與化合物IV反應(yīng)，得到化合物I。有機(jī)堿的定義如前所述。
其中，R1和R2的定義如前所述。
本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于與各種無機(jī)酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機(jī)酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸等所生成的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、注射用水針，注射用粉針及大輸液、小輸液。
本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。
本發(fā)明的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。所述的填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。
本發(fā)明所述通式I化合物或其鹽具有DPP-IV的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體內(nèi)降糖模型驗(yàn)證的。
本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個(gè)體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實(shí)施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1 5-溴-2-(2-氯乙?；?氨基噻唑(III-1)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.79g(10mmol)化合物II-1，1.01g(13mmol)干燥的三乙胺和50mL干燥的CH2Cl2，該混合物在攪拌下用冰水浴冷卻，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用50mL CH2Cl2稀釋后，再用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫去溶劑，得到的殘余物柱層析純化，得到化合物III-1的純品，2.30g，產(chǎn)率90％。無色晶體，熔點(diǎn)203-204℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ12.74(s，1H)，7.60(s，1H)，4.40(s，2H)。
化合物II-1和III-1分別是具有通式II和具有通式III的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例2 5-溴-2-(2-氯乙?；?氨基-4-甲基噻唑(III-2)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.93g(10mmol)化合物II-2，1.07g(13mmol)干燥的2，6-二甲基吡啶和50mL干燥的CH2Cl2，該混合物在攪拌下用冰水浴冷卻，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用50mL CH2Cl2稀釋后，再用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫去溶劑，得到的殘余物柱層析純化，得到化合物III-2的純品，2.45g，產(chǎn)率91％。無色晶體，IR(KBr)，3332，1690cm-1。
化合物II-2和III-2分別是具有通式II和具有通式III的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例3 2-(2-氯乙?；?氨基-5-甲基噻唑(III-3)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.14g(10mmol)化合物II-3，1.03g(13mmol)干燥的吡啶和50mL干燥的CH2Cl2，該混合物在攪拌下用冰水浴冷卻，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用50mL CH2Cl2稀釋后，再用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫去溶劑，得到的殘余物柱層析純化，得到化合物III-3的純品，1.79g，產(chǎn)率94％。無色晶體，熔點(diǎn)96-98℃，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ6.58(bs，2H，NH2)，6.556-6.559(d，1H，J＝1.2Hz，Ar-H)，2.16-2.17(d，3H，J＝0.8Hz，Me)。
化合物II-3和III-3分別是具有通式II和具有通式III的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例4 2-(2-氯乙?；?氨基-4，5-二甲基噻唑(III-4)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.28g(10mmol)化合物II-4，2.04g(13mmol)干燥的二異丙基乙基胺和50mL干燥的CH2Cl2，該混合物在攪拌下用冰水浴冷卻，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用50mL CH2Cl2稀釋后，再用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫去溶劑，得到的殘余物柱層析純化，得到化合物III-4的純品，1.86g，產(chǎn)率91％。無色晶體。
化合物II-4和III-4分別是具有通式II和具有通式III的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例5 2-(2-氯乙酰基)氨基-4，5-二甲基噻唑(III-5)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.45g(10mmol)化合物II-5，2.04g(13mmol)干燥的二異丙基乙基胺和50mL干燥的CH2Cl2，該混合物在攪拌下用冰水浴冷卻，而后慢慢滴加1.24g(11mmol)氯乙酰氯溶解于5mL干燥的CH2Cl2制成的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用50mL CH2Cl2稀釋后，再用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫去溶劑，得到的殘余物柱層析純化，得到化合物III-5的純品，1.99g，產(chǎn)率90％。無色晶體。
化合物II-5和III-5分別是具有通式II和具有通式III的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例6 2-{2-[(芐基)氨基]乙酰基}氨基-5-溴噻唑(I-1)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.07g(10mmol)化合物IV-1和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-1的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-1的純品。無色晶體，3.10g，產(chǎn)率95％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ171.14，158.59，139.87，138.89，128.58，128.42，127.23，101.80，52.37，50.72。
化合物IV-1是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例7 5-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙?；鶀氨基-4-甲基噻唑(I-2)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.70g(10mmol)化合物III-2，1.42g(10mmol)化合物IV-2和0.79g(10mmol)吡啶，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，而后升溫回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-2的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-2的純品。無色晶體，3.18g，產(chǎn)率85％。
化合物IV-2是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例8 5-溴-2-{2-[(3-甲氧基芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑(I-3)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.37g(10mmol)化合物IV-3和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-3的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-3的純品。無色晶體，2.92g，產(chǎn)率82％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.88，159.26，158.18，141.59，138.60，129.14，120.13，113.36，112.27，101.41，54.88，52.09，50.59。
化合物IV-3是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例9 5-溴-2-{2-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑(I-4)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.67g(10mmol)化合物IV-4和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-4的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-4的純品。無色晶體，3.09g，產(chǎn)率80％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.85，158.37，148.64，147.74，138.57，132.13，120.10，111.92，111.59，101.31，55.50，55.35，51.50，50.47。
化合物IV-4是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例10 5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑(I-5)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，0.97g(10mmol)化合物IV-5和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-5的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-5的純品。無色晶體，2.69g，產(chǎn)率85％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.78，158.01，153.57，142.01，138.61，110.22，107.05，101.46，50.37，44.87。
化合物IV-5是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例11 5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑(I-6)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.56g(10mmol)化合物III-1，1.13g(10mmol)化合物IV-6和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-6的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-6的純品。無色晶體，2.99g，產(chǎn)率90％。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ170.77，158.02，144.01，138.61，126.58，124.94，124.73，101.47，50.23，46.96。
化合物IV-6是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例12 2-{2-[(芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-甲基噻唑(I-7)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.07g(10mmol)化合物IV-1和1.07g(10mmol)2，6-二甲基吡啶，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-7的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-7的純品。無色晶體，2.30g，產(chǎn)率88％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.12-7.34(m，5H)，3.73(s，2H)，3.39(s，2H)，2.34(s，3H)。
實(shí)施例13 2-{2-[(4-硝基芐基)氨基]乙?；鶀氨基-4，5-二甲基噻唑(I-8)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.05g(10mmol)化合物III-4，1.07g(10mmol)化合物IV-7和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在回流三小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-8的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-8的純品。無色晶體，2.56g，產(chǎn)率80％。
化合物IV-7是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例14 2-{2-[(4-氟芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-甲基噻唑(I-9)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.25g(10mmol)化合物IV-8和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-9的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-9的純品。無色晶體，2.23g，產(chǎn)率80％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.34-7.37(m，2H)，7.10-7.14(m，3H)，3.70(s，2H)，3.37(s，2H)，2.325-2.327(d，3H，J＝0.8Hz)。
化合物IV-8是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例15 2-{2-[(3-甲基芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-甲基噻唑(I-10)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.21g(10mmol)化合物IV-9和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-10的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-10的純品。無色晶體，2.20g，產(chǎn)率80％。
化合物IV-9是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例16 2-{2-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑(I-11)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.67g(10mmol)化合物IV-4和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-11的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-11的純品。無色晶體，2.80g，產(chǎn)率87％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.10-7.11(d，1H，J＝0.8Hz)，6.93(s，1H)，6.85-6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，6.79-6.81(d，1H，J＝8.0Hz)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(s，2H)，3.36(s，2H)，2.33(s，3H)。
實(shí)施例17 2-{2-[(4-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑(I-12)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.42g(10mmol)化合物IV-10和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-12的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-12的純品。無色晶體，2.46g，產(chǎn)率83％。
化合物IV-10是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例18 5-甲基-2-{2-[(3-氯噻吩-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑(I-13)
一只100mL的圓底燒瓶中加入1.91g(10mmol)化合物III-3，1.48g(10mmol)化合物IV-11和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-13的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-13的純品。無色晶體，2.57g，產(chǎn)率85％。
化合物IV-11是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例19 2-{2-[(芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-硝基噻唑(I-14)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.07g(10mmol)化合物IV-1和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-14的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-14的純品。無色晶體，2.57g，產(chǎn)率88％。
實(shí)施例20 2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-硝基噻唑(I-15)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.42g(10mmol)化合物IV-2和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-15的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-15的純品。無色晶體，2.97g，產(chǎn)率91％。
實(shí)施例21 2-{2-[(4-氯-2-氰基-3-甲氧基芐基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑(I-16)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.97g(10mmol)化合物IV-12和1.01g(10mmol)三乙胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在回流三小時(shí)。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-16的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-16的純品。無色晶體，3.55g，產(chǎn)率93％。
化合物IV-12是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例22 2-{2-[(3-氯-4-硝基噻吩-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基-5-硝基噻唑(I-17)
一只100mL的圓底燒瓶中加入2.22g(10mmol)化合物III-5，1.93g(10mmol)化合物IV-13和1.29g(10mmol)二異丙基乙基胺，而后加25mL干燥THF溶解。所得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，得到化合物I-17的粗品，該粗品經(jīng)柱層析純化，得到化合物I-17的純品。無色晶體，3.40g，產(chǎn)率90％。
化合物IV-13是具有通式IV的化合物中的一個(gè)。
實(shí)施例23 用量/片 實(shí)施例6樣品(I-1) 100mg 微晶纖維素 80mg 預(yù)膠化淀粉 70mg 聚乙烯吡咯烷酮 6mg 羧甲基淀粉鈉鹽 5mg 硬脂酸鎂 2mg 滑石粉 2mg 將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。
實(shí)施例24 用量/片 實(shí)施例7樣品(I-2) 100mg 微晶纖維素80mg 預(yù)膠化淀粉70mg 聚乙烯吡咯烷酮6mg 羧甲基淀粉鈉鹽5mg 硬脂酸鎂 2mg 滑石粉2mg 將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。
實(shí)施例25用量/粒 實(shí)施例8樣品(I-3) 50mg 微晶纖維素 30mg 預(yù)膠化淀粉 20mg 聚乙烯吡咯烷酮 3mg 硬脂酸鎂 2mg 滑石粉 1mg 將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。
實(shí)施例26 用量/粒 實(shí)施例9樣品(I-4)50mg 微晶纖維素 30mg 預(yù)膠化淀粉 20mg 聚乙烯吡咯烷酮 3mg 硬脂酸鎂2mg 滑石粉 1mg 將活性成分、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。
實(shí)施例27 用量/50mL 實(shí)施例10樣品(I-5) 50mg 檸檬酸 100mg NaOH適量(調(diào)pH 4.0-5.0) 蒸餾水 50mL 在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào)pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。
實(shí)施例28 用量/50mL 實(shí)施例11樣品(I-6) 50mg 檸檬酸100mg NaOH 適量(調(diào)pH 4.0-5.0) 蒸餾水50mL 在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào)pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶5毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。
實(shí)施例29 實(shí)施例14樣品(I-9) 3.0g 泊洛沙姆 1.0g 氫氧化鈉 0.2g 枸櫞酸 QS 甘露醇 26.0g 乳糖 23.0g 注射用水100ml 制備工藝取注射用水80ml，加主藥、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆攪拌使溶解后，加1mol/L的枸櫞酸調(diào)節(jié)PH至7.0-9.0，補(bǔ)加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下攪拌20分鐘，脫炭，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支1ml進(jìn)行分裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥12小時(shí)，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得。
實(shí)施例30 顆粒劑 100袋 實(shí)施例19樣品(I-14) 30.0g 乳糖55.0g 甘露醇 14.0g 阿司巴甜0.05g 香精0.05g 2％羥丙甲纖維素(純水配制) QS 制備工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55℃干燥，12目篩整粒，測定袋重包裝。
實(shí)施例31 樣品以1％羧甲基纖維素鈉配制成5mg/mL濃度的混懸液，給藥容量為0.4mL/20g體重，相當(dāng)于100mg/kg劑量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，體重20-24g，符合一級標(biāo)準(zhǔn)。動物禁食16小時(shí)，藥后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖鹽水溶液(格列齊特藥后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、1h、2h、3h和4h定時(shí)取用毛細(xì)管自小鼠球后靜脈叢取血，離心分離血清，用葡萄糖氧化酶法測定各時(shí)間點(diǎn)血清葡萄糖含量。結(jié)果見下頁表格
以上結(jié)果表明，各給藥均能顯著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽
其中，
R1選自H和C1-C5的烷基，
R2選自Br、Me和NO2，
R3選自苯基，被F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C5的烷基和OR4以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、Br、I、NO2和C1-C5的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4選自C1-C5的烷基。
2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，
其中，
R1選自H和Me，
R2選自Br、Me和NO2，
R3選自苯基，被F、Cl、CN、NO2、C1-C3的烷基和OR4以單取代、二取代或三取代的方式取代的苯基，2-呋喃基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-呋喃基，2-噻吩基，被F、Cl、NO2和C1-C3的烷基以單取代、二取代或三取代的方式取代的2-噻吩基，其中R4選自C1-C3的烷基。
3.權(quán)利要求2所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自
2-{2-[(芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-溴噻唑
5-溴-2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙?；鶀氨基4-甲基噻唑
5-溴-2-{2-[(3-甲氧基芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑
5-溴-2-{2-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑
5-溴-2-{2-[(呋喃-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑
5-溴-2-{2-[(噻吩-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基噻唑
2-{2-[(芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(4-硝基芐基)氨基]乙?；鶀氨基-4，5-二甲基噻唑
2-{2-[(4-氟芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(3-甲基芐基)氨基]乙酰基}氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-甲基噻唑
2-{2-[(4-硝基呋喃-2-甲基)氨基]乙?；鶀氨基-5-甲基噻唑
5-甲基-2-{2-[(3-氯噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基噻唑
2-{2-[(芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-硝基噻唑
2-{2-[(2-氯芐基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑
2-{2-[(4-氯-2-氰基-3-甲氧基芐基)氨基]乙?；鶀氨基-5-硝基噻唑
2-{2-[(3-氯-4-硝基噻吩-2-甲基)氨基]乙酰基}氨基-5-硝基噻唑
4.合成權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟
(1)化合物II在有機(jī)堿存在下與氯乙酰氯反應(yīng)，得到化合物III，
(2)化合物III在有機(jī)堿存在下與化合物IV反應(yīng)，得到化合物I。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟(1)、步驟(2)的有機(jī)堿分別選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
7.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸液。
全文摘要
本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式I的對糖尿病有治療作用的含4，5-二取代噻唑結(jié)構(gòu)的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，基團(tuán)定義如說明書所述。
文檔編號A61P3/10GK101550112SQ200910139220
公開日2009年10月7日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者趙桂龍, 徐為人, 王玉麗, 湯立達(dá), 戰(zhàn)付旭, 巍 劉, 譚初兵, 張士俊, 劉冰妮, 李祎亮, 鄒美香 申請人:天津藥物研究院