專利名稱：非布司他片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種非布司他片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過(guò)多及腎臟清除能力下降，尿酸體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉積。尿酸在人體內(nèi)沒(méi)有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸，2/3由腎臟排出，余下的1/3從腸道排出。體內(nèi)尿酸是不斷地生成和排泄的，因此它在血液中維持一定的濃度。正常人每升血液中所含的尿酸，男性為0.42mmol以下，女性則不超過(guò)0. 357mmoL·在嘌呤的合成與分解過(guò)程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異?；蚰承┥形疵鞔_的因素，代謝發(fā)生紊亂，使尿酸的合成增加或排出減少，結(jié)果均可引起高尿酸血癥。當(dāng)尿酸血濃度過(guò)高時(shí)> 0. 44mmol/L)，尿酸即以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起組織的異物炎癥反應(yīng)，成了引起痛風(fēng)的禍根。隨著人們生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣(富含核蛋白的食物增多) 的改變、平均壽命的延長(zhǎng)、人類對(duì)痛風(fēng)的認(rèn)識(shí)和診斷水平的提高，無(wú)論是在歐美國(guó)家還是在亞洲各國(guó)，痛風(fēng)的患病率都有逐年增高的趨勢(shì)，我國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率更是呈直線上升趨勢(shì)。歐美高尿酸血癥的患病率高達(dá)2% 18%;我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為17. 3%。我國(guó)20歲以上人群約2. 4% 5. 7%存在血尿酸過(guò)高的情況；不同年齡組高尿酸血癥的患病率有顯著差異，老年人高尿酸血癥患病率可高達(dá)以上；所有年齡段痛風(fēng)總的患病率約為0. 84%。目前對(duì)痛風(fēng)的治療通常采取的手段是促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當(dāng)措施改善相關(guān)癥狀。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝過(guò)程的最后，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶O(OR)的作用下生成黃嘌呤，再進(jìn)一步生成尿酸。抑制該酶的活性可以有效的減少尿酸的生成。別嘌呤醇對(duì)XOR有抑制作用，是30年來(lái)臨床上唯一用于抑制尿酸生成的藥物，是目前痛風(fēng)的一線治療藥物。別嘌呤醇用于治療慢性痛風(fēng)，適用于尿酸生成過(guò)多，對(duì)排尿酸藥過(guò)敏，以及不適宜使用排尿酸藥的病人，尤其對(duì)痛風(fēng)性腎病或尿酸性腎結(jié)石者具有良效，是此前惟一能有效減少尿酸生成、降低血及尿中尿酸的水平來(lái)治療原發(fā)性痛風(fēng)的藥物，是治療痛風(fēng)的黃金藥物。但由于別嘌呤醇對(duì)肝臟有一定的損害，故患肝病的痛風(fēng)病人一般不宜使用此藥。另外， 別嘌呤醇對(duì)少數(shù)病人可引起骨髓性損害而產(chǎn)生白細(xì)胞減少。因此別嘌呤醇的不良反應(yīng)較
^^ ο非布司他是近40年來(lái)的一個(gè)新型黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，是第一個(gè)非嘌呤類型的M)抑制劑，對(duì)M)酶的抑制作用具有高度選擇性，能同時(shí)對(duì)氧化型和還原型的M)產(chǎn)生顯著抑制作用。非布司他與目前痛風(fēng)黃金治療藥物別嘌呤醇相比，具有更強(qiáng)藥理活性，更高的作用選擇性，在臨床中表現(xiàn)出更好的療效和良好安全性。因此，非布司他是一種更能安全有效治療高尿酸血癥的新型藥物，十分具有臨床意義。但是由于非布司他本身的溶解度較小，含有該活性成分的普通口服固體制劑存在溶出度差和生物利用度不高等問(wèn)題，很多情況下于非布司他的藥用效果達(dá)不到理想要求， 這就造成了非布司他的藥用含量較高，而效果不理想的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種處方成分少、輔料簡(jiǎn)單易得、溶出完全、質(zhì)量穩(wěn)定的非布司他片劑。為此，在本發(fā)明中提供了一種非布司他片劑，該非布司他片劑包括片芯和包衣， 片芯按照重量百分含量包括如下組分非布司他5% -30%、填充劑15% -60%、崩解劑 1% _20%、表面活性劑0. 1% -5%、潤(rùn)滑劑0. 1% _8%、粘合劑適量。本發(fā)明制備的非布司他片劑，根據(jù)非布司他藥物的性能，通過(guò)在合理的比例范圍內(nèi)采用強(qiáng)效崩解劑，同時(shí)聯(lián)合使用表面活性劑和其它輔料使難溶性藥物非布司他溶出，進(jìn)而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明的基礎(chǔ)上，根據(jù)合理的分析能夠得到粘合劑的合適用量，在此不再贅述。優(yōu)選地，上述片芯按照重量百分含量包括如下組分10% -25%的非布司他、 30% -60%的填充劑、5% -15%的崩解劑、0. 5% -3%的表面活性劑、0. 5% -5%的潤(rùn)滑劑、 以及適量的粘合劑。該非布司他片劑中各種藥物成分控制在該范圍內(nèi)，更有利于使用過(guò)程中活性成分非布司他溶出，進(jìn)而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。優(yōu)選地，在本發(fā)明中可以使用的填充劑包括但不限于乳糖、微晶纖維素、硫酸鈣、 預(yù)交化淀粉、甘露醇或糊精中的一種、二種或二種以上的組合物。在本發(fā)明中可以使用的崩解劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種、二種或二種以上的組合物。在本發(fā)明中可以使用的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、吐溫或司盤(pán)中的一種、二種或二種以上的組合物。在本發(fā)明中可以使用的潤(rùn)滑劑包括但不限于微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一種、二種或二種以上的組合物。在本發(fā)明中可以使用的粘合劑包括但不限于水、乙醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的一種、二種或二種以上混合物。在本發(fā)明的一種具體的實(shí)施方式中，上述非布司他片劑中包衣按照包衣重量計(jì)算，包括如下組分5% -20%的水溶性包衣材料、80% -95%的包衣溶劑。其中水溶性包衣材料包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮或歐巴代；包衣溶劑包括但不限于水、乙醇、丙酮或氯仿中的一種、二種或二種以上的組合物。同時(shí)，在本發(fā)明中還提供了一種上述非布司他片劑的制備方法，包括以下步驟 (1)將非布司他、填充劑總重量30-40%的填充劑及表面活性劑混合均勻，進(jìn)行超微粉碎， 控制其平均粒徑在50 μ m以下；(2)將粉碎后混合物與剩余填充劑、崩解劑總重量50-70% 的崩解劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒、干燥；C3)將上述干燥后顆粒整理后，加入潤(rùn)滑劑及剩余崩解劑，混合均勻，壓片即得片芯；(4)將片芯置包衣鍋內(nèi)，包衣，干燥后即得非布司他片劑。
本發(fā)明所提供的非布司他片劑的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控、穩(wěn)定性良好等優(yōu)點(diǎn)，其通過(guò)采用強(qiáng)效崩解劑，同時(shí)聯(lián)合使用表面活性劑等使難溶性藥物非布司他溶出； 在工藝中采用微粉化方式，增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。通過(guò)處方及工藝的改進(jìn)，顯著提高了有效成分，難溶性藥物非布司他的溶出度，提高了藥物的生物利用度從而提高療效。上述非布司他片劑的制備方法中填充劑，由第一填充劑和第二填充劑構(gòu)成，第一填充劑占填充劑總重量的30-40% ；崩解劑由第一崩解劑和第二崩解劑構(gòu)成，第一崩解劑占所述崩解劑中重量的50-70% ；此時(shí)，非布司他片劑的制備步驟包括(1)將非布司他、第一填充劑及表面活性劑混合均勻，進(jìn)行超微粉碎，控制其平均粒徑在30μπι以下；( 將粉碎后混合物與第二填充劑、第一崩解劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒、干燥；C3)將上述干燥后顆粒整理后，加入潤(rùn)滑劑及第二崩解劑，混合均勻，壓片即得片芯；(4)將片芯置包衣鍋內(nèi)，包衣，干燥后即得非布司他片劑。本發(fā)明所提供的非布司他片劑的制備方法通過(guò)采用兩種不同的填充劑以及兩種不同的崩解劑，提高了這種非布司他片劑的崩解速度，提高了其溶解度以及穩(wěn)定性。優(yōu)選的，上述片芯中第一填充劑和第二填充劑分別選自為乳糖、微晶纖維素、硫酸鈣、預(yù)交化淀粉、甘露醇或糊精中的一種；更優(yōu)選地，第一填充劑為乳糖、預(yù)交化淀粉中的一種；第二填充劑為硫酸鈣、微晶纖維素、甘露醇或糊精中的一種。優(yōu)選，上述第一崩解劑和第二崩解劑分別選自羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種；更優(yōu)選地， 第一崩解劑為羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲淀粉鈉中的一種；第二崩解劑為交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種。表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫或司盤(pán)中的一種、二種或二種以上的組合物。片芯潤(rùn)滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一種、二種或二種以上的組合物。粘合劑選自水、乙醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的一種、二種或二種以上混合物。更為優(yōu)選地，上述非布司他片劑的制備方法中，片芯中第一填充劑為微晶纖維素； 第二填充劑為預(yù)交化淀粉；崩解劑為羥甲淀粉鈉；表面活性劑是十二烷基硫酸鈉；潤(rùn)滑劑是微粉硅膠和硬脂酸鎂的組合物；粘合劑為聚維酮。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施例1-5對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明所提供的實(shí)施例僅是用以幫助理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，而不能限定本發(fā)明的保護(hù)范圍；本發(fā)明可以由權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。將根據(jù)實(shí)施例1-5所提供的配方分別制作1000粒，每個(gè)實(shí)施例中取樣6個(gè)分別在 5min、10min、20min、30min、45min、60分鐘測(cè)試該非布司他片劑的溶出度，并制備溶出度譜圖。實(shí)施例一片芯處方
權(quán)利要求
1.一種非布司他片劑，包括片芯和包衣，其特征在于，所述片芯按照重量百分含量包括如下組分非布司他5% 30%填充劑巧％ 80%崩解劑1% 20%表面活性劑0. 1% 5%潤(rùn)滑劑0. 1% 8%粘合劑適量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司他片劑，其特征在于，所述片芯按照重量百分含量包括如下組分非布司他10% 25%填充劑30% 65%崩解劑5% 15%表面活性劑0. 5% 3%潤(rùn)滑劑0. 5% 5%粘合劑適量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的非布司他片劑，其特征在于，所述片芯中所述填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、預(yù)交化淀粉、甘露醇或糊精中的一種、 二種或二種以上的組合物；所述崩解劑是羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、 交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種、二種或二種以上的組合物；所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、吐溫或司盤(pán)中的一種、二種或二種以上的組合物；所述片芯潤(rùn)滑劑是微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一種、二種或二種以上的組合物；所述粘合劑為水、乙醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、或淀粉的一種、二種或二種以上混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的非布司他片劑，其特征在于，所述包衣按照重量百分含量包括如下組分水溶性包衣材料 5 % 20 % 包衣溶劑80% 95%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非布司他片劑，其特征在于，所述包衣中 所述水溶性包衣材料為聚乙烯吡咯烷酮或歐巴代；所述包衣溶劑為水、乙醇、丙酮或氯仿中的一種、二種或二種以上的組合物。
6.一種權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的非布司他片劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將非布司他、部分填充劑及表面活性劑混合均勻，進(jìn)行超微粉碎，控制其平均粒徑在50 μ m以下；(2)將粉碎后混合物與剩余填充劑、部分崩解劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒、干燥；(3)將上述干燥后顆粒整理后，加入潤(rùn)滑劑及崩解劑，混合均勻，壓片即得片芯；(4)將片芯置包衣鍋內(nèi)，包衣，干燥后即得非布司他片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述填充劑為兩種，包括第一填充劑和第二填充劑；所述第一填充劑占所述填充劑總重量的30-40% ；所述崩解劑為兩種，包括第一崩解劑和第二崩解劑；所述第一崩解劑占所述崩解劑中重量的50-70% ；所述非布司他片劑的制備步驟如下(1)將非布司他、第一填充劑及表面活性劑混合均勻，進(jìn)行超微粉碎，控制其平均粒徑在30 μ m以下；(2)將粉碎后混合物與第二填充劑、第一崩解劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒、干燥；(3)將上述干燥后顆粒整理后，加入潤(rùn)滑劑及第二崩解劑，混合均勻，壓片即得片芯；(4)將片芯置包衣鍋內(nèi)，包衣，干燥后即得非布司他片劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述第一填充劑和第二填充劑分別為乳糖、微晶纖維素、硫酸鈣、預(yù)交化淀粉、甘露醇或糊精中的一種；所述第一崩解劑和第二崩解劑分別為羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種；所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、吐溫或司盤(pán)中的一種、或其組合物； 所述片芯潤(rùn)滑劑是微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一種、二種或二種以上的組合物；所述粘合劑為水、乙醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的一種、二種或二種以上混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于， 所述第一填充劑為乳糖或預(yù)交化淀粉中的一種；所述第二填充劑為微晶纖維素、硫酸鈣、甘露醇或糊精中的一種； 所述第一崩解劑為羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉中的一種；所述第二崩解劑為交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述第一填充劑為乳糖；所述第二填充劑為微晶纖維素；所述第一崩解劑為羧甲淀粉鈉；所述第二崩解劑為低取代羥丙基纖維素；所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉；所述潤(rùn)滑劑是微粉硅膠和硬脂酸鎂的組合物； 所述粘合劑為聚維酮與水的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種非布司他片劑及其制備方法，該非布司他片劑包括片芯和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下組分非布司他5％-30％、填充劑15％-60％、崩解劑1％-20％、表面活性劑0.1％-5％、潤(rùn)滑劑0.1％-8％、粘合劑適量。該非布司他片劑通過(guò)在合理的比例范圍內(nèi)采用強(qiáng)效崩解劑，同時(shí)聯(lián)合使用表面活性劑使難溶性藥物非布司他溶出，進(jìn)而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。而且該非布司他片劑制備方法簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控、穩(wěn)定性良好。
文檔編號(hào)A61K31/426GK102488665SQ201110419209
公開(kāi)日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者剡郊林, 楊亞軍, 馬攀勤 申請(qǐng)人:寧夏康亞藥業(yè)有限公司