專利名稱：維生素d類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的維生素D類似物，更準(zhǔn)確地講是涉及1α-羥基維生素D3類似物，該類似物在17位上具有修改的側(cè)鏈并顯示出細(xì)胞調(diào)整活性。
眾所周知下式維生素D3在鈣代謝過程中起著重要作用，有促進(jìn)腸內(nèi)鈣和磷吸收，維持鈣及磷的適當(dāng)?shù)难逅揭约霸诩谞钆韵偌に卮嬖谙麓碳も}從骨液隔室中釋放入細(xì)胞外液之功能。 約20年前，人們認(rèn)識(shí)到D族維生素在體內(nèi)發(fā)生羥基化作用，其中在肝內(nèi)發(fā)生25位上羥基化作用，在腎內(nèi)發(fā)生1α位上羥基化作用，所生成的1α，25-二羥基代謝物為生物活性物質(zhì)。該發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致合成了多種維生素D的類似物。對(duì)這些化合物的研究表明1α-位上的羥基與24R-或25-位上的羥基對(duì)顯示出對(duì)鈣代謝具有基本作用的化合物或其代謝物而言是必需的。然而，如上所述，該羥基通常是首先被引入到體內(nèi)，24R-或25位的羥基化作用比1α一位更易發(fā)生，如此羥基化的維生素D類似物的應(yīng)用通過下述性質(zhì)已證明其基本優(yōu)點(diǎn)其增強(qiáng)的活性水平和其作用的以及隨后從體內(nèi)消去的快速性。應(yīng)當(dāng)理解1α-羥基化的維生素D衍生物對(duì)患有腎衰竭的病人具有特別益處。
目前使用的羥基化維生素D類似物的實(shí)例包括天然代謝物1α，25-二羥基維生素D3和1α-羥基維生素D3(該化合物在體內(nèi)易發(fā)生25位羥基化)。其它已報(bào)道有使用價(jià)值的化合物包括1α，24R-二羥基維生素D3，上述化合物的D2類似物以及在24-，26-，和/或27-位上載有氟原子的1α，25-二羥基類似物(參見De Luca和Schnoes，Ann.Rev.BioChem，(1983)52，pp411-439和De Luca等，Top Curr.Chem.(1979).83，PPI-65)。
最近幾年，人們已認(rèn)識(shí)到天然代謝物1α，25-二羥基維生素D3對(duì)細(xì)胞代謝具有更多的作用。這些細(xì)胞調(diào)整作用包括刺激細(xì)胞成熟和分化(Tanaka等，BioChem.J.(1982)，204，PP 713-719；Amento等，J.Clin，Invest.(1984)，73，PP731-739；Colstom等，En-docrinology(1981，108，PP1083-1086；Abe等，Proc.Nat.Acad.Sci.(1981)，78，PP 4990-4994)和免疫抑制作用(如抑制白介素II產(chǎn)物)(Rigby Immunology Today(1988)，9，PP 54-58)。
更近幾年，已觀察到1α，25-二羥基維生素D3的免疫增強(qiáng)作用，并發(fā)現(xiàn)該化合物能刺激殺菌氧代謝產(chǎn)物的形成和白細(xì)胞的趨化性應(yīng)答(例如參見Cohen等，J.Immunol.(1986)，136，PP 1049-1053)。眾所周知白細(xì)胞在體內(nèi)抵御各種感染的過程中起著重要作用(例如參見Roitt，Brostoff和Male，“Immunology”，2nd Ed，(1989)，C.V.Mosby，St.Louis，Sec 16.10-16.13和17.4-17.5)，如通過附著和吞噬侵入有機(jī)體進(jìn)行(趨化性應(yīng)答)和/或通過產(chǎn)生超氧化物和/或其它毒性氧代謝物進(jìn)行。已知這種應(yīng)答也可被促細(xì)胞分裂劑如輔致癌Phorbal酯和γ-干擾素刺激，上述促細(xì)胞分裂劑的結(jié)構(gòu)明顯不同于維生素D類似物。
根據(jù)對(duì)細(xì)胞代謝的這些作用，1α，25-二羥基維生素D3原則上在多個(gè)領(lǐng)域如治療牛皮癬，炎癥和自身免疫病，瘤形成和增生，作為感染(尤其是細(xì)菌，病毒和真菌感染)的化學(xué)療法中的輔助劑，以及其它涉及單核吞噬細(xì)胞的治療用藥程式方面具有治療能力。1α，25-二羥基維生素D3和1α-羥基維生素也被建議用于治療高血壓(Lind等，Acta Med.Scand.(1987)，222，PP 423-427)和糖尿病(I-nomata等人，Bone Mineral(1986)，1，PP187-192)。此外，已有人提議1α，25-二羥基維生素D3可促進(jìn)頭發(fā)生長(Lancet，4 March1989，P478)，可用于治療痤瘡(Malloy等人，Tricontinental Meet-ing for Investigative Dermatology，Washington，1989)，以及可促進(jìn)神經(jīng)生長因子的形成并在患有老年癡呆癥的老年病人以及動(dòng)物的模型中能改善識(shí)別能力。也有報(bào)道稱維生素D類似物具有抗孕酮活性，抑制血凝塊和溶解纖維蛋白活性。
然而，由于足以產(chǎn)生如所希望的細(xì)胞調(diào)整，免疫抑制或免疫增強(qiáng)作用的劑量水平趨向于導(dǎo)致不能接受的血鈣過多癥，故1α-羥基維生素D3和1α，25-二羥基維生素D3對(duì)鈣代謝的強(qiáng)有力作用通常阻礙上述用途。這導(dǎo)致合成新類似物的嘗試。這些新類似物對(duì)鈣代謝具有降低作用，但對(duì)細(xì)胞代謝仍顯示出所希望的作用。
已有有關(guān)新類似物的報(bào)道，這些類似物至少在中等程度上顯示出這種活性強(qiáng)度差。例如化合物MC-903(Calcipotriol)，該化合物為24-位上帶有環(huán)丙基的22，23-不飽和1α，24R-二羥基維生素D3，其中24位上的環(huán)丙基替代了膽甾烷側(cè)鏈常見的C25-C27構(gòu)型，并且該化合物現(xiàn)在被用于治療牛皮癬。據(jù)報(bào)道該化合物顯示出在強(qiáng)度上可與1α，25-二羥基維生素D3相比的細(xì)胞成熟作用，同時(shí)顯示出較低的血鈣過低效應(yīng)(Calverley，Tetrahedron(1987)，43，PP4609-4619；和Holick，Arch.Dermatol(1989)，125，PP1692-1696)。類似的報(bào)道還有1α，25-二羥基維生素D3的類似物，如22-氧雜類似物(Abe等，Endocirnology(1989)，124，PP2645-2647)，24-和26-高類似物(Ostrem等，J.Biol.Chem.(1987)262，PP14164-14171)，16-脫氫-23，24--乙炔基類似物(zhou等，Blood(1989)74，PP82-93)以及19-去甲-10-二氫類似物(Perl-man等，Tetrahedron Lett.(1990)PP1823-1824)。
為了得到增大的誘導(dǎo)分化活性和血鈣過多效應(yīng)之間的強(qiáng)度差，已被研究的其它1α，25-二羥基維生素D3類似物包括23-氧雜，23-硫雜和23-氮雜衍生物(Kubodera等，Chem.Pharm Bull，(1991)，39，PP3221-3224)載有不同大小側(cè)鏈的22-氧雜類似物Kabadera等，Chem Pharm，Bull.40，PP1494-1499)，和20-表類似物(Binderup)等，Btochemical Pharmacology(1991)，42，PP1569-1575)。
按照這些公開文獻(xiàn)的內(nèi)容，不大可能推斷出哪些化合物將顯示出細(xì)胞調(diào)整活性(或任何這種活性的水平)或者決定導(dǎo)致有關(guān)細(xì)胞調(diào)整和鈣代謝活性的強(qiáng)度差的因素。例如，已觀察到誘導(dǎo)分化活性與側(cè)鏈長度或親水性之間沒有嚴(yán)格關(guān)系。
大多數(shù)結(jié)果表明靠近膽甾烷類側(cè)鏈尾端的羥基或其同系基團(tuán)的存在對(duì)化合物能夠顯示有顯著細(xì)胞調(diào)整活性是必需的。然而，Os-trem等人的發(fā)現(xiàn)(OP.Cit)表明僅含有短具未取代的17位側(cè)鏈的類似物(如在高-或雙-高-孕甾烷中的異丙基或仲丁基)顯示出十分顯著的誘導(dǎo)分化活性并且比相應(yīng)的載有側(cè)鏈羥基的短側(cè)鏈化合物的活性更強(qiáng)。
大量推薦類似物不僅顯示出具有與1α，25-二羥基維生素D3類似水平的細(xì)胞調(diào)整活性，而且還對(duì)鈣代謝仍顯示出明顯作用，與1α，25-二羥基維生素D3相比，這種活性最多降低兩個(gè)數(shù)量級(jí)。此外，就許多(并非全部)上述被稱為能顯示出鈣和細(xì)胞代謝作用強(qiáng)度差的新類似物(包括MC-903)而論，現(xiàn)在看來降低的鈣代謝效應(yīng)不過是由于維生素的快速代謝而降低了循環(huán)藥物的量所致，(如參見Bouillon等人，J.Bone Miner Res(1991)，6，P1051和Dusso等人，Endocrinology(1991)，128，P1687)。同樣它在體內(nèi)也降低了細(xì)胞調(diào)整效應(yīng)，結(jié)果病人可能需要大于體外試驗(yàn)結(jié)果所建議的系統(tǒng)劑量。
因此當(dāng)在長期治療中使用這類化合物，特別是需要系統(tǒng)施用這類化合物時(shí)，如將這類化合物用于治療炎癥和自身免疫病，瘤形成和增生時(shí)，或在用于治療牛皮癬的口服療法中使用這種化合物，并因此繼續(xù)需要這種顯示出強(qiáng)有效細(xì)胞調(diào)整活性并具有減弱的鈣代謝作用的類維生表D化合物時(shí)，這種類似物的使用將會(huì)引起累積毒性問題。
本發(fā)明基于下述令人吃驚的發(fā)現(xiàn)大量其中17位側(cè)鏈載有疊氮基或1，2，3-三唑基(為簡便起見，以下簡稱作三唑基)的1α-羥基維生素D衍生物顯示出極小鈣代謝作用的同時(shí)，顯示出強(qiáng)有力的細(xì)胞調(diào)作用，例如這可通過誘發(fā)細(xì)胞分化和成熟，抑制增生和/或激活單核細(xì)胞加以證實(shí)(如按Styrt等人在Blood(1986)，67，PP334-342中所述方法進(jìn)行評(píng)估)。例如，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)大鼠體內(nèi)的血鈣和磷水平具有輕微的作用，既使當(dāng)以100倍1α，25-二羥基維生素D3的常規(guī)劑量的量給用時(shí)也如此，因此顯示出優(yōu)越的細(xì)胞調(diào)整與血鈣過多活性的治療比。
本發(fā)明化合物的另一優(yōu)點(diǎn)為對(duì)腸內(nèi)1α，25-二羥膽鈣化醇受體具有十分低的親合性。
本發(fā)明包括式(I)化合物 (其中R1表示具有α-或β-構(gòu)型的甲基；W表示價(jià)鍵或C1-5亞烷基，如直鏈基團(tuán)象亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基或1，5-亞戊基；X表示疊氮基或任意取代的三唑基；以及A＝表示具有1α-羥基化維生素D或其類似物的A-環(huán)的特征的亞環(huán)己基部分)。
按照本領(lǐng)域內(nèi)的先前發(fā)現(xiàn)，17位上具有不帶有任一羥基的大小可變的側(cè)鏈的式(I)化合物顯示出細(xì)胞調(diào)整活性的事實(shí)是意料不到的，因?yàn)檫@些先前發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈暗示了這種羥基的必需性。
此外，按照Kubodera等人所述(OP.Cit.，1991)，1α，25-二羥基維生素D3的17位側(cè)鏈上導(dǎo)入氮原子似乎要降低誘導(dǎo)分化活性。根據(jù)Figadcre等人在J.Med.Chem.，(1991)，34，PP2452-2463中所述的有關(guān)側(cè)鏈碳環(huán)芳基的存在通常最有可能導(dǎo)致減弱的誘導(dǎo)分化活性的發(fā)現(xiàn)，也可以預(yù)料雜環(huán)芳基如三唑基的存在將同樣減活。
當(dāng)式(I)中的X表示三唑基時(shí)，通常是通過1-位氮原子與W連結(jié)，并且可在4-或5-位上被取代，例如被氨基甲?；虿?，仲或叔甲醇基取代，這些取代基可任選地通過低級(jí)(如C1-3)亞烷基與三唑環(huán)連結(jié)。
根據(jù)本發(fā)明，這樣一類化合物可用式(II)表示
(其中，R1，W和A＝的定義同前；Y表示連結(jié)在三唑環(huán)的4-或5-位上的價(jià)鍵或低級(jí)亞烷基；以及Z為(i)基團(tuán)-CONR2R3，其中R2和R3可以相同或不同，且各自表示氫原子或脂族基，脂環(huán)基，芳脂(族)基或芳基或者R2和R3與它們所連結(jié)的氮原子-同形成雜環(huán)基或(ii)基團(tuán)-C(R4)(R5).OH，其中R4和R5可以相同或不同且各自表示氫原子，或脂族基，脂環(huán)基，紡脂(族)基或芳基或者R4和R5與它們所連結(jié)的碳原子一同形成C3-8碳環(huán))。
當(dāng)R2-R5中的任一表示脂族基時(shí)，它們可以是低級(jí)(如C1-6)烷基，如甲基，乙基，丙基和丁基。脂環(huán)基可以包括低紙環(huán)烷基，如含3-8碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。芳脂基可包括C6-12芳基C1-4烷基，如芐基或苯乙基。芳基可包括C6-12碳環(huán)芳基，如苯基或萘基，并任意載有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基選自鹵素(如氯或溴)，低級(jí)(如C1-4)烷基如甲基，低級(jí)烷氧基(如甲氧基)，低級(jí)烷?；?如乙酰基)，低級(jí)烷基氨基(如甲氨基)，二(低級(jí)烷基)氨基(如二甲氨基)，硝基，氨基甲酰基和低級(jí)烷酰氨基(如乙酰氨基)。
當(dāng)基團(tuán)R2R3N-表示雜環(huán)基時(shí)，它可含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)，N和S的另外的雜原子并可包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)，如各自含有5或6個(gè)環(huán)原子數(shù)，例如N-連結(jié)的吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，嗎啉代，噻唑烷基或硫雜嗎啉代。
當(dāng)基團(tuán)-C(R4)R(5)-表示碳環(huán)時(shí)，它可以是如亞環(huán)丙基，亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基中的飽和環(huán)或如亞環(huán)戊烯基中的不飽和環(huán)。
W和Y中存在的總碳原子數(shù)優(yōu)選不超個(gè)4個(gè)。
當(dāng)式(I)和(II)中的R′代表α-構(gòu)型的甲基時(shí)，這些化合物具有天然維生素D衍生物特征在20R構(gòu)型；當(dāng)R′為β-構(gòu)型時(shí)，這些化合物具有表維生素D衍生物的20S構(gòu)型。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明也包括這兩種異構(gòu)體的混合物。
A＝表示的亞環(huán)己基環(huán)通常在1α和3β-位上帶有羥基或其保護(hù)的衍生基團(tuán)，并且可帶有另外的基團(tuán)，例入能增強(qiáng)抗增生活性和/或刺激分化的基團(tuán)。因此A＝可用式(A-1)表示 其中R6和R7可以相同或不同，各自代表氫原子或O-保護(hù)基，R8和R9可以相同或不同并選自氫原子和適當(dāng)?shù)囊粌r(jià)或二價(jià)取代基。
當(dāng)R6和R7表示O-保護(hù)基時(shí)，它們可以是可解離的O-保護(hù)基，如本專業(yè)所公知的保護(hù)基。適宜基團(tuán)包括醚化基團(tuán)如甲硅烷基(如三(低級(jí)烷基)甲硅烷基，象三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；三(芳基)甲硅烷基如三苯基甲硅烷基；以及混合烷基-芳基甲硅烷基)；低級(jí)C1-6烷基，該基團(tuán)可被氧原子任意間斷，如甲基，甲氧甲基或甲氧乙氧基甲基；以及環(huán)狀基團(tuán)如四氫呋喃基。酯化O-保護(hù)基包括低級(jí)(如C1-6烷酰基如乙?；?，丙?；?，異丁?；蛐挛祯；?；芳?；?例如含7-15個(gè)碳原子)如苯甲?；虮脚嫉郊柞；?；低級(jí)烷磺?；?任意鹵化的)甲磺?；?；以及芳基磺酰如對(duì)一甲苯磺?；?。
O-被護(hù)衍生物可在其中R6和R7表示氫原子的式(I)活性1α，3β-二醇的制備過程中用作中間體。另外，當(dāng)O-保護(hù)基為體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的基團(tuán)時(shí)，這種式(I)醚和酯可直接在治療中使用。
最好R8和R9至少一個(gè)為氫原子。作為R8和R9的另一個(gè)可存在的取代基包括亞甲基，甲基和螺接環(huán)丙基。
適合上述式(A-1)的代表性A＝基團(tuán)包括下列 和
不難知道，含有基團(tuán)(A-2)和(A-3)的化合物相應(yīng)地為維生素D類似物的5，6-順式(即5E)和5，6-反式(即5Z)異構(gòu)體。同樣，含有基團(tuán)(A-4)和(A-5)的化合物相應(yīng)地為10，19-二氫維生素D類似物的5，6順式和5，6-反式異構(gòu)體，以及含有基團(tuán)(A-8)的化合物為19-去甲維生素D類似物。
本發(fā)明的5，6-反式異構(gòu)體作為中間體在制備相應(yīng)的5，6-順式異構(gòu)體過程中具有特別的價(jià)值，例如見如下更詳盡的描述。然而，其中R6和R7代表氫原子或代謝不穩(wěn)定的基團(tuán)的5，6-反式異構(gòu)體通常顯示出比相應(yīng)的5，6-順式異構(gòu)體低一個(gè)數(shù)量級(jí)的細(xì)胞調(diào)整活性，因此可在治療中使用，特別是其提高血清鈣水平的作用也被減弱，從而在細(xì)胞調(diào)整和血鈣過多作用之間保持相當(dāng)大的強(qiáng)度差。
結(jié)合其基本上沒有的血鈣過多作用，本發(fā)明活性化合物的細(xì)胞調(diào)整活性使得它們?cè)诳刂屏鲂纬桑貏e是骨髓內(nèi)產(chǎn)生的白血病中特別有價(jià)值(即可以單獨(dú)使用也可作為輔劑使用)。它們也可以單獨(dú)或作為輔劑在感染的化學(xué)療法或在所有其它涉及單核吞噬細(xì)胞的治療用藥程式中使用，例如在治療骨病(如骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)減少和如佝僂病或腎性骨營養(yǎng)不良的骨營養(yǎng)不良)，自身免疫病，宿主移植反應(yīng)，移植排斥，炎癥(包括免疫炎性反應(yīng)的調(diào)整)，瘤形成和增生，肌病，腸病和脊椎炎心臟病中使用。本發(fā)明活性化合物也可在促進(jìn)傷口愈合，抑制甲狀旁腺激素(如在血清鈣體內(nèi)平衡中抑制甲狀旁腺激素)方面使用，在治療皮膚病(例如包括痤瘡，脫發(fā)，濕疹，瘙癢，牛皮癬和皮膚衰老(包括光老化)，高血壓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)性炎，繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能允進(jìn)，哮喘，識(shí)別損傷和老年性癡呆癥(包括ALzheimer病)方面使用，在控制人和動(dòng)物體的生育方面使用，以及在控制涉及血塊疾病方面的應(yīng)用，如溶解已存在的血凝塊和/或預(yù)防凝塊。本發(fā)明包括這些化合物在治療或預(yù)防這類病癥方面的應(yīng)用以及在制備用于這種治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
我們認(rèn)為式(I)活性20R異構(gòu)體優(yōu)先在結(jié)合聯(lián)合療法中用于治療感染，而活性20S表異構(gòu)體優(yōu)先在涉及免疫抑制作用方面應(yīng)用，例如用于治療自身免疫病和炎癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘等疾病。這種觀點(diǎn)例如可被Binderup等人在Bio Chemical PharmacologY(1991)，42(8)，PP 1569-1575中所報(bào)道有關(guān)20-表維生素D3的工作所支持。
據(jù)報(bào)道，(Neef等人，第九屆維生素D學(xué)術(shù)討論會(huì)(1994)，就帶有常規(guī)末端羥基化的17-位側(cè)鏈(包括23位上含有雜原子的側(cè)鏈)的維生素D化合物而論，含有20，20-二甲基，20-亞甲基或20-螺環(huán)丙基的類似物可顯示出有用的生物活性，一般類似相應(yīng)的20R甲基-取代的異構(gòu)體的生物活性，而不是相應(yīng)的20S表一異構(gòu)體。本發(fā)明包括上面所定義的式(I)和(II)化合物的類似物，其中R′選自二甲基，亞甲基和螺環(huán)丙基。
本發(fā)明活性化合物可被制成適合任何常規(guī)途徑給藥的劑型，如口服(包括舌下)，非腸道，直腸，表面或吸入給藥的制劑；如此制劑的藥物組合物構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面。
如果需要，口服給藥組合物可以包含一種或多種生理上相容的載體和/或賦形劑并可以是固體或液體形式。該組合物可以制成任何常規(guī)劑型，例如包括片劑，涂層片劑，膠囊，錠劑，水或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿和適合在使用之前與水或其它合適液體賦形劑再配制的干燥產(chǎn)物。此組合物最好制成單位劑量形式。如果必要，本發(fā)明的片劑和膠囊可包含常規(guī)成分如粘合劑，例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇或甘氨酸；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如，馬鈴薯淀粉；或可接受的濕潤劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可按照本專業(yè)公知的方法包衣。
液態(tài)組合物可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿，甲基纖維素，葡萄糖/蔗糖糖漿，明膠，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂，脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水賦形劑，這種賦形劑可包括食用油，例如植物油如花生油，杏仁油，精煉椰子油，魚肝油，油性酯如多乙氧基醚，丙二醇，或乙醇；以及防腐劑，例如對(duì)一羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。液態(tài)組合物可以很方便地包囊在明膠中得到單位劑量形式產(chǎn)物。
使用可注射的液體載體制劑非腸道給藥組合物，這些載體如無菌無熱無離子水，無菌無過氧化物油酸乙酯，無水酒精或丙二醇或無水酒精/丙二醇混合物，非腸道給藥組合物可通過靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射。
直腸給藥組合物可以使用常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可油或別的甘油酯配制。
表面給藥組合物包括軟膏劑，乳油，凝膠，洗劑，洗發(fā)劑，涂劑，粉劑(包括噴霧粉劑)，陰道栓劑，塞子，噴霧劑，浸劑，氣霧劑，灌劑和滴劑。活性成分可以在適當(dāng)?shù)挠H水或疏水基質(zhì)中被配制。
吸入式給藥組合物可以很方便地配制成適合自動(dòng)推進(jìn)釋放的劑型，如以計(jì)量劑量形式釋放，例如配制成處于推進(jìn)劑如鹵代烴中的懸浮體，它們被注入在配有計(jì)量給藥閥的按鈕式噴霧罐內(nèi)。
本發(fā)明組合物中最好摻入抗氧化劑以增長它們的貯藏期限，抗氧化劑如山梨酸，丁化羥基苯甲醚或?qū)Ρ蕉印?br> 當(dāng)任一上述組合物被制成單位劑量形式時(shí)，每單位劑量形式的組合物中可含有0.5-2500μg，如1-500μg本發(fā)明活性化合物。如果需要，本發(fā)明組合物中可摻入一種或多種另外的活性成分。
本發(fā)明活性化合物適宜的目劑量可以在1-5000μg，如2-1000μg范圍內(nèi)，這取決于多種因素如所治療病癥的嚴(yán)重程度以及病人的年齡，體重及病癥等因素。
本發(fā)明化合物可通過任何常規(guī)方法制備，例如下述方法之一A)5，6順式式(I)化合物可通過異構(gòu)化相應(yīng)的5，6-反式化合物制備，如有必要和/或如果需要隨后移去任何O-保護(hù)基。異構(gòu)化可通過例如用碘，二硫化物或聯(lián)硒化物處理進(jìn)行，或通過紫外線照射，最好是在三重態(tài)敏化劑存在下進(jìn)行。
B)5，6-反式式(I)化合物可通過羥基化相應(yīng)的1-未取代的-5，6-反式化合物，例如具有下述結(jié)構(gòu)的A＝基團(tuán)的式(I)化合物制備。 (其中R6為羥基或O-保護(hù)基)。這種羥基化作用可通過使用亞硒酸酯(可通過二氧化硒或亞硒酸與醇就地反應(yīng)產(chǎn)生)按GB-A-2038834中所述方法進(jìn)行，或使用亞硒酸在3-9PH值范圍內(nèi)按GB-A-2108506中所述方法進(jìn)行。如果需要，1-未取代的-5，6-反式化合物可在羥基化反應(yīng)條件下就地異構(gòu)化相應(yīng)的5，6-順式維生素來制備，如有必要和/或如果需要，隨后進(jìn)行異構(gòu)化和/或移去O-保護(hù)基。
C)通過含有所需要的17位側(cè)鏈前體的化合物一步或多步與一種或多種用來形成所需要的側(cè)鏈的反應(yīng)物反應(yīng)，隨后如有必要和/或如果需要，進(jìn)行異構(gòu)化和/或移去O-保護(hù)基。
因此，例如通式(III)化合物可與疊氮離子源，例如堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉或疊氮化鉀反應(yīng)產(chǎn)生其中X的為疊氮基式(I)化合物
(其中R1，W和A＝的定義同前，A＝優(yōu)選為O-保護(hù)形式的基團(tuán)(A-2)-(A-8)之一，L代表離去基團(tuán)，例如磺酸酯基，如低級(jí)烷基磺酰氧基象甲磺酰氧基，低級(jí)氟代烷基磺酰氧基象三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如甲苯磺酰氧基，或鹵原子如氯，溴或碘)。應(yīng)當(dāng)注意，其中A＝被定義為(A-9)的式(III)化合物也可使用，但其后要按上述(B)所述的方法進(jìn)行1α-羥基化。
所生成的式(I)疊氮化物可通過與適當(dāng)取代的乙炔衍生物反應(yīng)進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成，產(chǎn)生其中X為三唑基的式(I)化合物。適宜的乙炔衍生物包括下述式(IV)化合物。
CH＝C.Y.Z1(IV)(其中)Y的定義同前，Z1的定義同Z或?yàn)轷セu基，如低級(jí)烷氧羰基象甲氧羰基或乙氧羰基)。當(dāng)式(IV)中的Y表示價(jià)鍵時(shí)，這種環(huán)加成趨向于形成其中取代基Y.Z主要在4-位的式(II)化合物，盡管也可分離到少量5-取代異構(gòu)體。當(dāng)Y表示CH2或高級(jí)同系基團(tuán)時(shí)，可產(chǎn)生大約等量的4-和5-取代異構(gòu)體。這些異構(gòu)體可通過例如常規(guī)方法如色譜法分離。
當(dāng)使用其中Z1為酯化羧基的式(IV)化合物時(shí)，所生成的式(I)三唑化合物中的這種基團(tuán)可直接或間接轉(zhuǎn)化成基團(tuán)-CON-R2R3(其中R2和R3的定義同前)。例如，間接轉(zhuǎn)化可通過水解酯成相應(yīng)的酸，再使酸與胺R2R3NH如在偶合劑如二環(huán)己基碳二亞胺存在下反應(yīng)進(jìn)行；另一方法是酸可轉(zhuǎn)化成活性衍生物如酰鹵，其后再與胺R2R3NH反應(yīng)。直接酰胺形成可通過酯與胺R2R3NH反應(yīng)來進(jìn)行，但較優(yōu)選使用胺的活性金屬化衍生物氨化錫(II)按Wang等人所述方法(J.Org.Chem(1992)57，PP6101-6103)進(jìn)行。
另一方面酯基可轉(zhuǎn)化成基團(tuán)-C(R4)(R5).OH(其中R4和R5的定義同前)。當(dāng)R4和R5均代表氫原子時(shí)，轉(zhuǎn)化可通過還原酯基來進(jìn)行，如使用還原劑如氫化鋁鋰或納在乙醇中進(jìn)行。當(dāng)R4和R5為相同基團(tuán)時(shí)，這種轉(zhuǎn)化可以通過與兩摩爾合適的有機(jī)金屬化合物，如式R4Li有機(jī)鋰化合物或相應(yīng)的格利雅之式劑反應(yīng)來進(jìn)行。當(dāng)R4和R5不同時(shí)，酯基可以水解成相應(yīng)的酸，酸然后轉(zhuǎn)化成酰鹵并與化合物R4MX(其中M表示二價(jià)金屬如銅，鋅或鎘，X表示如鹵素)反應(yīng)產(chǎn)生基團(tuán)-COR4；再與格利雅試劑R5Mgx反應(yīng)則導(dǎo)致形成所需要的-C(R4)(R5).OH基團(tuán)；還原，如用還原劑如硼氫化鈉則導(dǎo)致形成其中R5表示氫原子的基團(tuán)。
對(duì)上述式(III)化合物有用的原料包括式(V)化合物 (其中R6和R7的定義同上)和/或其5，6-反式異構(gòu)體和相應(yīng)的1-脫氧化合物；這種化合物可通過氧化性裂解(如臭氧分解)維生素D2，1α-羥基維生素D2或其O-保護(hù)衍生物的22，23-雙鍵而得到，這些化合物最好通過與如二氧化硫或二氮雜環(huán)化合物形成狄爾斯-阿德耳親二烯體加成物而穩(wěn)定，例如按GB-A-2114570中所述進(jìn)行(該專利的內(nèi)容可并入本文用作參考)。
這種20S化合物(V)最好仍以其親二烯體加成物形式存在，它們可通過用弱堿如無機(jī)堿象碳酸氫鈉或有機(jī)叔堿如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(“DABCO”)或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十-碳-7-烯(“DBU”)處理而異構(gòu)化。這樣產(chǎn)生20R和20S異構(gòu)體混合物，可通過色譜法從其中分離出20R表-異構(gòu)體；另一方面的所要的表一異構(gòu)體的分離可以推遲到后面的合成步驟中，直至且包括最終步驟。
化合物(V)或其類似物的醛基可通過使用如金屬氫化物還原劑如硼氫化鈉被還原，從而產(chǎn)成相應(yīng)的羥甲基化合物，即其中W為CH2且L為CH的化合物(III)。該化合物也可轉(zhuǎn)化成其中L的離去基團(tuán)的化合物(III)，例如轉(zhuǎn)換成磺酸酯(如甲苯磺酸酯，隨后如果需要，可通過與鹵化物鹽(如堿金屬溴化物)反應(yīng)親核取代磺酸酯基。
化合物(V)也可被氧化脫羰，如按W090/09991所述，使用氧且使用乙酸銅，2，2-聯(lián)吡啶和DABCO作為催化劑進(jìn)行脫羰，生成相應(yīng)的20-氧代化合物。該化合物可被還原生成20-羥基化合物，此化合物可依次被轉(zhuǎn)化成其中W為價(jià)鍵且L為離去基團(tuán)的式(III)化合物，例入可通過甲苯磺?；M(jìn)行轉(zhuǎn)化。與20-酮反應(yīng)的還原劑的性質(zhì)可能會(huì)影響產(chǎn)物立體化學(xué)；例如，硼氫化鈉傾向于產(chǎn)生其中21-甲基為β-構(gòu)型的20-羥基化合物，而氫化鋁鋰或乙醇中的鈉則有利于其中21-甲基為α-構(gòu)型的產(chǎn)物形成。
不難知道，任何涉及20-羥基或由此衍生的離去基團(tuán)的親核取代的后續(xù)反應(yīng)都將促進(jìn)C20碳原子構(gòu)型的轉(zhuǎn)換。因此有必要從與最后所希望的構(gòu)型相反的構(gòu)型開始，其中反應(yīng)順序包括奇數(shù)次這種C20上的親核取代。
式(III)化合物，其中A＝表示定義如前的基團(tuán)(A-9)，W表示CH2或價(jià)鍵，且L表示O-被護(hù)羥基(如其中羥基被如低級(jí)烷?；缫阴；セ?，可按上述(B)所述的方法進(jìn)行1α-羥基化作用，給出化合物(III)，其中A＝表示定義如前的基團(tuán)(A-2)或(A-3)，其中R7表示氫。這類化合物或其被護(hù)衍生物，如其中R7表示三甲基甲硅烷基的衍生物，可被氫化(如在貴金屬催化劑如氯化三(三苯磷)銠存在下)成相應(yīng)的化合物，其中A＝表示定義如前的基團(tuán)(A-4)或(A-5)或被環(huán)丙烷化(如通過在鋅/銅偶存在下與二碘甲烷反應(yīng))或其中A＝表示定義如前的基團(tuán)(A-6)或(A-7)的相應(yīng)化合物。適當(dāng)時(shí)，將如此得到的化合物轉(zhuǎn)化成其中R7為O-保護(hù)基的化合物(如通過甲硅烷基化)以及可被水解(如用堿如氫氧化鉀或碳酸鉀處理)或還原(如用氫化鋁鋰)以除去側(cè)鏈酯基，從而產(chǎn)生有用的原料(III)，其中L表示羥基。
或(V)化合物的19-去甲類似物和相應(yīng)的20-羥甲基化合物(即其中A＝表示定義如前的基團(tuán)(A-8)的化合物(I)的原料)可按Perlman等人在Tetrahedron Letters(1992)，33，PP 2937-2940中所述方法制備。
式(III)的高級(jí)同系物，如其中W為1，2-亞乙基或1，3-亞甲基的式(III)化合物可通過其中W為亞甲基的化合物(III)進(jìn)行下述反應(yīng)得到(i)與能導(dǎo)入一個(gè)碳原子片段的試劑反應(yīng)(如與金屬氰化物反應(yīng))并將如此導(dǎo)入的基團(tuán)轉(zhuǎn)化成基團(tuán)-CH2L，如通過水解氰基產(chǎn)生羧基或通過還原這類氰基(如用金屬氫化物還原劑如二異丁基氫化鋁)產(chǎn)生醛基，還原所形成的羧基或醛基(如用硼氫化鈉或氫化鋁鋰)生成羥甲基，羥甲基本身也可進(jìn)行甲苯磺?；?，并且，如果需要，可按前述進(jìn)行親核取代轉(zhuǎn)化成鹵代甲基；或者(ii)與乙酸的酯或硫(代)酯的金屬化衍生物反應(yīng)反應(yīng)，與含有別的陰碳離子乙酸等同物的衍生物反應(yīng)(如乙腈的金屬化衍生物)，或與金屬化丙二酸酯(其中在最后一種情況下反應(yīng)產(chǎn)物被部分水解產(chǎn)生單酯，單酯可通過加熱脫羧產(chǎn)生羧酸酯)，還原所生成的酯或硫酯產(chǎn)生醇(如使用氫化鋁鋰)，并按前述方法將所生成的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，如甲苯磺酸酯基或鹵原子。
不難知道，重復(fù)上述方法(i)和/或(ii)可制備其中W為C4或C5亞烷基的化合物(III)。
類似的同系化方法可用以產(chǎn)生所期望的式(II)化合物中的Y基。例如，其中Y表示價(jià)鍵且Z表示定義同前述Z′的酯化羧基的式(II)化合物可被還原成相應(yīng)的羥甲基化合物，例如使用金屬氫化物還原劑象氫化鋁鋰進(jìn)行。此化合物可被轉(zhuǎn)化成甲苯磺酰氧基甲基衍生物，其后轉(zhuǎn)化成鹵代甲基化合物，并與試劑如金屬氰化物反應(yīng)，水解如此導(dǎo)入的氰基成酸基，繼之按前所述進(jìn)行酰胺化或酯化/格利雅/還原反應(yīng)，產(chǎn)生其中Y為亞甲基且Z為各定義如前的基團(tuán)-CONR2R3或-C(R4)(R5).OH的化合物(II)；另一方面，酸基可被酯化并將所生成的其中Y為亞甲基和Z為酯化酸基的式(II)化合物進(jìn)行一步或多步另外的同系化接續(xù)。
其中R′選自二甲基，亞甲基和螺環(huán)丙基的化合物(III)的類似物(例如按類似Neef等人在OP.Cit.中所述的方法制備)可按上述方法反應(yīng)以制備同樣的式(I)和/或(II)化合物的類似物。如有必要和/或需要反應(yīng)條件可以進(jìn)行局部改變；例如，對(duì)于其中R′為二甲基且W為CH2，基團(tuán)L連結(jié)在類新戊基碳原子上并優(yōu)選為強(qiáng)離去基團(tuán)如三氟甲磺酸酯基的化合物(III)的類似物，應(yīng)當(dāng)避免使用氫鍵給予溶劑，如水，醇或胺以便將20-位碳原子的重排減至最低限度。當(dāng)用其中W為(CH2)2或更高同系基團(tuán)的化合物(III)的類似物反應(yīng)時(shí)這種改變不一定是必需的。
D)通過使式(I)化合物反應(yīng)以改變有關(guān)A＝基團(tuán)的取代基類型，繼之如有必要和/或如果需要，進(jìn)行構(gòu)異化和/或除去保護(hù)基。
例如，其中A＝表示基團(tuán)(A-4)或(A-5)的化合物(I)可通過氫化其中A＝表示(A-2)或(A-3)的相應(yīng)化合物來制備，例如使用GB-A-1583749的方法進(jìn)行。另一方面，應(yīng)當(dāng)理解，這種氫化作用可以在反應(yīng)序列的先前步驟中進(jìn)行，例如對(duì)原料或式(III)中間體進(jìn)行氫化。
按Simmons-Smith亞甲基作用的方法(參見如Neef等人，Te-trahedron Letters(1991)，32，PP5073-5076)，由相應(yīng)的其中A＝表示(A-2)或(A-3)(其中R6為O-保護(hù)基且R7為氫原子或三甲基甲硅烷基)的化合物(I)制備其中A＝表示基團(tuán)(A-6)或(A-7)的化合物(I)。
其中A＝表示基團(tuán)(A-8)的化合物(I)例如可通過下述方法制備裂解合適的維生素D衍生物(如其中A＝為基團(tuán)(A-9)的前體化合物(I))的7，8-雙鍵，例如通過臭氧分解或通過依次與高錳酸鉀和過氧化鈉反應(yīng)，繼之將所生成的8-酮與適當(dāng)?shù)氖?VI)環(huán)A前體進(jìn)行Wittig Horner反應(yīng)，例如參見Perlman等人，TetrahedronLetters(1992)，33，PP2937-2940。 (其中R6和R7表示O-保護(hù)基)。
總的來說，5，6-順式5，6-反式幾何構(gòu)型可以存在于上述(C)和(D)所述各步的任一步驟中，不過可能優(yōu)選在上述1α-羥基化作用和22，23-雙鍵氧化裂解反應(yīng)中使用5，6-反式異構(gòu)體。因此5，6-反式幾何構(gòu)型向5，6-順式幾何構(gòu)型的轉(zhuǎn)化最好在1α-羥基導(dǎo)入后進(jìn)行。
不難知道，許多上述反應(yīng)序列也可使用合適的甾-5，7-二烯(或甾-5-烯，該化合物可轉(zhuǎn)化成這類二烯)來完成，繼之將這種甾族產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成所希望的維生素D類似物，例如通過用紫外線照射來進(jìn)行。
通常，1α-和/或3β-位上的O-保護(hù)基可通過常規(guī)方法如文獻(xiàn)中所許多資料證明的方法移去。例如酯化酰基可通過堿水解除去，例如使用處于鏈烷醇中的堿金屬醇鹽是進(jìn)行水解。醚化基團(tuán)如甲硅烷基可通過酸水解或用氟化物鹽處理來除去，例如用氟化四烷基胺處理。當(dāng)式(II)化合物反應(yīng)時(shí)，鑒于強(qiáng)堿性條件，使用這種酸不穩(wěn)定但為堿穩(wěn)定的保護(hù)基是有利的。這種保護(hù)基通常在用于合成所希望的側(cè)鏈的同系化步驟中使用。
下述非限制性實(shí)施例用于說明本發(fā)明。所有溫度均為℃。
制備1a)20α-乙酰氧基甲基-1α-羥基-3β-三(異丙基)甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(III)-A＝(A-5)，R1＝α-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2]。
將三氯化三(三苯膦)合銠(450mg)的苯(30ml)溶液(或1∶1苯和乙醇混合物的溶液)在氫氣氛下攪拌至觀察不到有進(jìn)一步吸收為止。加入20α-乙酰氧甲基-1α-羥基-3β-三(異丙基)甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3]，R′＝α-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2，作為替換物，可使用相應(yīng)的1α-三甲基甲硅烷基醚](500mg)的苯(30ml)溶液并將混合物在氫氣中攪拌至有1當(dāng)量氫氣(約21ml)被吸收為至。標(biāo)題化合物經(jīng)色譜純化得到[在該步驟，其10(R)和10(S)異構(gòu)體可被選擇性拆分]，其UVλmax約為243,251和261nm，相應(yīng)的ε約為35,000；40,000和27,000。
b)1α，3β-雙-三(異丙基)甲硅烷氧基-20α-羥甲基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式III-A＝(A-5)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
將上述(a)所得二烯(約500mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用三(異丙基)氯硅烷(250mg)和咪唑(350mg)處理，將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。待處理完之后將粗雙-甲硅烷基醚溶于四氫呋喃(10ml)內(nèi)，用氫化鋁鋰(100mg)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)。待過量氫化鋁鋰分解之后(小心加入飽和硫酸鈉溶液處理)，處理反應(yīng)混合物，得標(biāo)題醇。
制備2
1α，3β-雙-三(異丙基)甲硅烷氧基-20α-羥甲基-9，10-斷孕甾-5(Z)，-7-二烯[式(III)-A＝(A-4)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
將制備1(a)中的5(E)-三烯原料，在苯中于吩嗪存在下光照1小時(shí)進(jìn)行光異構(gòu)化，得相應(yīng)的5(Z)-三烯。此產(chǎn)物按制備1(a)所述進(jìn)行氫化并按制備1(b)所述方法甲硅烷基化并脫去乙?；?，得標(biāo)題化合物。UVλmax約為243,251和261nm，相應(yīng)的ε約為35,000，40,000和27,000。
按與上述制備1和2相同的方法，采用20-表化合物20β-乙酰氧基甲基-1α-羥基-3β三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝β-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2]為原料制備相應(yīng)于制備1和2的產(chǎn)物的表(即20β羥甲基)化合物。上述原料本身按下述步驟制備異構(gòu)化通過臭氧分解維生素D2的二氧化硫加合物所得到的20-醛，繼之還原并1α-羥基化20-表醛。
制備3a)20α-乙酰氧基甲基-1α-羥基-3β-三異丙基甲硅烷氧基-10螺環(huán)丙基-9，10--斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(III)-A＝(A-7)，R1＝α＝CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2]。
將套淀積銅的鋅片(1.08g)和二磺甲烷(0.9ml)的乙醚(6ml)混合物加熱回流并攪拌40分鐘。加入20α-乙酰氧甲基-1α-羥基-3β-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3]，R′＝α-CH3，R6＝(i-Pr)3Si，R7＝H，L＝OCOCH3，W＝CH2，作為替代物可使用相應(yīng)的1α-三甲基甲硅烷基醚](約500mg)的乙醚(9ml)溶液，將混合物攪拌并在加流狀態(tài)下加熱至大多數(shù)原料被反應(yīng)為止(TLC控制對(duì)于1α-三甲基硅烷基醚化合物，一般約需4小時(shí)，對(duì)于1α-羥基化合物，所需時(shí)間較短)。過濾反應(yīng)混合物，移去溶劑并色譜層析所得產(chǎn)物，除去剩余的二磺甲烷。標(biāo)題化合物的UVλmax約為246,253和263nm，相應(yīng)的ε約為29,000；36,000和25,000。
b)1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-20α羥甲基-10-螺環(huán)丙基--9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式III-A＝(A-7)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
將上述(a)所得二烯(約500mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用三異丙基氯硅烷(250mg)和咪唑(350mg)處理并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。處理完之后將粗雙-甲硅烷基醚溶于四氫呋喃中(10ml)，氫化鋁鋰(100mg)處理，并室溫?cái)嚢?-2小時(shí)。待過量氫化鋁鋰被分解之后(小心加入飽和硫酸鈉水溶液處理)，處理反應(yīng)混合物得標(biāo)題醇。
制備41α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-20α-羥甲基-10-螺環(huán)丙基-9，10-斷孕甾-5(Z)，-7-二烯[式(III)-A＝(A-6)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
重復(fù)制備3(a)的方法，但采用相應(yīng)的5(Z)-三烯為原料(按制備2所述方法通過光異構(gòu)化5(E)-三烯制得)；5(Z)-三烯進(jìn)行的上述反應(yīng)稍微慢于5(E)-三烯。按制備3(b)所述進(jìn)行甲硅烷基化并脫去乙?；?，得標(biāo)題化合物。UVλmax約為246,253和263nm，相應(yīng)的ε約為29,000，36,000和25,000。
制備51α，3β-雙-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20β-羥甲基-19-去甲-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(III)-A＝(A-8)，R′＝β-CH3，R6＝R7＝t-Bu(Me)2Si，L＝OH，W＝CH2]。
將按Tetrabedron Lett.(1992)，33 P2937所述制得的1α，3β-雙-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20α-甲?；?19-去甲-9，10-斷孕甾-5，7-二烯[式(III)-A＝(A-8)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝t-Bu(Me)2Si，L＝CHO，W＝價(jià)健](約1.5g)溶于苯(15ml)和甲醇(15ml)中并于0℃在DBU(400μl)存在下放置過夜異構(gòu)化。正(20α-甲?；?醛和表(20β-甲?；?醛混合物可在醛還原之前通過色譜析分(二氧化硅，洗脫劑為含15％苯的己烷)?；蛟?℃向溶在苯中(30ml)的上述醛(約1g)中滴加處于乙醇(15ml)的硼氫化鈉(400mg)處理，然后將反應(yīng)混合物于0℃再攪拌0.5小時(shí)，處理完之后將產(chǎn)物通過色譜析分(硅膠，用含苯或乙醚的己烷洗脫)，得標(biāo)題化合物。
制備6a)1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-斷膽-5(E)，-7，10-三烯腈(20-正和20-表異構(gòu)體混合物)[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝CN，W＝CH2]。
將1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-20(α，β)-甲苯磺酰氧基甲基-9，10-斷孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α，β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝甲苯磺酰氧基，W＝CH2](1g)且含氧化鉀(390mg)的二甲亞砜(5ml)溶液在90℃加熱2小時(shí)，提取產(chǎn)物(乙醚)，洗滌并柱色譜純化，得標(biāo)題腈(748mg)。UV(εt2O)λmax267，λmin229nm；NmR(CCl4)δ5.36-6.13(ABq，6，7-H′S)，4，83(bS，19-H′S)，4，13-4.46(m，1，3-H′S)，0.53(S，18-H′S)。
b)1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-23-去甲-9，10-斷膽-5(E)，-7，10(19)-三烯醛(20-正和20-表異構(gòu)體混合物)[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝HO，W＝CH2]。
將上(a)的腈(480mg)的己烷(3ml)溶液冷卻至-78℃并用二異丁基氫化鋁(1.4ml 1M庚烷溶液)處理。此混合物在0℃攪拌1小時(shí)，用乙醚及飽和氯化銨溶液處理，并通過提取將產(chǎn)物分離到乙醚中。粗產(chǎn)物的UV(Et2O)λmax270，λmin229nm；IR(CCl4)νmax1730cm-1；NMR(CCl4)δ10.6(bs，CHO)，5.53-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，4.16-4.43(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).
c)1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-20(α，β)-(2-羥乙基)-9，10-斷孕甾-5(E)，7-10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R1＝α和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝CH2]。
將上述(b)所得醛(440mg)溶于苯(10ml)中并在0℃用硼氫化鈉(105mg)的乙醇(10ml)溶液處理，繼之室溫?cái)嚢?5分鐘。反應(yīng)完成后將產(chǎn)物通過色譜純化，得標(biāo)題化合物(380mg)。
UV(Et2O)λmax269，λmin228nm；IR(CCl4)νmax3500-3700cm-1；NMR(CCl4)δ5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.73(bs，19-H′s)，4.16-4.43(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s)。
將1.2g上述混合物通過硅膠色譜小心析分其異構(gòu)體(C-20位)，用含30％苯的己烷作展開劑，低極性的20β-(表)異構(gòu)體(145mg)首先被洗脫出來，繼之為異構(gòu)體混合物，最后洗脫出來的是20α-(正)異構(gòu)體(360mg)。
制備7α)4-乙基己-2-炔-4-醇將2-丁炔酸甲酯(1.5g)的乙醚(50ml)溶液冷卻至0℃，用乙基溴化鎂(21ml 3M乙醚溶液)處理并室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔锶缓罄鋮s至0℃并用飽和氯化銨溶液處理，然后將產(chǎn)物提取到乙醚內(nèi)并通過色譜法分離出標(biāo)題化合物(1.2g)。
IR(CCl4)νmax2200(C≡C)，3450cm-1(OH)；NMR(CCl4)δ1.83(s，H3C-C≡)，2.3(s)，1.36-1.6(m，CH2CH3)，0.93(t，CH3CH2)。
b)4-乙基己-1-炔-4-醇[式(IV)-Y＝CH2，Z′＝+-C(R4)(R5).OH，其中R4＝R5＝C2H5]。
按Brown等人在J.Chem.Soc.Chem.Comm(1976)P.959所述的方法，采用“乙炔拉鏈”進(jìn)行該異構(gòu)化作用。將氫化鉀(3.42m/35％礦物油懸浮液)用己烷(每次3ml)洗滌三次以除去油，冷卻至0℃并用1，3-二氨基丙烷(25ml)處理。所形成的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷至0℃，加入上述(a)的產(chǎn)物(600mg)并將混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后在室溫再保持1小時(shí)。將產(chǎn)物用乙醚提取，用水洗滌多次以除去二胺，真空濃縮并通過色譜分離，得標(biāo)得化合物(350mg)。
IR(CCl4)νmax2200(C≡C)，3310cm-1(H-C≡)；NMR(CCl4)δ1.9(vnt，H-C≡)，2.23(t，≡C-CH2-)，1.4-1.73(m，CH2CH3)，0.82(t，CH3CH2)。
按照上述(a)的方法使2-戊炔酸乙酯與甲基溴化鎂反應(yīng)并按上述(b)所述進(jìn)行異構(gòu)化所得產(chǎn)物得化合物5-甲基己-1-炔-5-醇[式(IV)-Y＝(CH2)2，Z′＝-C(R4)(R5)OH，其中R4＝R5＝CH3]。
將上述(a)所述使2-己炔酸乙酯與乙基糗化鎂反應(yīng)并按上述(b)所述異構(gòu)體所得產(chǎn)物，得化合物6-乙基辛-1-炔-6-醇[式(IV)-YZ＝(CH2)3，Z′＝-C(R4)(R5)OH，其中R4＝R5＝C2H5]。
將上面(b)所述異構(gòu)化4-甲基庚-2-炔-4-醇得到化合物4-甲基庚-1-炔-4-醇[式(IV)-Y＝(CH2，Z′＝-C(R4)(R5)OH，其中R4＝CH3，R5＝n-C3H7]。
實(shí)施例1a)20α-(3-疊氮基丙基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)3，X＝N3]。
將1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-20α(3-羥丙基)-9，10-斷孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OH，W＝(CH2)3](140mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用1，8-雙-二甲氨基萘(128mg)處理，冷卻至-78℃，然后用三氟甲磺酸酐(50μl)處理。反應(yīng)混合物在15分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，然后用疊氮鈉(130mg)和四丁基溴化銨(5mg)的水(2ml)溶液處理(劇烈攪拌)。30分鐘后用水稀釋反應(yīng)混合物，乙醚提取產(chǎn)物并通過色譜純化，得標(biāo)題化合物(117mg)。IR(CCl4)νmax2100cm-1；UV(Et2O)λmax269，λmin230nm；NMR(CCl4)δ5.56-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，bs，19-H′s)，4.06-4.46(2H，m，1，3-H′s)，0.56(3H，s，18-H′s)。
b)20α-(3-疊氮基丙基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7-10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)3，X＝N3]。
將含吩嗪(30mg)和三乙胺(2滴)的上述(a)產(chǎn)物(117mg)的苯(16.5ml)溶液照射30分鐘。然后真空除去溶劑并通過制備薄層色譜(PLC)分離產(chǎn)物，得標(biāo)題化合物(76mg)。
IR(CCl4)νmax2100cm-l；UV(Et2O)λmax263，λmin227nm；NMR(CCl4)δ5.73-6.33(2H，ABq，6，7-H′s)，4.73，5.06(每個(gè)1H，s，19-H′s)，4.06-4.46(2H，m，1，3-H′s)，0.5(3H，s，18-H′s).
C)20α-(3-疊氮丙基)-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)7-10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，X＝N3]。
將上述(b)甲硅烷基醚(76mg)的四氫呋喃(THF)(0.5ml)溶液用四丁基氟化銨的THF溶液(1ml，1.0M)處理，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。移去溶劑，產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，用水先滌，并經(jīng)PLC純化得標(biāo)題化合物(36mg)。
IR(CDCl3)νmax2100cm-1；UV(EtOH)λmax264，λmin227nm；NMR(CDCl3)δ5.86-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.91，5.25(每個(gè)1H，s，19-H′s)，0.93，0.86(d，21-H′s)，0.53(3H，s，18-H′s).
實(shí)施例220α-疊氮甲基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
將1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-20α-甲苯磺酰氧基甲基-9，10-斷孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OTS，W＝CH2](200mg)的苯(2.5ml)溶液用疊氮化鈉(650mg)和四丁基溴化銨(10mg)的水(2.5ml)溶液處理，然后在80℃加熱攪拌48小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，用水稀釋并用乙醚提取產(chǎn)物。乙醚提取物經(jīng)柱色譜層析得標(biāo)題化合物(115mg)，IR(CCL4)Vmax2100cm-1(N3)；UV(Et2O)入269nm(23600)；NMR(CCl4)δ6.23，5.63(2H，ABq，6，7-H′s)，4.83(2H，s，19-H′s)，4.66-4.0(2H，m，1，3-H′s)，0.53(3H，s，18-H′s).
通過制備(1b)的甲苯磺?；a(chǎn)物的類似反應(yīng)，制備化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(乙)-7-二烯[式(I)-A＝(A-5)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通過制備2的甲苯磺?；a(chǎn)物的類似反應(yīng)，制備化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)-7，10(19)-二烯[式(I)-A＝(A-7)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通過制備(3b)的甲苯磺?；a(chǎn)物的類似反應(yīng)，制備化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基10-螺環(huán)丙基-9，10-斷孕甾-5(E)-7-二烯[式(I)-A＝(A-7)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通過制備4的甲苯磺酰化產(chǎn)物的類似反應(yīng)，制備化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基10-螺環(huán)丙基-9，10-斷孕甾-5(E)7-二烯[式(I)-A＝(A-6)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
通過制備5的甲苯磺?；a(chǎn)物的類似反應(yīng)，制備化合物20β-疊氮甲基-1α，3β-雙-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-9，10-斷孕甾-5，7-二烯[式(I)-A＝(A-8)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(t-Bu)(Me)2Si，W＝CH2，X＝N3]。
實(shí)施例320(α，β)-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]。
將含有四丁基溴化銨(26mg)和1，8-雙-二甲氨基萘(“質(zhì)子海綿”-20mg)和1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-20α-和20β-甲苯磺酰氧基甲基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(III)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，L＝OTS，W＝CH2](335mg)在苯(4ml)中的混合物在疊氮化鈉(1.09g)和水(4ml)存在下，加熱回流16小時(shí)，產(chǎn)物經(jīng)色譜純化。兩種這樣反應(yīng)給出標(biāo)題化合物(520mg)。
UV(Et2O)λmax269，λmin227nm；IR(CCl4)νmax2100cm-1；NMR(CCl4)δ5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.8(bs，19-H′s)，4.06-4.46(m，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).
實(shí)施例4a)1α-羥基-20-氧代-3β-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯將二氧化硒(112mg)的甲醇(7ml)溶液滴加到回流著的含20-氧代-3β-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯(525mg)，4-甲基嗎啉-N-氧化物(576mg)和嗎啉(100μl)的二氯甲烷(7ml)和氯化乙烯(7ml)溶液內(nèi)。繼續(xù)加熱6小時(shí)，然后將溶液冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，產(chǎn)物用二氯甲烷提取，干燥并柱色譜純化，得標(biāo)題化合物(312mg)。NMR(CCl4)δ6.5-5.5(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，d，19-H′s)，4.6-3.8(2H，m，1，3-H′s)，2.0(3H，s，21-H′s)，0.47(3H，s，18-H′s)； IR(CCl4)νmax3300-3700(OH)，1710(C＝O)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax270nm.
b)20-氧化-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯。
將上述(a)的產(chǎn)物(680mg)與三異丙基氯硅烷(376mg)和咪唑(530mg)在二氧甲烷(4ml)中攪拌過夜。然后逐步處理反應(yīng)混合物并通過色譜分離產(chǎn)物，得標(biāo)題化合物(890mg)
NMR(CCl4)δ6.5-5.5(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，s，18-H′s)，4.7-4.0(2H，m，1，3-H′s)，2.0(3H，s，21-H′s)，0.47(3H，s，18-H′s)； IR(CCl4)νmax1710(C＝O)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax269nm.
c)20β-羥基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)7，10(19)-三烯式(III)-A＝(A-3)，R′＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，L＝OH]。
將上述(b)20-酮(890mg)的甲醇(100ml)溶液用硼氫化鈉(100mg)，分批加入)處理，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用乙酸(0.5ml)處理。真空移去甲醇，加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷提取，先用水然后用鹽水洗滌，干燥，真空濃縮。柱色譜分離，得標(biāo)題化合物(760mg)。
NMR(CCl4)δ6.4-5.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8(2H，s，19-H′s)，4.7-4.0(2H，m，1，3-H′s)，3.8-3.2(1H，bm，20α(-H)；0.6(3H，s，18-H′s)；IR(CCl4)νmax3300-3700(OH)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax269nm.
d)20α-疊氮基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)7，10(19)-三烯式(I)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，X＝N3]。
將上述(C)20β-醇(288mg)的二氯甲烷(2ml)溶液用對(duì)一甲苯磺酰氯(177mg)和吡啶(1ml)處理并室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌3小時(shí)后將產(chǎn)物提取到二氯甲烷內(nèi)，依次用水，5％鹽酸，水，及鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。粗甲苯磺酸酯不用進(jìn)一步純化而用溶在六甲基磷酰胺(6ml)的疊氮化鈉(195mg)處理并在85℃攪拌3.5小時(shí)。加入水，產(chǎn)物提取到二氯甲烷內(nèi)，用水及鹽水洗滌，干燥，真空濃縮并經(jīng)色譜純化，得標(biāo)題化合物(85mg)。
NMR(CCl4)δ6.5-5.57(2H，ABq，6，7-H′s)，4.85(2H，s，19-H′s)，4.7-4.0(2H，m，1，3-H′s)，3.4-3.0(1H，bm，20α-H)，1.3(3H，d，21-H)，0.57(3H，s，18-H′s)；IR(CCl3)νmax2100(N3)，1620cm-1；UV(Et2O)λmax268nm.
(回收到30％作為副產(chǎn)物的相應(yīng)5，7，10(19)，17(20)-四烯)。
e)20α-疊氮基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)7，10(19)-三烯式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，X＝N3]。
將上述(d)的疊氮化物(54mg)的苯(8ml)溶液(還含有吩嗪(32mg)和三乙胺(2滴)在室溫下照射1小時(shí)。真空除去溶劑并通過制備TLC將產(chǎn)物純化，得標(biāo)題化合物(46mg)。NMR(CCl4)δ6.4-5.6(2H，ABq，6，7-H′s)，4.77 and 5.1(each 1H，bs，19-H′s)，4.45-4.0(2H.m，1，3-H′s)，1.37(3H，d，21-H)，0.57(3H，s，18-H′s)；IR(CCl3)νmax2100(N3)，1630cm-1； UV(Et2O)λmax263nm.
f)20α-疊氮基-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯式(I)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝價(jià)鍵，X＝N3]。
將上述(e)甲硅烷基醚(46mg)用四丁基氟化銨(0.6ml IMTHF溶液)和THF(0.6ml)處理脫甲硅烷基。產(chǎn)物用制備TLC純化，得標(biāo)題化合物(23mg)NMR(CDCl3)δ6.4-5.7(2H，ABq，6，7-H′s)，4.87 and 5.27(each 1H，bs，19-H′s)，4.5-4.0(2H，m，1，3-H′s)，3.4-3.0(1H，bm，20-H)，1.3(3H，d，21-H)，0.53(3H，s，18-H′s)； IR(CCl3)νmax3100-3650(OH)，2100(N3)，1640cm-1；UV(Et2O)λmax263nm.
實(shí)施例5a)20α-(4-甲氧羥基-1，2，3，三唑-1-基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-COOCH3]。
將含實(shí)例例4(d)的20α-疊氮化物(67mg)，丙塊酸甲酯[式(IV)-Y＝價(jià)鍵，Z＝COOCH3](0.75ml)和苯(0.25ml)的混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)。減壓除去溶劑及過量的反應(yīng)試劑并將粗產(chǎn)物混合物通過TLC解析，得未反應(yīng)的疊氮化物(13mg)，與標(biāo)題化合物同分異構(gòu)的三唑衍生物(含有5-甲氧羰基)(6mg)和標(biāo)題化合物(48mg)。UV(Et2O)λmax269，λmin236nm；IR(CCl4)νmax1740cm-1； NMR(CCl4)δ7.6(1H，s，三唑-H)，5.3-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，3.77(3H，s，O-CH3)，0.67(3H，s，18-H′s).
b)20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯，[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(CH3)2OH]在0℃將甲基溴化鎂(0.5ml3MTHF溶液)滴加到上述(a)的產(chǎn)物(86mg)的THF(1ml)溶液內(nèi)。然后室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，冷卻，處理并將產(chǎn)物通過色譜分離，得標(biāo)得化合物(69mg)。
UV(Et2O)λmax269，λmin230nm；IR(CCl4)νmax3200-3640cm-1；NMR(CCl4)δ7.07(1H，s，三唑-H)，5.4-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(6H，s，gem di-Me)，0.67(3H，s，18-H′s).
c)20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)-7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(CH3)2OH]將上述(b)的產(chǎn)物(69mg)和吩嗪(36mg)在苯(9ml)中的混合物于室溫照射120分鐘。移去溶劑并色譜層析，得標(biāo)題化合物(53mg)。
UV(Et2O)λmax262，λmin229nm；IR(CCl4)νmax3200-3620cm-1；NMR(CCl4)δ7.07(1H，s，三唑-H)，5.6-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.5-5.2(each 1H，s，19-H′s)，3.9-4.5(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(6H，s，gem di-Me)，0.63(3H，s，18-H′s).
d)1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]-9，10-斷孕甾-5(E)；7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(CH3)2OH]將上述(c)的產(chǎn)物(54mg)和THF中于室溫下用四丁基氟化銨(0.6ml 1MTHF溶液)處理。處理產(chǎn)物并用TLC分離(含5％甲醇的乙酸乙酯)，得標(biāo)題化合物(30mg)。
UV(EtOH)λmax262，λmin229nm；IR(CDCl3)νmax3200-3620cm-1；NMR(CDCl3)δ7.23(1H，s，三唑-H)，5.6-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8-5.3(each 1H，s，19-H′s)，3.7-4.7(2H，bm，1，3-H′s)，1.6(6H，s，gem di-Me)，0.98(d，21-H′s)，0.63(3H，s，18-H′s).
實(shí)施例6
a)20α-(4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]。
在0℃將乙基溴化鎂(1.5ml1MTHF溶液)滴加到實(shí)施例5(a)產(chǎn)物(107mg)的THF溶液內(nèi)。然后室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，冷卻，逐步處理并通過色譜法分離產(chǎn)物，得標(biāo)題化合物(64mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin238nm；IR(CCl4)νmax3200-3600cm-1；NMR(CCl4)δ7.07(1H，s，三唑-H)，5.4-6.4(2H，ABq，6，7-H′s)，4.6-4.9(2H，bs，19-H′s)，3.8-4.6(2H，bm，1，3-H′s).
b)20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]。
將上述(a)的5(E)一異構(gòu)體(64mg)在苯中(9ml)于吩嗪(29mg)存在下照射并按實(shí)施例5(c)所述處理，得標(biāo)題化合物(45mg)。
UV(Et2O)λmax263，λmin228nm；IR(CCl4)νmax3300-3640cm-1；NMR(CCl4)δ6.97(1H，s，三唑-H)，5.5-6.2(2H，ABq，6，7-H′s)，4.5-5.1(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.5(2H，bm，1，3-H′s).
c)1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]。
按實(shí)施例5(d)所述將上述(b)的甲硅烷基醚(45mg)用四丁基氟化銨在THF中脫甲硅烷基并逐步處理。TLC(甲醇/乙酸乙酯-1∶20)給出標(biāo)題化合物(25mg)。
UV(EtOH)λmax262，λmin229nm；IR(CDCl3)νmax3200-3660cm-1；NMR(CDCl3)δ7.1(1H，s，三唑-H)，5.7-6.6(2H，ABq，6，7-H′s)，4.8-5.3(each 1H，s，19-H′s)，3.8-4.8(2H，bm，1，3-H′s)，0.8(t，gem di-Et)，0.67(3H，s，18-H′s).
實(shí)施例7a)20α-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-COOCH3]。
將實(shí)施例2的20α-疊氮化物(115mg)，丙炔酸甲酸[式(IV)-Y＝價(jià)鍵，Z′＝COOCH3](1ml)和苯(0.25ml)的混合物室溫?cái)嚢?天并按實(shí)施例5(a)所述處理，得標(biāo)題化合物(75mg)。
UV(Et2O)λmax268，λmin236nm；IR(CCl4)νmax1730cm-1；NMR(CCl4)δ7.76(1H，s，三唑-H)，5.56-6.23(2H，ABq，6，7-H′s)，4.76(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，3.76(3H，s，O-CH3)，0.67(3H，s，18-H′s).
b)20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(CH3)2OH]。
將上述(a)的產(chǎn)物(75mg)在乙醚(1ml)中用甲基溴化鎂(0.7ml2.1M溶液)處理并用實(shí)施例5(b)所述方法處理，得標(biāo)題化合物(40mg)。
UV(EtOH)λmax268，λmin233nm-1；IR(CDCl3)νmax3600cm-1；NMR(CDCl3)δ7.33(1H，s，三唑-H)，5.73-6.46(2H，ABq，6，7-H′s)，4.96(2H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(s，gem di-Me)，0.6(3H，s，18-H′s).
c)20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(CH3)2OH]。
按上述(b)的5(E)一異構(gòu)體(33mg)和吩嗪(10mg)的苯(4.5ml)溶液異構(gòu)化(1小時(shí))并按實(shí)施例5(c)所述方式處理，得標(biāo)題化合物(28mg)。 UV(EtOH)λmax261，λmin230nm；IR(CDCl3)νmax3600cm-1；NMR(CDCl3)δ7.3(1H，s，三唑-H)，5.7-6.1(2H，ABq，6，7-H′s)，4.93，5.16(each 1H，bs，19-H′s)，3.9-4.6(2H，bm，1，3-H′s)，1.5(s，gem di-Me)，0.6(3H，s，18-H′s).
d)1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-斷甾-5(Z)；7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R′＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝價(jià)鍵，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(CH3)2OH]將實(shí)施例5(d)所述方法將上述(C)的甲硅烷基醚(28mg)在THG(1ml)中用四丁基氟化銨溶液(2ml)脫保護(hù)，得標(biāo)題化合物(12mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin230nm；IR(CDCl3)νmax3580cm-1；NMR(CDCl3)δ7.2(1H，s，三唑-H)，5.96-6.13(2H，ABq，6，7-H′s)，4.86，5.16(each 1H，bs，19-H′s)，1.73(s，gem di-Me)，0.81(d，21-H′s)，0.52(3H，s，18-H′s).
實(shí)施例8a)20α-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-COOCH3]。
將實(shí)施例3的所制的20α-(正)和20β(表)疊氮化物(520mg)，丙炔酸甲酸[式IV)-Y＝價(jià)鍵，Z′＝COOCH3](5ml)和苯(2ml)的混合物按實(shí)施例5(a)所述的方式室溫?cái)嚢?2小時(shí)并進(jìn)行逐步處理，得標(biāo)得化合物(310mg)。UV(Et2O)λmax267，λmin236nm；IR(CCI4)νmax 1730CM-1；NMR(CCI4)δ7.66(1H，S，三唑-H)，5，4-6.06(ABq6，7-H′S)，4.66(bs，19-H′S)，4.16-4.46(bm，1，3-H′S)，3.6(3H，S，O-CH3)，0.5和0.56(每個(gè)均為單峰，正和表化合物的18-H′S)。
b)20(α，β)-(4-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R′＝α-和β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-COOCH3]。
在0℃將上述(a)的異構(gòu)體混洽物(120mg)在THF(1ml)中用乙基溴化鎂(0.54ml 1MTHF溶液)處理。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，然后逐步處理并通過色譜純化，得標(biāo)題化合物(80mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin231nm；IR(CDCl3)νmax3600-3400cm-1；NMR(CDCl3)δ7.13(1H，s，三唑-H)，5.56-6.26(ABq，6，7-H′s)，4.8(bs，19-H′s)，4.2-4.5(bm，1，3-H′s)，0.6(s，18-H′s).
利用硅膠色譜分離20α-和20β-異構(gòu)體，用乙酸乙酯和己烷作展開劑。表化合物的極性較低(通過與由純20α-疊氮甲基化合物制備的真實(shí)表化合物色譜比較確定)。其NMR，IR和UV譜基本相同。c)20β-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例5(c)所述方法，將上步(b)的20β-(表)化合物(28mg)在含有吩嗪(20mg)的苯(4ml)中光異構(gòu)化并進(jìn)行處理，得標(biāo)題化合物。
UV(Et2O)λmax262，λmin228nm；IR(CHCl3)νmax3600-3400cm-1；NMR(CCl4)δ7.13(1H，s，三唑-H)，5.73-6.2 6(ABq，6，7-H′s)，4.53，4.86(each1H，s，19-H′s)，0.5(s，18-H′s).d)1α，3β-二羥基-20β-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例5(d)所述方法，將上步(c)的甲硅烷基醚(14mg)用四丁基氟化銨(0.3ml)脫甲硅烷基，得標(biāo)題化合物(7mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin228nm；IR(CDCl3)νmax3600-3400cm-1；NMR(CDCl3)δ7.3(1H，s，三唑-H)，5.83-6.4(ABq，6，7-H′s)，4.86，5.26(each 1H，s，19-H′s)，0.66-0.9(m，18-H′s，Et-H′s).
實(shí)施例9a)20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例5(c)的方法，將上述實(shí)施例8(b)的20α-(正)化合物(80mg)在含有吩嗪(40mg)的苯(11ml)中光異構(gòu)化并進(jìn)行處理，得標(biāo)題化合物(50mg)。
UV(Et2O)λmax262，λmin229nm；IR(CCl4)νmax3600-3400cm-1； NMR(CCl4)δ7.4(1H，s，三唑-H)，5.73-6.26(ABq，6，7-H′s)，4.33，5.03(each 1H，s，19-H′s)，0.6(s，18-H′s).b)1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例5(d)的方法，將上述(a)的甲硅烷基醚(50mg)用四丁基氟化銨(0.6ml)脫甲硅烷基，得標(biāo)題化合物(23mg)。UV(EtOH)λmax263，λmin227nm；IR(CDCl3)νmax3600-3450cm-1；NMR(CDCl3)δ7.23(1H，s，三唑-H)，5.83-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.86，5.26(each 1H，s，19-H′s)，0.56-0.86(m，Et-H′s)，0.56(s，18-H′s).
實(shí)施例10a)20α-[4-N，N-亞戊基氨基甲?；?1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]在-78℃，將按實(shí)施例7(a)所制的20α-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯(150mg)的己烷(1ml)溶液用哌啶(0.56ml)和[(Me3Si)2N]2Sn(推定為0.8mmole，處于己烷中)處理，然后溫?zé)嶂潦覝亍?.5小時(shí)后只有約60％原料被消耗，故將反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃，并再加入錫試劑和哌啶(各約0.2mmole)，并將混合物溫?zé)嶂潦覝?。一小時(shí)后(原料消失)，處理反應(yīng)并將產(chǎn)物用TLC純化，給出標(biāo)題化合物(165mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin237nm；IR(CCl4)νmax1630cm-1；NMR(CCl4)δ8.13(1H，s，三唑-H)，5.66-6.46(2H，ABq，6，7-H′s)，4.9(2H，bs，19-H′s)，3.6-4.3(bm，1，3-H′s)，4.2-4.3(nm，N-CH2′s)，0.63(3H，s，18-H′s).b)20α-[4-N，N-亞戊基氨基甲?；?1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]按實(shí)施例5(c)的方法將上述(a)的5-(E)-異構(gòu)體(165mg)的苯(20ml)溶液(還含有吩嗪(77mg))光異構(gòu)化(1.75小時(shí))，得標(biāo)題化合物(120mg，先通過柱色譜繼之用TLC分離)。
IR(CCl4)νmax1620cm-1；NMR(CCl4)δ7.86(1H，s，三唑-H)，5.6-6.2(2H，ABq，6，7-H′s)，4.66 and 5.06(2s，19-H′s)，3.53-4.2(bm，1，3-H′s)，4.1(nm，N-CH2′s)，0.56(3H，s，18-H′s).c)1α，3β-二羥基-20α-[4-N，N-亞戊基氨基甲酰基-1，2，3-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]按實(shí)施例5(d)的方法，將上述(b)的甲硅烷基醚(80mg)用四丁基氟化銨脫甲硅烷基，得(色譜層析后)標(biāo)題化合物(13mg)。
IR(CDCl3)νmax3350-3600，1610cm-1；NMR(CDCl3)δ7.8(1H，s，三唑-H)，5.76-6.3(2H，ABq，6，7-H′s)，4.86 and 5.2(2s，19-H′s)，3.53-4(bm，1，3-H′s)，4-4.23(nm，N-CH3′s)，0.85(d，21-H′s)，0.56(3H，s，18-H′s).
重復(fù)上述步驟(a)-(c)，但用其它胺替代(a)步中的哌啶，得到下述化合物20α-[4-(N，N-二乙基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝C2H5]，其中使用二乙胺作為胺；
20α-[4-(N-環(huán)丙基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝H，R3＝環(huán)丙基]，其中使用環(huán)丙胺作為胺；20α-[4-(N，N-3-氧雜亞戊基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)2·O·(CH2)2]，其中使用嗎啉作為胺；20α-[4-(N，N-二異丙基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝i-C3H7]，其中使用二異丙胺作為胺；重復(fù)上述步驟(a)-(c)，但使用相應(yīng)的20β-非對(duì)映體為原料，得到化合物20β-[4-N，N-亞戊基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]采用這種20β-非對(duì)映體為原料，但使用其它胺替代步驟(a)中的哌啶，可以制得下述化合物20β-[4-(N，N-二乙基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝C2H5]，其中使用二乙胺作為胺；20β-[4-(N-環(huán)丙基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝H，R3＝環(huán)丙基]，其中使用環(huán)丙胺作為胺；20β-[4-(N，N-3-氧雜亞戊基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)2·O·(CH2)2]，其中使用嗎啉作為胺；20β-[4-(N，N-二異丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝i-C3H7]，其中使用二異丙胺作為胺；重復(fù)上述步驟(a)-(c)，由20α-[2-(4-甲氧羰基)-1，2，3-三唑-1-基)乙基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CO2CH3]開始可制得化合物20α-{2-[4-N，N-亞戊基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)5]由這種20α-三唑乙基化合物開始并用其它胺替代步驟(a)中的哌啶，可得到下述化合物20α-{2-[4-(N，N-二乙基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝C2H5]，其中使用二乙胺作為胺；20α-{2-[4-(N-環(huán)丙基氨基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝H，R3＝環(huán)丙基]，其中使用環(huán)丙胺作為胺；20α-{2-[4-(N，N-3-氧雜亞戊基氮基甲?；?-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2+R3＝(CH2)2·O·(CH2)2]，其中使用嗎啉作為胺；20α-{2-[4-(N，N-二異丙基氨基甲酰基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CONR2R3，其中R2＝R3＝i-C3H7]，其中使用二異丙胺作為胺。
實(shí)施例11a)20α-[4-(1-羥基環(huán)己-1-基)-1，2，3-三唑-1基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4+R5＝(CH2)5]將實(shí)施例2的20α-疊氮基甲基化合物(100mg)，1-乙炔基環(huán)己-1-醇和數(shù)滴水的混合物在95℃加熱攪拌15小時(shí)。粗產(chǎn)物溶于乙醚內(nèi)，水洗滌，濃縮并通過硅膠色譜純化。用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫，首先洗出主和次異構(gòu)體的混合物(20mg)，繼之洗出主異構(gòu)體即標(biāo)題化合物(49mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin232 nm；NMR(CDCl3)δ7.16(s，三唑H)，5.6-6.38(ABq，6，7-H′s)，4.86(bs，19-H′s)，0.6(s，18-H′s).(b)20α-[4-(1-羥基環(huán)己-1-基)-1，2，3-三唑-1基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4+R5＝(CH2)5]按實(shí)施例1(b)所述，將上述(a)的5(E)三唑(35mg)用吩嗪(15mg)在苯(4ml)中光異構(gòu)化。色譜分離得到標(biāo)題化合物(25mg)。
UV(Et2O)λmax262，λmin230nm；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.7-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.13(eas，19-H′s)，3.9-4.46(bm，1，3-H′s)，0.56(s，18-H′s).
(c)20α-[4-(1-羥基環(huán)己-1-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4+R5＝(CH2)5]按實(shí)施例1(c)所述，使用四丁基氟化銨的THF溶液(0.2ml，1.0M)將上述(b)的甲硅烷基醚(25mg)在THF(0.2ml)脫甲硅烷基，色譜分離出標(biāo)題化合物(6.6mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin230nm；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.76-6.36(ABq，6，7-H′s)，4.9，5.2(eas，19-H′s)，4.0-4.4(bm，1，3-H′s)，1.23(s，環(huán)CH2′s)，0.81(d，21-H′s)，0.56(s，18-H′s).實(shí)施例12a)20α-(2-疊氮乙基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，X＝N3]將按制備6所制的相應(yīng)的20α-羥乙基化合物(200mg)和1，8-雙-二甲氨基萘(185mg)的二氯甲烷(1ml)溶液冷卻至-50℃，用三氟甲磺酸酐(0.072ml)處理，將混合物回返至室溫并攪拌1小時(shí)。然后混合物用疊氮化鈉(195mg)和四丁基溴化銨(8mg)的水(4ml)溶液處理，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后處理，柱色譜分離出標(biāo)題化合物(202mg)。
UV(Et2O)λmax267，λmin228 nm；IR(CCl4)νmax2100cm-1(N3)3；NMR(CCl4)δ5.46-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.76，(bs，19-H′s)，0.56(s，18-H′s).(b)20α-[2-(4-甲氧羰基-1，2，3-三唑-1-基)-乙基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-CO2CH3]將上述(a)的疊氮化物(202mg)，丙炔酸甲酯(1.5ml)和苯(0.5ml)的混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，真空濃縮。產(chǎn)物用色譜純化，得標(biāo)題化合物(72mg，主異構(gòu)體)。
UV(Et2O)λmax266，267，λmin237nm；IR(CDCl3)νmax1730cm-1(酯)；NMR(CDCl3)δ7.03(s，三唑H)，5.53-6.3(ABq，6，7-H′s)，4.83，(bs，19-H′s)，4.03-4.46(m，1，3-H′s)，3.8(s，CO2CH3)，0.5(s，18-H′s).(c)20α-2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]將上述(b)的酯(70mg)的乙醚(1ml)溶液冷至0℃并用乙基溴化鎂(0.2ml 3M溶液)處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?小時(shí)，冷至0℃并用過量飽和氯化銨溶液處理。產(chǎn)物用乙醚提取并色譜純化，給出標(biāo)題化合物(53mg)。UV(Et2O)λmax266，267，λmax233nm；IR(CDCl3)、Vmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.2(S，三唑-H)，5.6-6.4(ABq，6，7-H’S)，4.86(bs，19-H’S)，4.0-4.46(m，1，3-H，S)，0.46(S，18-H’S)(d)20α-2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例1(b)所述，將上述(c)的5(E)三烯(53mg)的苯(6ml)溶液用吩嗪(20mg)光異構(gòu)化。色譜分離標(biāo)題化合物(22.2mg)。
UV(Et2O)λmax260，261，λmin228nm；IR(CDCl3)νmax3550cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.0(s，三唑H)，5.6-6.1(ABq，6，7-H′s)，4.7，5.3(eas，19-H′s)，0.5(s，18-H′s).
(e)20α-2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例1(c)所述，將上述(d)的甲硅烷基醚(22mg)在THF(0.5ml)中用四丁基氟化銨的THF溶液(0.4ml，1.0M)脫甲硅烷基2.5小時(shí)。色譜分離出標(biāo)題化合物。
UV(EtOH)λmax262，λmin228，229nm；IR(CDCl3)νmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.0(s，三唑H)，5.6-6.16(ABq，6，7-H′s)，4.7，5.06(eas，19-H′s)，3.83-4.36(m，1，3-H′s)，1.6-1.83(m，CH2CH3)，0.63-0.96(m，21-H′s，CH3CH2)，0.46(s，18-H′s).實(shí)施例13a)20β-(2-疊氮乙基)-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(I)-A＝(A-3)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH3)2，X＝N3]將按制備6所制的相應(yīng)的20β-羥乙基化合物(252mg)和1，8-雙-二甲氨基萘(260mg)在二氯甲烷(3.75ml)中的溶液冷至-70℃，用三氟甲磺酸酐(0.1ml)處理，將混合物回升至室溫并攪拌1小時(shí)。然后將混合物冷至0℃，用疊氮化鈉(243mg)和四丁基溴化銨(10mg)的水(5ml)溶液處理，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后進(jìn)行處理。柱色譜分離出標(biāo)題化合物(276mg)。
UV(Et2O)λmax268，λmin228nm；IR(CCl4)νmax2100cm-1(N3)；NMR(CCl4)δ5.46-6.23(ABq，6，7-H′s)，4.76(bs，19-H′s)，0.56(s，18-H′s).
(b)20β-2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-乙基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]將上述(a)的疊氮化物(120mg)，乙基戊-1-炔-3-醇(566mg)和數(shù)滴水的混合物在90℃加熱20小時(shí)，真空濃縮，產(chǎn)物經(jīng)色譜純化給出標(biāo)題化合物(49mg，主異構(gòu)體)。
UV(Et2O)λmax268，λmin232nm；IR(CDCl3)νmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl4)δ7.2(s，三唑 H)，5.6-6.33(ABq，6，7-H′s)，4.83(bs，19-H′s)，4.0-4.4(m，1，3-H′s)，0.5(s，18-H′s).
(c)20β-2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1基]乙基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例1(b)所述，將上述(b)的5(E)-三烯(52mg)的苯(6ml)溶液用吩嗪(20mg)光異構(gòu)化。色譜分離出標(biāo)題化合物(42mg)。 UV(Et2O)λmax263，262，λmin231nm；IR(CDCl3)νmax3550cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.76-6.33(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.13(eas，19-H′s)，4.13-4.5(bm，1，3-H′s)，0.46(s，18-H′s).(d)20β-2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]乙基-1α，3β-二羥基9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(C2H5)2OH]按實(shí)施例1(c)所述，將上述(c)的甲硅烷基醚(42mg)的THF(1ml)溶液用四丁基氟化銨的THF溶液(0.8ml，1.0M)脫甲硅烷基3小時(shí)。色譜分離出標(biāo)題化合物(22mg)。
UV(EtOH)λmax263，264，λmin229nm； IR(CDCl3)νmax3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.13(s，三唑H)，5.57-6.26(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.13(eas，19-H′s)，0.46(s，18-H′s).
將實(shí)施例1(a)的產(chǎn)物按上述(b)-(d)的方法進(jìn)行反應(yīng)，制得化合物20α-{3-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]。
采用實(shí)施例1(a)的產(chǎn)物為起始反應(yīng)物重復(fù)上述方法，但在步驟(b)中使用其它炔烴，制得下述化合物20α-{3-[4-(3-甲基-3-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝(GH2)2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝CH3]，其中使用5-甲基己-1-炔-5-醇作為炔；20α-{3-[4-(2-甲基-2-羥基戊基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝n-C3H7，R5＝CH3]，其中使用4-甲基庚-1-炔-4-醇作為烴；20α-{3-[4-(4-乙基-4-羥基己基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，33-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝(CH2)3，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用6-乙基辛-1-炔-6-醇作為炔；20α-{3-[4-(2-羥基丁-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用3-甲基戊-1-炔-6-醇作為炔；
20α-{3-[4-(2-羥基丁-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用3-甲基戊-1-炔-3-醇作為炔；20α-{3-[4-(4-甲基-2-羥基戊-2-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝i-C4H9，R5＝CH3]，其中使用3，5-二甲基己-1-炔-3-醇作為炔；以及20α-{3-[4-(2，4-二甲基-3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝i-C3H7]，其中使用2，4-二甲基-3-乙炔基戊-3-醇作為炔。實(shí)施例14a)20α-[4-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]和20α-[5-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝5-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]將實(shí)施例2的20α-疊氮甲基化合物(100mg)，3-乙基己-5-炔-3-醇[式(IV)，Y＝CH2，Z’＝-C(R4)(R5·OH，其中R4＝R5＝C2H5)(320mg)和數(shù)滴水在95℃加熱攪拌22小時(shí)。粗產(chǎn)物溶于乙醚內(nèi)，水洗滌，濃縮并用硅膠色譜純化。用含15％乙酸乙酯的己烷洗脫，首先給出主異構(gòu)體，推測(cè)為4-取代的標(biāo)題化合物(49mg)。UV(Et2O)λmax267，λmin231，232nm；NMR(CDCl3)δ7.26(S，三唑-H)，5，36-6.46(ABq，6.7-H’S)，4.9(bs，19-H′S)4.03-4.33(m，1，3-H′S)，2.8(S，靠近三唑的CH2)，0.6(S，18-H′S)。繼之得到次異構(gòu)體，推測(cè)為5-取代的標(biāo)題化合物(22mg)。UV(Et2O)λmax272，λmin229nm；NMR(CDCl3)δ7.5(S，三唑-H)，5，66-6.5(ABq，6.7-H’S)，4.9(bs，19-H’S)，4.13-4.6(m，1，3-H，S)，2.76(S，靠近三唑的CH2)，0.6(S，18-H’S)。b)20α-[4-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH3，Z＝4-C(R4)(R5)OH，其中R4＝R5＝C2H5]按實(shí)施例1(b)所述，將上述(a)的主要為5(E)的三唑(32mg)在苯(5ml)中用吩嗪(17mg)光異構(gòu)化。色譜分離出標(biāo)題化合物。UV(Et2O)λmax263，λmin228nm；NMR(CDCl3)δ7.23(s，三唑H)，5.7-6.4(ABq，6，7-H′s)，4.83，5.13(eas，19-H′s)，3.93-4.4(bm，1，3-H′s)，2.8(s，CH2next to triazole)，0.56(s，18-H′s).c)20α-[4-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH3，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]按實(shí)施例1(c)所述將上述(b)的甲硅烷基醚(26mg)在THF(0.3ml)中用四丁基氟化銨的THF溶液(0.3ml，1.0M)于室溫脫甲硅烷基過文化程度。色譜分離出標(biāo)題產(chǎn)物(11.2mg)。
UV(EtOH)λmax263，λmin231nm；NMR(CDCl3)δ7.26(s，三唑-H)，5.86-6.43(ABq，6，7-H′s)，4.93，5.23(eas，19-H′s)，3.8-4.4(bm，1，3-H′s)，1.23-1.56(m，OH，CH2CH3)，0.8-0.96(m，21-H′s，CH3CH2)，0.6(s，18-H′s).d)20α-[5-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝5-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]按實(shí)施例1(b)所述將上述(a)的占少數(shù)5(E)三唑(22mg)在苯(4.5ml)中用吩嗪(20mg)光異構(gòu)化。色譜分離出標(biāo)題化合物(17.5mg)。UV(Et2O)λmax261，λmin229nm；NMR(CDCl3)δ7.43(s，三唑-H)，5.7-6.36(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.2(eas，19-H′s)，3.96-4.56(bm，1，3-H′s)，2.7(d，靠近三唑的CH2)，0.56(s，18-H′s).e)20α-[5-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝5-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]按實(shí)施例1(c)所述，室溫將上述(d)的甲硅烷基醚(17mg)在THF(0.2ml)中用四丁基氟化銨的THF溶液(0.2ml，1.0M)脫甲硅烷基過夜。色譜分離得到標(biāo)題產(chǎn)物(7.2mg)。
UV(EtOH)λmax262，λmin230nm；NMR(CDCl3)δ7.4(s，三唑-H)，5.73-6.5(ABq，6，7-H′s)，4.93，5.23(eas，19-H′s)，3.93-4.44(bm，1，3-H′s)，2.73(s，靠近三唑的CH2)，1.4-1.66(m，CH2CH3)，1.23(s，OH)，0.7-1.0(m，21-H′s，CH3CH2)，0.6(s，18-H′s).
按照上述方法將化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-5)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]轉(zhuǎn)化成20α-4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(II)-A＝(A-5)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]將化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-4)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]轉(zhuǎn)化成20α-4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7-二烯[式(I)-A＝(A-4)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]將化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-7)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]轉(zhuǎn)化成20α-4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羥基10-螺環(huán)丙基--9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(II)-A＝(A-7)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]將化合物20α-疊氮甲基-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-10螺環(huán)丙基-9，10--斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(I)-A＝(A-6)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，X＝N3]轉(zhuǎn)化成20α-4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羥基10-螺環(huán)丙基--9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯[式(II)-A＝(A-6)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]；和將化合物20β-疊氮甲基-1α，3β-雙-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-19-去甲-9，10-斷孕甾-5，7-二烯[式(I)-A＝(A-8)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝t-Bu(Me)2Si，W＝CH2，X＝N3]轉(zhuǎn)化成20β-4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基-1α，3β-二羥基-19-去甲-9，10-斷孕甾-5，7-二烯[式(II)-A＝(A-8)，R1＝β-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]重復(fù)上述步驟(a)-(c)，但使用其它炔，得到下列化合物20α-[4-(3-甲基-3-羥基丁基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝(CH2)2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝CH3]，其中使用5-甲基己-1-炔-5-醇作為炔；20α-[4-(2-甲基-2-羥基戊基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝n-C3H7，R5＝CH3)，其中使用4-甲基庚-1-炔-4-醇作為炔；20α-[4-(4-乙基-4-羥基己基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝CH2，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]，其中使用6-乙基辛-1-炔-6-醇作為炔；20α-[4-(2-羥基丁-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·CH，其中R4＝C2H5，R5＝CH3]，其中使用3-甲基戊-1-炔-3-醇作為炔；20α-[4-(4-甲基-2-羥基戊-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·CH，其中R4＝i-C4H9，R5＝CH3]，其中使用3，5-二甲基己-1-炔-3-醇作為炔；以及20α-[4-(2，4-二甲基-3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·CH，其中R4＝R5＝i-C3H7]，其中使用2，4-二甲基-3-乙炔基戊-3-醇作為炔。實(shí)施例15a)20α-[4-(2-羥基苯乙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-3)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-(CR4)(R5)·OH，其中R4＝CH3，R5＝Ph]將實(shí)施例2的20α-疊氮化物(120mg)，3-苯基丁-1-炔-3-醇(920mg)和數(shù)滴水的混合物在90℃加熱18小時(shí)，真空濃縮并將產(chǎn)物通過色譜純化，給出標(biāo)題化合物(55mg，主異構(gòu)體)。
UV(Et2O)λmax267，λmin232nm；IR(CDCl3)νmax3610cm-1(OH)； NMR(CDCl3)δ6.8-7.46(m，三唑-H，苯基-H′s)，5.6-6.46(ABq，6，7-H′s)，4.93(bs，19-H′s)，3.86-4.4(m，1，3-H′s)，1.93(d，苯乙基上的CH3)，0.56(s，18-H′s).b)20α-[4-(2-羥基苯乙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-雙-三異丙基甲硅烷氧基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝(i-Pr)3Si，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-(CR4)(R5)·OH，其中R4＝CH3，R5＝Ph]按實(shí)施例1(b)所述將上述(a)的5(E)-三烯(55mg)在苯(6ml)中的溶液用吩嗪(25mg)進(jìn)行光異構(gòu)化。色譜分離得到標(biāo)題化合物(33mg)。
UV(Et2O)λmax261，262，λmin228nm；IR(CDCl3)νmax3300-3600cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ6.96-7.46(m，三唑-H，Ph-H′s)，5.63-6.43(ABq，6，7-H′s)，4.8，5.16(eas，19-H′s)，3.83-4.5(bm，1，3-H′s)，1.9(d，苯乙基上的CH3)，0.56(s，18-H′s).c)20α-[4-(2-羥基苯乙-2-基)-1，2，3-三唑-1-基甲基]-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝CH2，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝CH3，P5＝Ph]按實(shí)施例1(c)所述，室溫下將上述(b)的甲硅烷基醚(33mg)在THF(0.25ml)中用四丁基氟化銨的THF溶液(0.25ml，1.0M)脫甲硅烷基過夜。色譜分離得到標(biāo)題化合物(19.2mg)。取部分再色譜純化得7.8mg具有下述光譜特性的標(biāo)題化合物UV(EtOH)λmax262，263，λmin228nm；IR(CDCl3)Vmax3560cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ6.83-7.4(m，三唑-H，Ph-H’S)，5.76-6.3(ABq，6.7-H’S)，4.86，5.2(eas，19-H’S)，3.8-4.43(bm，1，3-H’S)，2.23(S，OH)，1.93(S，苯乙基上的CH3)，0.79(d，21H’S)，0.56(18-H’S)。實(shí)施例16
20α-3-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]丙基-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(E)，7，10(19)-三烯[式(II)-A＝(A-2)，R1＝α-CH3，R6＝R7＝H，W＝(CH2)3，Y＝價(jià)鍵，Z＝4-C(R4)(R5)·OH，其中R4＝R5＝C2H5]將上述實(shí)施例1(c)的1α，3β-二羥基-5-(Z)-20-疊氮丙基化合物(10mg)，3-乙基戊-1-炔-3-醇(200mg)和數(shù)滴水的混合物在50℃加熱7小時(shí)，然后在70℃反應(yīng)34小時(shí)，真空濃縮，產(chǎn)物用色譜純化，給出標(biāo)題化合物(5.2mg)。UV(EtOH)λmax263，λmin232-232nm；IR(CHCl3)Vmax3560cm-1(OH)；NMR(CDCl3)δ7.13cm，三唑-H)，5.73-6.4(ABq，6，7-H’S)，4.76，5.06(eas，19-H′S)，3.86-4.33(m，1.3-H′S)1.63-1.83(m，OH，CH2CH3)，0.6-0.83(m，21-H’S，CH3CH2)，0.43(S，18-H’S)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 其中R1表示具有α-或β-構(gòu)型的甲基；W表示價(jià)鍵或C1-5亞烷基；X表示疊氮基或任意取代的三唑基；以及A＝表示具有1α-羥基化維生素D或其類似物的A-環(huán)特征的亞環(huán)己基部分。
2.如權(quán)利要求1所述的具有通式(II)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1，W和A的定義同權(quán)利要求1；Y表示連結(jié)在三唑環(huán)的4-或5-位上的價(jià)鍵或低級(jí)亞烷基；并且Z表示或(i)-CONR2R3基團(tuán)，其中R2和R3可以相同或不同并選自氫原子，脂族基，脂環(huán)基，芳脂基和芳基，或者R2和R3與它們所連結(jié)的氮原子一同構(gòu)成雜環(huán)基；或(ii)-C(R4)(R5)·OH基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同并選自氫原子，脂族基，脂環(huán)基，芳脂基和芳基，或者R2和R3與它們所連結(jié)的碳原子一同構(gòu)成C3-8碳環(huán)。
3.如權(quán)利要求2所述的通式(II)化合物，其中R2-R5選自氫原子，C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C6-12芳基C1-4烷基和任意取代的C6-12碳環(huán)芳基。
4.如權(quán)利要求3所述的通式(II)化合物，其中Y連結(jié)在三唑環(huán)的4一位上并且R2—R5選自氫原子，C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基。
5.如權(quán)利要求2所述的通式(II)化合物，其中R2-R5選自氫原子，甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基和苯基。
6.如權(quán)利要求2所述的通式(II)化合物，其中R2R3N-表示包含一個(gè)或多個(gè)5-和/或6-員環(huán)且任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)，N和S的另外的雜原子的雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求6所述的通式(II)化合物，其中R2R3N-表示哌啶子基或嗎啉代。
8.如權(quán)利要求2所述的通式(II)化合物，其中-C(R4)(R5)-表示亞環(huán)己基。
9.如權(quán)利要求2至8任一所述的化合物，其中Y表示價(jià)鍵或亞甲基，1，2-亞乙基或1，3-亞丙基。
10.如上述權(quán)利要求任一所述的化合物，其中W表示價(jià)鍵或亞甲基，1，2-亞乙基或1，3-亞丙基。
11.如上述權(quán)利要求任一所述的化合物，其中A＝表示下述基團(tuán)之一 和 其中R6和R7可以相同或不同且各自表示氫原子或O-保護(hù)基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R6和R7表示醚化甲硅烷基。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R6和R7選自氫原子和代謝不穩(wěn)定的醚化或酯化基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求1至10任一所述的化合物，其中A＝表示下述基團(tuán)之一 和
15.上述權(quán)利要求任一所述化合物的20，20-二甲基，20-亞甲基和20-螺環(huán)丙基類似物。
16.化合物20α-(3-疊氮丙基)-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；20α-疊氮基-1α，3β-二羥基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-羥基丙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20β-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(N，N-亞戊基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(N，N-二乙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(N-環(huán)丙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(N，N-3-氧雜亞戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9-10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(N，N-二異丙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20β-[4-(N，N-亞戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20β-[4-(N，N-二乙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20β-[4-(N-環(huán)丙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20β-[4-(N，N-3-氧雜亞戊基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20β-[4-(N，N-二異丙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{2-[4-(N，N-亞戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{2-[4-(N，N-二乙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{2-[4-(N-環(huán)丙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{2-[4-(N，N-3-氧雜亞戊基氨基甲酰基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{2-[4-(N，N-二異丙基氨基甲?；?-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(1-羥基環(huán)己-1-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20β-{2-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]乙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{3-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{3-[4-(3-甲基-羥基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{3-[4-(2-甲基-羥基戊基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{3-[4-(4-乙基-4-羥基己基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{3-[4-(2-羥基丁-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{3-[4-(4-甲基-2-羥基戊-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-{3-[4-(2，4-二甲基-3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基]丙基}-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[5-(2-乙基-2-羥基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7-二烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-10-螺環(huán)丙基-9，10-斷孕甾-5(E)，7-二烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-10-螺環(huán)丙基-9，10-斷孕甾-5(Z)，7-二烯；1α，3β-二羥基-20β-[4-(3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-19-去甲-9，10-斷孕甾-5，7-二烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(3-甲基-3-羥基丁基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-甲基-2-羥基戊基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(4-乙基-4-羥基己基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-羥基丁基-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(4-甲基-2-羥基戊-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；1α，3β-二羥基-20α-[4-(2，4-二甲基-3-羥基戊-3-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯；和1α，3β-二羥基-20α-[4-(2-羥基苯乙-2-基)-1，2，3，-三唑-1-基甲基]-9，10-斷孕甾-5(Z)，7，10(19)-三烯。
17.在人或動(dòng)物體的創(chuàng)傷愈合，生育控制，抑制甲狀旁腺激素，控制涉及血凝塊的疾病方面或治療或預(yù)防腫瘤疾病，感染，骨病，自身免疫病，宿主移植反應(yīng)，移植排斥，炎癥，瘤形成，增生，肌病，腸病，脊椎炎性心臟病，皮膚病，高血壓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，哮喘，識(shí)別損傷或老年性癡呆方面應(yīng)用的前述權(quán)利要求任一所述的化合物。
18.權(quán)利要求1至16任一所述的化合物在藥物制備中的應(yīng)用，其中所述藥物是在人或動(dòng)物體的創(chuàng)傷愈合，生育控制，抑制甲狀旁腺激素，控制涉及血凝塊的疾病的方面或在治療或預(yù)防腫瘤疾病，感染，骨病，自身免疫病，宿主移植反應(yīng)，移植排斥，炎癥，瘤形成，增生，肌病，腸病，脊椎炎性心臟病，皮膚病，高血壓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，哮喘，識(shí)別損傷或老年性癡呆方面使用。
19.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至16任一所述的活性化合物以及與其混合的一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑。
20.促進(jìn)人或動(dòng)物體的創(chuàng)傷愈合，生育控制，甲狀旁腺激素的抑制或有關(guān)血凝塊疾病的控制的治療方法或治療人或動(dòng)物體的腫瘤疾病，感染，骨病，自身免疫病，宿主移植反應(yīng)，移植排斥，炎癥，瘤形成，增生，肌病，腸病，脊椎炎性心臟病，皮膚病，高血壓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，哮喘，識(shí)別損傷或老年性癡呆的治療方法，所述方法包括對(duì)所述受治療者給用有效量權(quán)利要求1至16任一所述的活性化合物。
21.權(quán)利要求1中所定義的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括一步或多步下述反應(yīng)A)將通式(A)的5，6-反式異構(gòu)體異構(gòu)化成相應(yīng)的5，6-順式異構(gòu)體，隨后如有必要和/或需要，除去任何O-保護(hù)基；B)羥基化通式(I)化合物的1-未取代的5，6-反式類似物以制備通式(I)5，6-反式異構(gòu)體，隨后，如有必要和/或需要，進(jìn)行異構(gòu)化和/或除去任何O-保護(hù)基；C)將含有所希望的17一位側(cè)鏈前體的化合物分一步或多步與一種或多種可用來形成所希望側(cè)鏈的反應(yīng)劑反應(yīng)，隨后如有必要和/或需要進(jìn)行異構(gòu)化和/或除去任何O-保護(hù)基；和D)將式(I)化合物進(jìn)行反應(yīng)以修飾有關(guān)A＝基團(tuán)的取代基類型，隨后如有必要和/或需要進(jìn)行異構(gòu)化和-或除去任何保護(hù)基。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中通式(III)化合物或其前體與疊氮離子源進(jìn)行反應(yīng) (其中R1，W和A的定義同權(quán)利要求1且L為離去基團(tuán))。
23.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其中通式(I)化合物，其中X表示疊氮基，或其前體與乙炔衍生物反應(yīng)產(chǎn)生其中X表示三唑基的通式(I)化合物。
24.權(quán)利要求21至23任一所述方法的改進(jìn)，其中原料和產(chǎn)物為上述權(quán)利要求中所定義的原料和產(chǎn)物的20，20-二甲基，20-亞甲基或20-螺丙基類似物。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的其中17位側(cè)鏈載有疊氮基或任意取代的1，2，3-三唑基的1α-羥基維生素D衍生物。它們包括通式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1129441SQ94193108
公開日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1994年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月23日
發(fā)明者R·H·赫西, M·拉姆戈帕爾, G·S·雷迪, S·K·S·塞蒂 申請(qǐng)人:醫(yī)學(xué)與化學(xué)研究所