專利名稱：迅速溶解的口服藥劑形式的制作方法
引言本發(fā)明涉及一種顆粒支持基質(zhì)，由它制備的迅速溶解的固體藥物劑量形式以及制備這種支持基質(zhì)和這種藥劑形式的方法。
目前，在美國及世界范圍內(nèi)老年人口迅速增加，美國人中12％是65歲或更老的老年人，他們消費(fèi)約30％處方藥?？梢灶A(yù)計在某些新的政府規(guī)劃中老年人對藥物的需求可能增加10-60％。雖然在老年人中對處方藥品存在著大量的不相乘的要求，但相對來說對于滿足這個年齡組人的獨(dú)特的藥物治療學(xué)需求的關(guān)注是較少的。醫(yī)藥產(chǎn)品一般為三類個體設(shè)計嬰兒，兒童和成人，嬰兒的要求明顯不同于2-12歲的兒童，兒童的要求也明顯不同于成人的要求。但是老年人的要求被忽略了，因為他們有特殊的特點，需要特別為他們設(shè)計必要的藥劑形式。很多老年患者很難吞咽片劑或膠囊，然而給老年人服用的藥劑形式大部分是片劑和膠囊。未包衣的片劑是通用的并且制造便易，但常常難于吞咽并由于經(jīng)?！岸毫簟痹诤韲抵幸鸩贿m。包衣片劑和膠囊較易吞咽，但由于年齡增加以及大量藥劑是給個體服用，也不是沒有問題的。液體劑量形式相對容易服用，但是較貴，容易灑落，味道不好，每劑量單位體積大，而且總是有某些穩(wěn)定性問題。很明顯，老年人的需要不同于其它人的需要，在新藥發(fā)展，產(chǎn)品配方，劑量學(xué)，產(chǎn)品包裝，產(chǎn)品標(biāo)志，患者情報，產(chǎn)品市場及銷售方面應(yīng)該受到特別的關(guān)注。
在10-16歲以前，兒童患者一般很難吞咽藥物，較小的兒童患者一般咀嚼片劑，研碎并將通常的藥片和食物/糖漿混合，或者服用液體劑量形式?？删捉赖钠瑒┩ǔＪ呛玫膭┝啃问剑兜揽偸遣缓?。研碎并將藥片和食物或糖漿混合費(fèi)時，麻煩，并不實用。液體劑量形式如糖漿的困難在于體積大，味道不好，并且液體劑量形式的藥物不像固體劑量形式如片劑那樣穩(wěn)定。因此對于兒童患者，實際的和新的劑量形式也是有用的。
禁閉患者經(jīng)常將藥物保留在口腔內(nèi)假裝吞咽，他們將藥物積累起來然后一次全部服下以增加藥效，很明顯這是很危險的。當(dāng)治療這類患者時，一旦放入口腔就不再完整的劑量形式是有用的。
目前市場上有某些快速溶解的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品有許多缺點，包括使用的制備方法，味道的掩蔽，以及所需的預(yù)先-與后-加藥技術(shù)。一種商業(yè)上通用的劑量形式是用冷凍干燥技術(shù)制備的，但該技術(shù)慢而且費(fèi)錢，因為每一批物質(zhì)必須作為整體處理，這樣片劑就不能用連續(xù)方法生產(chǎn)，在連續(xù)生產(chǎn)中原料在一端進(jìn)入，產(chǎn)品在另一端產(chǎn)出。這種片劑可以預(yù)先加藥(即藥物是在片劑成型以前加到片劑基質(zhì)中)，也可以后加藥(即在“空白”片劑成型之后加入藥物)。
冷凍干燥劑量形式的一個困難是味道的掩蔽。為了掩蔽味道不好藥物的味道，通常必須將它們微膠囊化或毫微膠囊化。假如預(yù)先加藥的話，在片劑生產(chǎn)過程中膠囊殼物質(zhì)有可能溶解導(dǎo)致藥物滲入片劑混合物，這樣就會得到味道不好的產(chǎn)品；假如是后加藥，片劑的外形可能受損，就要丟掉片劑或重新處理，對該方法增加了額外的費(fèi)用。
另一商業(yè)上常用的劑量形式是用固態(tài)溶解技術(shù)來制備。這種制造方法昂貴并且給片劑增加了另外的價格。這種片劑必須預(yù)先加藥，因為藥物一般溶于制備片劑的水中或醇中。和上述冷凍干燥劑量形式比較，當(dāng)藥物溶液后加入到空白基質(zhì)中時，片劑經(jīng)常會崩解。固態(tài)溶解技術(shù)遇到的另一問題是溶劑材料的選擇，溶劑應(yīng)能迅速蒸發(fā)但不應(yīng)破壞包裹活性藥物的微膠囊殼。
發(fā)泡的劑量形式含有能夠使片劑碎裂和溶解的化合物，也可以掩蔽某些藥物的味道。這些片劑依賴于大體化學(xué)計量的碳酸氫鈉及酸如檸檬酸或酒石酸，通過反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳，在口腔中碎裂藥片。商業(yè)上常用發(fā)泡片劑的困難是口中留下“泡沫”，很多人有不舒服的感覺。
發(fā)明的摘要本發(fā)明一方面提供了一種顆粒支持基質(zhì)，它包括在溶液中有凈電荷的聚合物的主要成分，在溶液中有凈電荷的增溶成分，該凈電荷和主要成分凈電荷符號相同，以及填充劑，其特征是增溶成分在水溶液中的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度。
本發(fā)明另一方面提供了一種迅速溶解的固體藥物劑量形式，它包括顆粒支持基質(zhì)，該基質(zhì)包括在溶液中有凈電荷的聚合物的主要成分，在溶液中有凈電荷的增溶成分，該凈電荷和主要成分的凈電荷符號相同，以及填充劑，其特征是增溶成分在水溶液中的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；分散于整個顆粒支持基質(zhì)中的藥物成分，其特征是當(dāng)該劑量形式處于水的環(huán)境下時，支持基質(zhì)在約20秒內(nèi)實際上完全崩解，將藥物成分釋放到水環(huán)境中。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明包括一種顆粒支持基質(zhì)，一種由上述基質(zhì)制備的固體劑量形式，該劑量形式當(dāng)被放入口腔中時，實際上在幾秒內(nèi)就會崩解或溶解，以及制備這種支持基質(zhì)和劑量形式的方法。從給藥觀點看，這種由上述基質(zhì)制備的迅速溶解的藥片具備許多常規(guī)片劑的特點，即方便的大小，穩(wěn)定，易于配藥，容易運(yùn)輸，容易改變劑量并且容易給藥。放入口腔中時，唾液能迅速溶解該劑量形式，患者能以液體形式有效地吞咽藥物。本發(fā)明迅速溶解的片劑能消除許多上述其它形式口服溶解片劑固有的問題，因為除了使本發(fā)明片劑成型時使用很低的壓力以外，基質(zhì)和活性藥物粉末摻合后以和常規(guī)藥片相同的方法成型為片劑。
假如藥物本身很少有或沒有味道，該劑量形式可以制備成無味的。假如藥物有特殊的不好的味道，該片劑可用不同的方法如調(diào)味劑使它變得可以接受，或者將藥物通過包衣微膠囊化或毫微膠囊化，它可在酸性pH下溶解并且加入片劑。這種迅速溶解的片劑不僅為老年人，兒童和禁閉人口提供了容易使用的藥片，而且還可以產(chǎn)生長期的利益如增加患者的配合，減少進(jìn)入難于配合的醫(yī)院，增進(jìn)健康和生活質(zhì)量。
而且，這種劑量形式不限用于口服給藥，當(dāng)向身體的其它潮濕管口處如直腸給藥時，使用快速溶解的片劑也是合適的。
一般來說，本發(fā)明的方法至多包括四步。第一步生產(chǎn)作為片劑支持基質(zhì)的多孔顆粒粉末，第二步將藥物例如抗組胺劑，減充血劑，或抗生素和上述粉末混合，也可向混合物中加其它添加劑，第三步將混合物制成片劑，第四步在片劑外表面進(jìn)行包衣以增加片劑的完整性和耐用性。
更具體地說，本發(fā)明包括用于形成藥物劑量形式的顆粒支持基質(zhì)及制備它的方法。該方法包括提供含水組合物的步驟，含水組合物包括(1)水介質(zhì)，(2)支持劑，它包括能維持凈電荷的聚合物主要成分，能維持和主要成分相同符號的凈電荷的增溶成分及填充劑，其特征是增溶成分在溶液中的溶解度大于主要成分的溶解度，(3)增加水介質(zhì)蒸發(fā)速度和在干燥期間增加支持劑的體積和孔度的起泡劑，(4)維持支持劑成分凈電荷的緩沖劑。該含水組合物以液滴加入到加熱到預(yù)定溫度的干燥室中，使全部水介質(zhì)和起泡劑從液滴里蒸發(fā)，這樣當(dāng)干燥時得到了支持劑，并且擴(kuò)展成包括顆粒支持基質(zhì)的顆粒形式。
完整的顆粒支持介質(zhì)包括(1)在溶液中有凈電荷的聚合物的主要成分，在溶液中有凈電荷的增溶成分，該凈電荷和主要成分的凈電荷符號相同，以及(3)填充劑，增溶成分在水溶液中的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度，當(dāng)暴露于有水環(huán)境時可增加顆粒支持介質(zhì)的溶解，當(dāng)該支持基質(zhì)引入有水環(huán)境時，在約20秒內(nèi)實際上完全崩解，支持基質(zhì)在約少于10秒內(nèi)，或更優(yōu)選在約1-6秒內(nèi)可以完全崩解。顆粒支持基質(zhì)優(yōu)選堆積密度約0.03g/ml-0.06g/ml范圍。顆粒支持基質(zhì)堆積密度范圍約0.03g/ml-0.3g/ml。
聚合物主要成分可以包括第一個多肽，增溶成分可以包括第二個多肽。更優(yōu)選第一個多肽是不水解的明膠，第二個多肽是水解明膠。第一個多肽和第二個多肽兩者都有正的凈電荷。另外，第一個多肽和第二個多肽可以有負(fù)的凈電荷。顆粒支持基質(zhì)還可以包括緩沖劑以維持主要支持成分和增溶成分的凈電荷。
本發(fā)明進(jìn)一步包括一種迅速溶解的固體藥物劑量形式，它由活性成分如藥物產(chǎn)品制備，后者被混合并分散到上述的顆粒支持基質(zhì)中，再形成片劑。當(dāng)這種劑量形式處于有水環(huán)境中時，支持基質(zhì)于約20秒內(nèi)實際上完全崩解，因之向有水環(huán)境釋放出藥物成分。支持基質(zhì)可以在少于約10秒內(nèi)，或更優(yōu)選在約1-6秒內(nèi)上完全崩解。該劑量形式還可以含有幫助崩解的發(fā)泡劑，粘合劑和調(diào)味劑，該劑量形式還可以有外表面的聚合物包衣，以便使其完整，該劑量形式的密度范圍約為0.1-0.2g/ml。
顆粒支持基質(zhì)的制備在優(yōu)選的實施方案中顆粒支持基質(zhì)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)噴霧干燥技術(shù)制備。被用于制備基質(zhì)的組合物的成分包括支持劑，后者的一種形式包括明膠和水解明膠，另外還可以包括填充劑，以便增加支持基質(zhì)及所形成的片劑的體積和溶解度。另一成分是其揮發(fā)性超過水的的揮發(fā)劑，如醇，優(yōu)選乙醇。另一成分是緩沖劑，其功能是使支持劑維持正的(當(dāng)組合物的pH低于中性時)或負(fù)的(當(dāng)組合物的pH高于中性時)凈電荷。優(yōu)選的形式是支持基質(zhì)用酸性緩沖劑如檸檬酸維持正的凈電荷。該組合物還可包括水介質(zhì)如水。
在噴霧干燥過程中，關(guān)鍵的物理因素與支持基質(zhì)(例如蛋白質(zhì))的凈電荷和溶解度以及揮發(fā)劑(例如乙醇)的蒸發(fā)特點有關(guān)。在優(yōu)選的實施方案中，支持劑由聚合物主要成分和增溶成分以及填充劑組成，增溶成分在干燥的顆粒中對支持基質(zhì)的支持功能有貢獻(xiàn)，而且一當(dāng)藥片被引入有水環(huán)境如口腔的唾液環(huán)境中時，它能增加支持基質(zhì)的溶解速度。在一個優(yōu)選實施例中，支持劑的主要成分和增溶成分包括兩種不同形式的明膠，即未改性的形式(聚合物主要成分)和水解形式(增溶成分)的明膠，并在干燥過程中一起形成支持基質(zhì)。這兩種形式的明膠是可買到的。在某些情況下，通過兩個因素水解明膠作為基質(zhì)的結(jié)構(gòu)成分幫助未改性的明膠，但它也增加基質(zhì)的溶解度。在顆?；|(zhì)僅僅由明膠，水和醇形成的試驗中，粉末約25秒溶解，當(dāng)水解明膠加入到配方中時，所得粉末在約15秒內(nèi)溶解。在本發(fā)明的優(yōu)選方式中，蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物的溶液制成酸性的，優(yōu)選pH范圍4-5.5，這個酸度使組合物中的蛋白質(zhì)成分有正的凈電荷。和明膠一起和/或代替明膠，主要支持成分和/或增溶成分可以由聚合物，包括纖維素衍生物，聚乙二醇衍生物和糖類衍生物組成。
當(dāng)在溶液中時，蛋白質(zhì)分子中正的凈電荷的效果是使單個蛋白質(zhì)分子互相排斥，因此減小蛋白質(zhì)分子彼此之間產(chǎn)生“粘著”的傾向。結(jié)果當(dāng)組合物液滴干燥成顆粒時，蛋白質(zhì)分子在溶液中和在噴霧干燥過程中保持著排斥。這樣形成的粉末是相對低堆積密度的，一般范圍約是0.03-0.06g/ml。填充劑可增大支持基質(zhì)的體積及穩(wěn)定性，并且增加支持基質(zhì)的溶解速度。填充劑的實例是碳水化合物如甘露糖醇，山梨糖，蔗糖，木糖醇，金合歡，甘露糖醇和山梨醇是優(yōu)選的填充劑。
加入乙醇(或其它揮發(fā)劑)到溶劑系統(tǒng)中是為了降低溶劑的揮發(fā)溫度并可生產(chǎn)具有低堆積密度和較大體積的更多孔的顆粒?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)假如僅有水作溶劑，當(dāng)組合物以液滴進(jìn)入噴霧干燥室時，隨著它們從噴嘴通過干燥室進(jìn)入噴霧干燥單元的收集室時，液滴大小傾向于收縮，因之密度增加。由于將揮發(fā)劑如乙醇加入到溶劑中，干燥過程中當(dāng)溶劑混合物從液滴中揮發(fā)時，在液滴結(jié)構(gòu)中就形成了許多孔和渠道。從液滴形成的顆粒保留著較高的孔度和較低的密度，經(jīng)膨脹得到有較大蓬堆積體積的粉末。
在一個試驗中，包括定量除乙醇以外配方的對照得到一種干燥的顆粒支持基質(zhì)粉末，堆積密度為0.077g/ml(比堆積體積約13ml/g)，堆積體積180ml。在最初配方中加入乙醇進(jìn)行比較，得到干燥的支持基質(zhì)粉末，其堆積密度為0.049g/ml(比堆積體積約20.4ml/g)，堆積體積450ml。該配方包括甘露糖醇(10g)，山梨糖(5g)，檸檬酸(0.4g)，蔗糖(0.15g)，Expllotab(0.15g)，明膠G8-275(1g)，明膠水解物(1g)以及達(dá)到500ml體積的足夠量的水。配方中加入乙醇的數(shù)量是150ml。
本文使用的術(shù)語“堆積體積”定義為顆粒支持基質(zhì)的實際體積值，術(shù)語“真體積”定義為上述數(shù)值減去空體積后的顆粒支持基質(zhì)體積值。術(shù)語“堆積密度”定義為顆粒支持基質(zhì)質(zhì)量除以該基質(zhì)的堆積體積。術(shù)語“比堆積體積”定義為顆粒支持基質(zhì)的堆積體積除以該基質(zhì)的質(zhì)量。本文術(shù)語的術(shù)語“孔度”是一個百分?jǐn)?shù)，定義為；(堆積體積－真體積)/堆積體積×100當(dāng)加入乙醇時，由于降低了溶劑的蒸發(fā)溫度，因之加快了溶劑蒸發(fā)速度，明顯得到有較大堆積體積的產(chǎn)品這一結(jié)果。在顆粒中保留多孔性對于由材料溶解構(gòu)成片劑的速度是重要的?？锥燃涌炝送僖涸谄瑒﹥?nèi)部毛細(xì)管中的運(yùn)動，因之增加了片劑支持基質(zhì)的溶解速度。
在組合物中緩沖劑的存在用于維持支持基質(zhì)的凈電荷。例如，在優(yōu)選的實施方案中，蛋白質(zhì)成分的正的凈電荷通過酸化劑如檸檬酸維持，當(dāng)支持基質(zhì)和水溶液接觸時，包括支持基質(zhì)的蛋白質(zhì)將有正電荷，并且一當(dāng)溶解就立即彼此排斥，這就使片劑顆?；ハ嗯懦?，增加了片劑的崩解速度。類似的現(xiàn)象也可以通過使用堿化劑如碳酸氫鈉作為緩沖劑實現(xiàn)(使支持基質(zhì)的多肽成分有負(fù)電荷)。
在本發(fā)明中，支持基質(zhì)中的主要成分和增溶成分通常一起為用于形成顆粒支持基質(zhì)的含水組合物中的干燥成分的2-20％(重量百分?jǐn)?shù)，當(dāng)組合物包括主要成分和增溶成分，填充劑和緩沖劑時)。更優(yōu)選的范圍是3-18％，更優(yōu)選范圍是6-16％，支持基質(zhì)的主要成分和增溶成分一起為含水組合物干燥部分的10-14％是最優(yōu)選的。
另外，支持基質(zhì)中的填充劑一般為用于形成顆粒支持基質(zhì)的含水組合物干燥部分的60-96％(重量百分?jǐn)?shù))。優(yōu)選范圍是75-92％，更優(yōu)選80-90％，支持基質(zhì)中的填充劑為含水組合物干燥部分的82-88％是最優(yōu)選的。此外，支持基質(zhì)中的緩沖劑一般為用于形成顆粒支持基質(zhì)的含水組合物干燥部分的0-30％(重量百分?jǐn)?shù))，優(yōu)選范圍是1-16％，更優(yōu)選1-6％，支持基質(zhì)中的緩沖劑為含水組合物干燥部分的1-3％是最優(yōu)選的。
片劑的形成將顆粒支持基質(zhì)制成片劑之前，將一定量的藥物，藥劑及任何必要的調(diào)味劑加到一定量的顆粒支持基質(zhì)中。任意加入少量起泡劑以幫助片劑顆粒開始崩解。片劑可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備。例如，片劑可以直接壓制，或者先加潤濕劑如乙醇，再壓制或模壓該組合物?；蛘呦燃诱澈蟿┤缇垡蚁┻量┩橥缓髮⒔M合物壓制或模壓成片劑。本文所述的劑量形式可以包括一種或多種本領(lǐng)域公知的輔劑，包括調(diào)味劑，稀釋劑，著色劑，粘合劑，填料，成型載體，起泡劑，及非揮發(fā)崩解劑，如USP5,178,878(Wheling等人1993，1，12)和USP5,215,756(Gole等人1993.1.1)所述，引用這些說明書在此作為參考。更具體地說，片劑可以組成如下，但又不限于此明膠(可以買到，PharmagelA和B；Type A 275Bloom；Type B 100 Bloom)，水解明膠，糖(甘露糖醇，蔗糖)，有機(jī)酸(檸檬酸，琥珀酸)，碳酸氫鈉，乙醇，崩解劑如Explotab(淀粉乙醇酸鈉)和AcDiSol(改性的纖維素膠)，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚合物，藻酸，填充劑及靜電荷劑如金合歡，和聚乙二醇聚合物。
混合物形成片劑后，可以在片劑的外表面涂覆很薄的包衣，使用時包衣用于增加片劑的完整性。由于片劑的多孔性，片劑容易破碎，通常用包衣的方法保護(hù).包衣包括聚合物如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮，使用時它形成聚合物的“凈”表面并進(jìn)入片劑，該“凈”表面使片劑完整，但當(dāng)片劑處于口腔的有水環(huán)境中時并不影響毛細(xì)管吸收，雖然包衣用于片劑時的溶解時間可稍長(實施例17)。
制備片劑時將一定量的顆粒支持基質(zhì)和一定量的藥物或藥劑，任意加入的一定量起泡劑，粘合劑溶液和調(diào)味劑混合。
根據(jù)不同情況可以在形成劑量形式的幾個不同階段加藥物組合物，在噴霧干燥前或過程中可在噴嘴入口處將藥物直接加到液體組合物中，然后將所得產(chǎn)品制成片劑。另外，在未處理或包衣形式下，可將藥物和顆粒支持基質(zhì)混合(噴霧干燥之后，或者若加粘合劑的話于加粘合劑之前或之后)，然后制成片劑。另外，通過噴霧涂覆或液滴涂覆的方法可以將藥物直接加到制成的片劑上。
應(yīng)注意，加入起泡劑，粘合溶液(也稱為粘合劑)及調(diào)味劑是任意的。本發(fā)明中加入到支持基質(zhì)粉末中的粘合溶液和起泡劑的比例約為20∶10∶1(支持基質(zhì)∶粘合溶液∶起泡劑)，起泡劑由大約化學(xué)計量比的檸檬酸/酒石酸和粉末狀的碳酸氫鈉組成。在不同情況下，起泡劑可包括下述比例的組份(1)檸檬酸∶碳酸氫鈉1∶1.2(2)酒石酸∶碳酸氫鈉2∶2.24(3)檸檬酸∶酒石酸∶碳酸氫鈉1∶2∶3.4混合物稍帶酸性，因此產(chǎn)品在口中溶解時稍有酸味。如上述，起泡劑的量很少，在口腔中幾乎感覺不出來，它的存在能增加多孔顆粒的分裂并增進(jìn)片劑在口腔中溶解時的毛細(xì)管作用，因此減少片劑的溶解時間(實施例15)。起泡劑也增加口腔中的唾液。
在本發(fā)明的一種情況下，粘合溶液由乙醇中的1％PVP-40組成(例如實施例14)。另一粘合溶液由乙醇中的PEG1000和PEG4000混合物，乙醇中的PEG1000和PVP1000混合物組成，配方中可用丙酮代替乙醇或其它醇。粘合溶液還可包括一定量的表面活性劑如十二烷基磺酸鈉，用于進(jìn)一步增加劑量形式的溶解速度。使用粘合溶液時將其和噴霧干燥粉末慢慢混合，然后于40-50℃干燥。
在成型片劑的一個方法中，將一定量的片劑混合物輕輕壓制，所得片劑用聚合物的有機(jī)溶液涂一薄層，后者迅速蒸發(fā)，在片劑表面留下一聚合的“凈”表面，這一薄“凈”外表面有助于處理時片劑的完整性。聚合物包括但不限于PVP和PVA。涂覆方法是將片劑通過有涂層材料飽和氣壓的小室，另外也可用將涂層材料輕輕噴霧到片劑表面。
成型片劑的另一個方法是將一定量的片劑混合物用乙醇潤濕，通過40號篩，立即壓成片劑并于50℃干燥過夜。所得片劑用聚合物有機(jī)溶液涂一薄層，后者迅速蒸發(fā)，在片劑表面留下一聚合的“凈”表面。
本發(fā)明期望得到一種比普通買到的片劑(例如400-500mg)更輕的片劑(例如50mg)。
本發(fā)明進(jìn)一步期望得到一種在口腔中于20秒內(nèi)崩解的片劑，更優(yōu)選于少于10秒內(nèi)崩解，更優(yōu)選于口腔內(nèi)約少于6秒內(nèi)崩解，更優(yōu)選于1-4秒內(nèi)崩解。片劑的堆積密度優(yōu)選范圍約0.1-0.2g/ml，但可小于或大于這個范圍。在優(yōu)選實施方案中孔度范圍約50-75％。
實施例以下實施例進(jìn)一步說明包括優(yōu)選方式的本發(fā)明的劑量形式的組合物，以及它們的制備方法，但是這些實施例不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
標(biāo)準(zhǔn)溶解性試驗方法測定片劑溶解性使用的試驗方法是USP崩解方法的改進(jìn)，它包括在純水中于37℃攪拌片劑。本試驗條件是用盛約37℃水的600ml燒杯，水的表面不能擾動，不攪拌水。每個試驗用盛新鮮水的燒杯，為了測定粉末形式的顆?；|(zhì)的溶解速度，將4″不銹鋼刮刀尖插入粉末中，從容器中取出相當(dāng)于約100mg的粉末，從約2.5cm(1英寸)的距離落入水的表面。為了測定片劑形式的支持基質(zhì)的溶解速度，從容器中取出一片，放在4″不銹鋼刮刀尖上，不銹鋼刮刀尖離水面約2.5cm(1英寸)，使片劑從刮刀尖滑入水中。在玻璃杯內(nèi)的試驗方法僅是片劑使用方法的近似。當(dāng)然，實際上片劑是放在舌上，溶解片劑的唾液和舌的作用的結(jié)合會幫助片劑破裂。實施例1將以下組份加入到足夠量純水中，得到500ml體積，pH2.8的混合物甘露糖醇 30.0g明膠G8-275 1.2g明膠水解物 1.2gExplotab0.6g(淀粉乙醇酸鈉，NF)金合歡 0.6gPVP-10 0.3g檸檬酸 1.5g酒石酸 1.5g乙醇 150ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)10，吸氣器調(diào)節(jié)5，流速調(diào)節(jié)4.27，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變到650)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是69℃(156°F)，69℃(156°F)，71℃(159°F)，68℃(154°F)，和69℃(157°F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是46℃(115°F)，44℃(111°F)，30℃(86°F)，43℃(109°F)，和42℃(108°F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約140ml，比堆積體積5.6ml/g，孔度59.6％，所得基質(zhì)溶解時間5-15秒。實施例2將以下組份加入到足夠量純水中，得到500ml體積，pH6.4的混合物蔗糖 30.0g明膠G8-2750.9g明膠水解物0.9g
Explotab0.5g乙醇 150ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)10，吸氣器調(diào)節(jié)5(第二次間隔后變成7)，流速調(diào)節(jié)4.27，起始流速控制調(diào)節(jié)700，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是68℃(154F)，68℃(154F)，56℃(133F)，62℃(143F)，和62℃(143F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是40℃(104F)，40℃(104F)，32℃(90F)，34℃(93F)，和34℃(93F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約100ml，比堆積體積2.3ml/g，孔度8.8％，支持基質(zhì)溶解時間5-15秒。實施例3將以下組份加入到足夠量純水中，得到400ml體積，pH8.4的混合物甘露糖醇 60.0g明膠G8-275 1.2g明膠水解物 1.2g金合歡 0.4gExplotab0.4g藻酸 0.4gPVP-40 0.6g碳酸氫鈉 2.4g乙醇 120ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)10，吸氣器調(diào)節(jié)5，流速調(diào)節(jié)4.27，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變到550)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是68℃(154F)，69℃(157F)，69℃(1 57F)，69℃(157F)，和69℃(157F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是42℃(107F)，42℃(108F)，42℃(108F)，42℃(108F)，和42℃(108F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約60ml，比堆積體積3.7ml/g，孔度38.8％，基質(zhì)溶解時間約5秒。實施例4將以下組份加入到足夠量純水中，得到400ml體積，pH3.0的混合物甘露糖醇 60g明膠G8-275 1.2g明膠水解物 1.2g金合歡 0.8gExplotab0.4gPVP-40 0.6g檸檬酸 0.9g酒石酸 0.9g乙醇 120ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)10，吸氣器調(diào)節(jié)5，流速調(diào)節(jié)4.27，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變到600，第二次間隔后變到550)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是68℃(155F)，66℃(150F)，68℃(155F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是46℃(114F)，43℃(109F)，42℃(108F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約70ml，比堆積體積5.11ml/g，孔度55.7％，基質(zhì)溶解時間約2-10秒。實施例5將以下組份加入到足夠量純水中，得到100ml體積的酸性混合物“部分A”甘露糖醇 20.0gPVP-10,0001.1g檸檬酸3.8g乙醇 20.0ml將以下組份加入到足夠量純水中，得到100ml體積的堿性混合物“部分B”甘露糖醇 20.0gPVP-10,0001.1g
碳酸氫鈉5.0g乙醇20.0ml將兩種混合物混合，加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)為低(below)，吸氣器調(diào)節(jié)為低(below)，流速調(diào)節(jié)4.27，流速控制調(diào)節(jié)700，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，這些溫度顯示出入口和出口溫度是低的。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約50ml，孔度31.2％。加熱器，1011121012 12 15 14入口， ℃ 49729087104102107108°F121 162 194 188 220215225226出口， ℃ 3637373739 40 41 41°F96989898102104106106吸氣器 6 6 6 6 15 15 20 20實施例6將以下組份加入到足夠量純水中，得到100ml體積的酸性混合物“部分A”甘露糖醇 22.5g明膠2750.46g檸檬酸 3.8g乙醇 30.0ml將以下組份加入到足夠量純水中，得到200ml體積的堿性混合物“部分B”甘露糖醇22.5g明膠275 0.46g碳酸氫鈉5.0g乙醇30.0ml將兩種混合物混合，加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)為低(below)，吸氣器調(diào)節(jié)為低(below)，流速調(diào)節(jié)4.27，流速控制調(diào)節(jié)700，真空調(diào)節(jié)-30，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，這些溫度顯示出入口和出口溫度是低的。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約70ml，孔度35.9，溶解時間6-10秒。
加熱器， 5 6 9 10 1112入口，℃ 33343866 6679F9294100 150150 175出口，℃ 22242847 4842F717683117118 108吸氣器 5 6 1012 1012實施例7將以下組份加入到足夠量純水中，得到300ml體積，pH3.0的混合物甘露糖醇 30.0g明膠G8-2750.9g明膠水解物0.9gExplotab0.6g酒石酸1.8g乙醇 90ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)10，吸氣器調(diào)節(jié)5，流速調(diào)節(jié)4.27，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變到650)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是69℃(156F)，69℃(156F)，69℃(156F)，69℃(156F)，和68℃(155F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是46℃(114F)，42℃(108F)，33℃(92F)，32℃(89F)，和29℃(84F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約150ml，比堆積體積6.3ml/g，孔度64.0％，基質(zhì)溶解時間約5-15秒。實施例8將以下組份加入到足夠量純水中，得到500ml體積，pH8.7的混合物甘露糖醇 30.0g明膠G8-2751.2g明膠水解物1.2g
金合歡0.6gExplotab0.6gPVP-400.3碳酸氫鈉 3.0g乙醇 150ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中熱調(diào)節(jié)10，吸氣器調(diào)節(jié)5，流速調(diào)節(jié)4.27，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變到650)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是71℃(160F)，69℃(157F)，69℃(157F)，69℃(156F)，和68℃(155F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是46℃(115F)，42℃(108F)，42℃(107F)，42℃(108F)，和42℃(108F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約70ml，比堆積體積3.9ml/g，孔度41.5％，基質(zhì)溶解時間約5-20秒。實施例9將以下組份加入到足夠量純水中，得到500ml體積，pH3.5的混合物甘露糖醇 30.0g明膠G8-2750.9g明膠水解物0.9gExplotab0.6g蔗糖 1.5g檸檬酸0.45g乙醇 150ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)10，吸氣器調(diào)節(jié)7，流速調(diào)節(jié)4.27，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變到670)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是69℃(156F)，68℃(155F)，69℃(156F)，68℃(155F)，和68℃(155F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是47℃(117F)，45℃(113F)，41℃(106F)，42℃(108F)，和42℃(107F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約175ml，比堆積體積6.6ml/g，孔度65.6％，基質(zhì)溶解時間約3-4秒。實施例10將以下組份加入到足夠量純水中，得到1000ml體積，pH4.5的混合物甘露糖醇 16.0g明膠G8-2752.0g明膠水解物2.0gExplotab0.6gPVP-400.16g蔗糖 0.41g檸檬酸0.33g乙醇 300ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)9，吸氣器調(diào)節(jié)6(第一次間隔后變到7)，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變到600，第四次間隔后變到500)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是59℃(139F)，62℃(143F)，62℃(144F)，62℃(144F)，和61℃(142F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是39℃(102F)，34℃(94F)，36℃(97F)，40℃(104F)，和34℃(94F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約150ml，比堆積體積8.7ml/g，孔度73.9％，基質(zhì)溶解時間約5-15秒。實施例11將以下組份加入到足夠量純水中，得到500ml體積，pH4.3的混合物甘露糖醇 15.0g明膠G8-2751.0g明膠水解物1.0gExplotab0.6gAc Di Sol 0.3g(改性的纖維素膠，NF)蔗糖 0.3g
檸檬酸0.3g乙醇 150ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)9，吸氣器調(diào)節(jié)6，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)620，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是64℃(148F)，64℃(147)，64℃(147F)，64℃(147F)，和64℃(147F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是47℃(116F)，41℃(105F)，39℃(103F)，39℃(102F)，和39℃(102F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約100ml，比堆積體積7.5ml/g，孔度69.8％，基質(zhì)溶解時間約5-10秒。實施例12將以下組份加入到足夠量純水中，得到500ml體積，pH4.10的混合物蔗糖 15.0g明膠G8-2751.0g明膠水解物1.0g檸檬酸0.3gExplotab0.58g乙醇 150ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)9，吸氣器調(diào)節(jié)6，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第二次間隔后變成650)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是68℃(154F)，64℃(148)，63℃(145F)，63℃(145F)，63℃(145F)，和64℃(147F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是40℃(104F)，40℃(104F)，37℃(98F)，35℃(95F)，35℃(95F)，和37℃(98F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約100ml，比堆積體積4.05ml/g，孔度44.1％，基質(zhì)溶解時間約5-15秒。實施例13將以下組份加入到足夠量純水中，得到500ml體積，pH4.0的混合物山梨醇 15.0g甘露糖醇15.0g
明膠G8-2751.0g明膠水解物1.0gExplotab0.6g檸檬酸0.34g乙醇 150ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)8，吸氣器調(diào)節(jié)6，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第一次間隔后變成650)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是55℃(131F)，55℃(131F)，55℃(131F)，55℃(131F)，55℃(131F)，和55℃(131F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是34℃(94F)，34℃(94F)，34℃(94F)，35℃(95F)，35℃(95F)，和35℃(95F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約250ml，比堆積體積6.8ml/g，孔度66.5％，基質(zhì)溶解時間約2-3秒。實施例14將以下組份加入到足夠量純水中，得到1000ml體積，pH4.5的混合物甘露糖醇 15.0g山梨醇15.0g明膠G8-2752.0g明膠水解物2.0gExplotab0.8g檸檬酸0.7gPVP-400.3g蔗糖 0.6g乙醇 300ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)8(第二次間隔后變成8.5)，吸氣器調(diào)節(jié)6，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)700，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是59℃(139F)，55℃(131)，61℃(141F)，59℃(138F)，58℃(137F)，和58℃(137F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是36℃(96F)，32℃(89F)，34℃(93F)，33℃(92F)，34℃(93F)，和34℃(93F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約300ml，比堆積體積12.7ml/g，孔度82.1％。溶解時間為1-5秒。當(dāng)粘合劑(PVP-40，.3g)加到由該混合物得到的顆粒基質(zhì)中時，片劑溶解時間約2-5秒。實施例15將以下組份加入到足夠量純水中，得到1000ml體積，pH4.5的混合物甘露糖醇 18.0g山梨醇 12.0g明膠G8-275 2.0g明膠水解物 2.0g檸檬酸 0.73g乙醇 300ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)8.8(第三次間隔后變成9.0)，吸氣器調(diào)節(jié)2(第二次間隔后變成3)，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)700，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是61℃(141F)，140°F，58℃(137)，62℃(144F)，62℃(144F)，62℃(144F)，和63℃(145F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是42℃(107F)，34℃(94F)，36℃(96F)，36℃(97F)，37℃(99F)，和33℃(92F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約275ml，比堆積體積21ml/g，孔度91.1％，溶解時間1-5秒，由此基質(zhì)得到的片劑于約3-5秒內(nèi)溶解，當(dāng)一定量的起泡劑在制成片劑前加到基質(zhì)中時，溶解時間降到約15秒。實施例16將以下組份加入到足夠量純水中，得到1000ml體積，pH4.10的混合物甘露糖醇 21.0g山梨醇9.0g明膠G8-2752.0g明膠水解物2.0g檸檬酸0.75g
蔗糖1.5g乙醇300ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)8.9，吸氣器調(diào)節(jié)2(第三次間隔后變成1)，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)600，真空調(diào)節(jié)-20(第二次間隔后變成-15)，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是62℃(143F)，62℃(144)，63℃(145F)，63℃(145F)，63℃(145F)，和63℃(145F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是36℃(96F)，35℃(95F)，34℃(94F)，34℃(94F)，34℃(94F)，和34℃(94F)。顆粒支持基質(zhì)有粗的結(jié)構(gòu)，堆積體積約200ml，比堆積體積20.5ml/g，孔度89.1％，溶解時間2-3秒。實施例17將以下組份加入到足夠量純水中，得到1000ml體積，pH4.0的混合物甘露糖醇 21.0g山梨醇9.0g明膠G8-2752.0g明膠水解物2.0g檸檬酸0.76gExplotab0.6g乙醇 300ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)8.9，吸氣器調(diào)節(jié)2(第二次間隔后變成1)，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)700(第二次間隔后變成650)，真空調(diào)節(jié)-20，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是61℃(141F)，63℃(145)，62℃(143F)，62℃(144F)，62℃(144F)，和62℃(144F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是33℃(92F)，34℃(93F)，33℃(91F)，31℃(87F)，31℃(87F)，和31℃(87F)。顆粒支持基質(zhì)堆積體積約300ml，比堆積體積23ml/g，孔度89.8％，溶解時間2-3秒，由該混合物(無Explotab)得到的片劑溶解時間為1-5秒，片劑用氯仿中的0.5％PVP-10包衣時，溶解時間為2-5秒。實施例18將以下組份加入到足夠量純水中，得到1000ml體積，pH4.2的混合物甘露糖醇 30.0g明膠G8-2752.0g明膠水解物2.0g檸檬酸0.46g蔗糖 0.56gExplotab0.6g乙醇 300ml將混合物加到Buchi190型噴霧干燥器中加熱調(diào)節(jié)8.9，吸氣器調(diào)節(jié)1，流速調(diào)節(jié)5，起始流速控制調(diào)節(jié)650，真空調(diào)節(jié)-15，干燥過程中小室溫度約5分鐘連續(xù)間隔測定一次，入口處溫度是67℃(152F)，61℃(142)，63℃(145F)和63℃(145F)，出口溫度(干燥產(chǎn)品出干燥室進(jìn)入產(chǎn)品收集器之處)是32℃(90F)，27℃(81F)，30℃(86F)和31℃(87F)。顆粒支持基質(zhì)的堆積體積較小，約為150ml，比堆積體積15ml/g，孔度85.5％，溶解時間5秒。
包衣溶液以下是用于包衣片劑的涂層組合物的實例。涂層試劑可以用浸入，噴霧或?qū)⑵瑒┩ㄟ^涂層試劑的飽和汽的方法涂覆。
I PVP-40 10％PGE 145010％氯仿80％II PVP-10 100mg無水乙醇5ml乙醚18mlIII PEG 1450170mg無水乙醇7ml乙醚14mlIV PVP-10 0.5％
PVP-40 0.5％PEG 15401.0％氯仿98.0％VPVP-10 1.0％PVP-40 1.0％PEG 14501.0％PEG 33501.0％氯仿96.0％VI PEG 14505.0％PEG 33505.0％氯仿90.0％VII PEG 14505.0％PEG 33505.0％PVP 10/PVP400.1-0.5％(一個或另一)氯仿89.5％上述配方中可以用丙酮代替氯仿或乙醚，配方VI和VII是優(yōu)選的涂層組合物，因為它們不影響片劑的體積。也可使用除乙醚，乙醇和氯仿以外的溶劑，如乙酸乙酯和其它類型的有機(jī)溶劑。
在不脫離下述權(quán)利要求定義的精神和范圍的情況下，可以在各組份的構(gòu)成和操作，所述方法步驟的單元和組合，步驟的順序方面作出變化。
權(quán)利要求
1一種顆粒支持基質(zhì)，它包括在溶液中有凈電荷的聚合物的主要成分，在溶液中和主要成分有相同符號凈電荷的增溶成分以及填充劑，其特征是在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物的主要成分的溶解度。
2按照權(quán)利1的顆粒支持基質(zhì)，其特征是聚合物的主要成分和增溶成分每種(兩者)都包括多肽。
3按照權(quán)利2的顆粒支持基質(zhì)，其特征是聚合物的主要成分是非水解明膠，增溶成分是水解明膠。
4按照權(quán)利2的顆粒支持基質(zhì)，其特征是兩種多肽都有正的凈電荷。
5按照權(quán)利3的顆粒支持基質(zhì)，其特征是兩種多肽都有正的凈電荷。
6按照權(quán)利2的顆粒支持基質(zhì)，其特征是兩種多肽都有負(fù)的凈電荷。
7按照權(quán)利1-6中任何一項的顆粒支持基質(zhì)，它還包括用于維持主要支持成分和增溶成分凈電荷的緩沖劑。
8一種迅速溶解的固體藥物劑量形式包括如上述權(quán)利要求中任何一項要求的顆粒支持基質(zhì)，顆粒支持基質(zhì)包括在溶液中有凈電荷的聚合物的主要成分，在溶液中和主要成分有相同符號凈電荷的增溶成分以及填充劑，在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；還包括分散在顆粒支持基質(zhì)中的藥物成分，其特征是當(dāng)劑量形式處于有水環(huán)境中時，支持基質(zhì)實際上于少于約20秒內(nèi)完全崩解，向含水環(huán)境釋放出藥物成分。
9按照權(quán)利要求8的劑量形式，還包括起泡劑。
10按照權(quán)利要求8的劑量形式，還包括粘合劑。
11按照權(quán)利要求8的劑量形式，還包括調(diào)味劑。
12按照權(quán)利要求8的劑量形式，還包括片劑形式外表面的聚合物包衣，以便增加劑量形式的完整性。
13按照權(quán)利要求8的劑量形式，其特征是劑量形式的密度范圍約0.1-0.2g/ml。
14權(quán)利要求1-7中任何一項的顆粒支持基質(zhì)的制備方法，其特征是首先提供一種含水組合物，該組合物包括水介質(zhì)；支持劑，它包括能維持凈電荷的聚合物的主要成分，維持和主要成分有相同符號凈電荷的增溶成分以及填充劑，并且在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；用于增加水介質(zhì)的蒸發(fā)速度以及在干燥期間增加支持劑的孔度和體積的揮發(fā)劑；維持支持劑成分凈電荷的緩沖劑；然后將上述含水組合物以液滴形式引入到加熱到預(yù)定溫度的干燥室，使實際上全部水介質(zhì)和起泡劑從液滴中蒸發(fā)，留下干燥顆粒形式的包括顆粒支持基質(zhì)的支持劑。
15權(quán)利要求8-13中任何一項的迅速溶解的固體藥物劑量形式的制備方法，其特征是首先提供預(yù)定數(shù)量的如權(quán)利要求14的顆粒支持介質(zhì)，即提供一種含水組合物，該組合物包括水介質(zhì)；支持劑，它包括能維持凈電荷的聚合物的主要成分，維持和主要成分有相同符號凈電荷的增溶成分以及填充劑，并且在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；用于增加水介質(zhì)的蒸發(fā)速度以及在干燥期間增加支持劑的孔度和體積的揮發(fā)劑；維持支持劑成分凈電荷的緩沖劑；將上述含水組合物以液滴形式引入到加熱到預(yù)定溫度的干燥室，使實際上全部水介質(zhì)和起泡劑從液滴中蒸發(fā)，留下干燥顆粒形式的包括顆粒支持介質(zhì)的支持劑；然后提供藥物成分；再將預(yù)定數(shù)量的顆粒支持基質(zhì)和藥物成分結(jié)合并在支持基質(zhì)中分散藥物成分形成藥劑混合物；以及將藥劑混合物制成劑量形式，當(dāng)它處于有水環(huán)境中時，在20秒內(nèi)實際上完全崩解，以至向水環(huán)境釋放出藥物成分。
16按照權(quán)利要求15的方法，還包括向顆粒支持基質(zhì)中加入起泡劑的步驟，用于幫助劑量形式崩解。
17按照權(quán)利要求15的方法，還包括向顆粒支持基質(zhì)中加入粘合劑的步驟，用于幫助形成劑量形式。
18按照權(quán)利要求15的方法，還包括向顆粒支持基質(zhì)中加入調(diào)味劑的步驟，用于改進(jìn)劑量形式的味道。
19按照權(quán)利要求15的方法，還包括在劑量形式的外表面包衣的步驟，用于增加劑量形式的完整性。
全文摘要
本發(fā)明涉及顆粒支持基質(zhì)，由它制備的固體劑量形式，及制備這種支持基質(zhì)和劑量形式的方法，該劑量形式一旦放入口腔，在幾秒內(nèi)即崩解或溶解。首先制備作為片劑支持基質(zhì)的多孔顆粒粉末，其次將藥物例如抗組胺劑，減充血劑，抗菌劑和上述粉末結(jié)合，混合物中還可加入其它添加劑，第三步是將混合物制成片劑，第四步是在片劑外表面包衣，增加片劑的完整性和耐用性。
文檔編號A61K47/30GK1139877SQ95191375
公開日1997年1月8日 申請日期1995年1月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月27日
發(fā)明者L·V·小艾倫, B·王, J·D·戴維斯 申請人:俄克拉何馬大學(xué)董事會, 詹森藥物有限公司