專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗凝的藥物組合物。
背景技術(shù)：
普拉格雷(Prasugrel)為新一代的噻吩并卩比唳類藥物,通過活性代謝物與血小板P2Y12受體的不可逆結(jié)合而產(chǎn)生抑制血小板激活與聚集的效應(yīng)，對(duì)改善和預(yù)防心血管疾病有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。鹽酸普拉格雷由禮來(lái)及其合作伙伴第一制藥三共公司共同開發(fā)，目前已在美國(guó)上市。普拉格雷最初開發(fā)用于需要經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者，包括需要進(jìn)行支架置人術(shù)的患者。另有報(bào)告指出，相較于“Plavix”(氯吡格雷)，普拉格雷能降低支架外圍血小板形成風(fēng)險(xiǎn)平均達(dá)58%。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床實(shí)驗(yàn)期間，由美國(guó)禮 來(lái)藥廠和日本第一三共公司開發(fā)出來(lái)的抗血栓劑普拉格雷，較氯吡格雷能提供對(duì)抗中風(fēng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的更大保護(hù)效果。三氟柳的化學(xué)結(jié)構(gòu)與水楊酸類化合物類似，但它并不是阿司匹林(乙酰水楊酸)的衍生物。該藥70年代開發(fā)上市，已成為原研公司在世界25個(gè)國(guó)家銷售較好的產(chǎn)品之一。它通過對(duì)血小板環(huán)氧合酶的不可逆抑制減少血栓的生物形成。其主要代謝物HTB (3-羥基-4-三氟苯甲酸)是血小板環(huán)氧合酶的可逆抑制劑，半衰期很長(zhǎng)(大約34小時(shí))，這就有利于三氟柳發(fā)揮抗血小板活性。HTB能通過抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP含量，從而產(chǎn)生抗血小板聚集作用。另臨床文獻(xiàn)報(bào)道，三氟柳與阿司匹林比較還能顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)及胃腸道不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 - 150 3000 - 9000，其中普拉格雷以游離狀態(tài)的量計(jì)算。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優(yōu)選為50 — 100 3000 — 9000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優(yōu)選為25 : 9000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優(yōu)選為25 : 6000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優(yōu)選為25 : 3000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優(yōu)選為50 : 9000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優(yōu)選為50 : 3000。上述的藥物組合物，其中普拉格雷和三氟柳的劑量比例優(yōu)選為100 : 3000。上述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷以游離堿、鹽酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸氫鹽、單或多羥基取代的苯磺酸鹽、單或多甲氧基取代的苯磺酸鹽、氨基取代的苯磺酸鹽、乙二胺復(fù)鹽、氨基乙醇復(fù)鹽中的一種或多種形式存在。通過本發(fā)明的實(shí)施，可以為心腦血管疾病患者提供更加有效的抗凝藥物，為該類疾病的治療和預(yù)防提供更加滿意的療效。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明的方法，下面通實(shí)驗(yàn)證據(jù)進(jìn)一步闡述本發(fā)明及其優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)例I取SPF級(jí)SD大白鼠，體重180 220g，雌雄各半。按性別與體重分層隨機(jī)分為空白組，普拉格雷+三氟柳(9個(gè)劑量組)，普拉格雷組+阿司匹林(9個(gè)劑量組)，三氟柳組及阿司匹林組。每日給藥I次，連續(xù)給藥3天。劑量設(shè)計(jì)依據(jù)根據(jù)普拉格雷說(shuō)明書，其臨床每日口服首劑60 mg/d，維持劑量10mg/d，維持劑量換算成大鼠等效劑量約I mg/kg。另?yè)?jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果提示，大鼠灌胃給予普拉格雷O. 03 10 mg/kg能夠劑量依賴性抑制ADP誘導(dǎo)引起的血小板聚集。因此本次試驗(yàn)中普拉格雷劑量為O. 25,0. 5、I mg/kg ;三氟柳臨床每日口服劑量為300 900mg，換算為大鼠等效劑量約為30 90mg/kg ;阿司匹林臨床每日口服劑量為75 325mg，換算為大鼠等效劑量約為6. 75 29. 25mg/kg，考慮到藥物協(xié)同作用，阿司匹林大鼠給藥劑量為5、7. 5、10mg/kgo末次給藥后Ih以20 %烏拉坦按100g/0. 5ml靜脈麻醉，手術(shù)分離頸總動(dòng)脈，取血，置于盛有濃度為3. 8 %枸櫞酸鈉的離心管(全血枸櫞酸鈉溶液=1:9)。以500r/min離心5min，取上清液，剩余血衆(zhòng)再以1000r/min離心5min，取上清液，兩者混合為富血小板血漿(PRP)。剩余血漿再以3000 r/min離心5min，吸取上清液，為貧血小板血漿(PPP)。用PPP調(diào)PRP至血小板數(shù)為(45± 10) X IO4/ μ I。以蒸餾水200 μ I置血液凝聚儀校調(diào)至100。吸取200 μ I的PRP置于比濁管內(nèi)，37°C預(yù)熱后，各組分別加入無(wú)水乙醇5 μ I,并加入攪拌子，低速攪拌后加入0. 25mg/ml的ADP溶液10 μ I ;同時(shí)測(cè)定5min內(nèi)血小板凝集率，并用雙側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。血小板凝集抑制率/%=(空白對(duì)照管血小板凝集率一給藥管血小板凝集率)/空白對(duì)照管血小板凝集率X 100%, 藥物對(duì)ADP誘導(dǎo)血小板凝集的試驗(yàn)結(jié)果見表I。表I大鼠口服給藥3日后ADP誘導(dǎo)體外血小板凝集試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 — 150 3000 - 9000，其中普拉格雷以游離狀態(tài)的量計(jì)算。
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為 50 — 100 3000 - 9000。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 9000。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 6000。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為25 3000。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為50 9000。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為50 3000。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為100 9000。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的劑量比例為100 3000。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述普拉格雷以游離堿、鹽酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸氫鹽、單或多羥基取代的苯磺酸鹽、單或多甲氧基取代的苯磺酸鹽、氨基取代的苯磺酸鹽、乙二胺復(fù)鹽、氨基乙醇復(fù)鹽中的一種或多種形式存在。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗凝的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物抗凝效果優(yōu)于普拉格雷組+阿司匹林組合，以及單獨(dú)使用阿司匹林。本發(fā)明中普拉格雷與三氟柳聯(lián)用呈現(xiàn)出協(xié)同作用，對(duì)血小板聚集的抑制呈劑量相關(guān)性。同等劑量條件下，聯(lián)用效果明顯優(yōu)于單藥。因三氟柳的出血性風(fēng)險(xiǎn)及胃腸道副作用小于阿司匹林，可以預(yù)見使用本發(fā)明的藥物組合物，可以減輕病人不良反應(yīng)，提高臨床使用的有效性及安全性。
文檔編號(hào)A61K31/616GK102895244SQ201210230349
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者袁辛婭, 李岳 申請(qǐng)人:四川海思科制藥有限公司