專利名稱：絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，更具體地說是一種絲裂霉素的新劑型及其制備方法。
絲裂霉素是抗腫瘤常用化療藥物，主要適用于胃癌、肺癌、乳腺癌，也適用于肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、食管癌、卵巢癌及癌性腔內(nèi)積液。
絲裂霉素為細胞周期非特異性藥物，絲裂霉素對腫癌細胞的G1期，特別是晚G1期及早S期最敏感。在組織中經(jīng)酶活化后，它的作用似雙功能或三功能烷化劑，絲裂霉素可與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，對RNA及蛋白合成也有一定的抑制作用。
普通注射用絲裂霉素主要在肝臟中生物轉(zhuǎn)化，不能透過血腦屏障，T1/2分別為5～10分鐘及50分鐘，主要通過腎臟排泄。絲裂霉素的主要毒付作用有骨髓抑制、惡心嘔吐、腎功能損害等，且治療劑量與中毒劑量相近。
本發(fā)明的目的是提供一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法，絲裂霉素緩釋藥物植入體內(nèi)后，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長藥物與癌細胞作用時間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除現(xiàn)行化療方法的全身性毒副作用。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，絲裂霉素 10～80％聚合物19～85％阻滯劑0～20％致孔劑0～15％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10，d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素 12～70％有機硅聚合物 25～80％阻滯劑1～15％致孔劑0～5％或b、絲裂霉素 15～75％乳酸聚合物20～80％阻滯劑1～10％致孔劑0～5％各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素 20～45％有機硅聚合物 50～75％阻滯劑2～8％致孔劑0.5～1％或
b、絲裂霉素20～50％乳酸聚合物 45～75％阻滯劑 2～8％致孔劑 0.5～1％各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素 20～45％有機硅聚合物 55～80％或b、絲裂霉素 20～40％聚乳酸60～80％各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素20～55％聚二甲基硅氧烷 44～78％三硬酯酸甘油酯 1～5％或b、絲裂霉素 15～50％乳酸與乙醇酸的其聚物 48～80％NaCl 2～6％一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用微球涂膜成型法，先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發(fā)明選用乳酸聚合物、有機硅聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內(nèi)后，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內(nèi)已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然后排出體外，對人體無毒副作用。醫(yī)用級硅橡膠有優(yōu)異的生理特性，與人體生物相容性好，置入人體后無不良反應(yīng)，對殺菌劑穩(wěn)定，有良好的防霉性，藻類、霉菌不會滋生。阻滯劑系指硬脂酸類疏水性物質(zhì)，致孔劑系指氯化鈉等水溶性物質(zhì)，進入人體內(nèi)逐步釋放后均可被組織吸收。
有機硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩絲裂霉素的釋放速度，釋放時間能控制在2天至120天范圍內(nèi)。
有機硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結(jié)定形和緩釋的作用。使制成的絲裂霉素緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加絲裂霉素的釋放速度，調(diào)節(jié)釋藥特性，有利于乳酸聚合物在體內(nèi)的降介。
化學(xué)藥物治療腫瘤的療效主要取決于腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時間的乘積。絲裂霉素緩釋藥物通過體內(nèi)植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內(nèi)給藥，在患癌部位或腫瘤內(nèi)可形成有效的藥物濃度并保持足夠長的時間，實現(xiàn)局部長效用藥。一個療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質(zhì)量的同時，能提高腫瘤患者的治愈率，大大降低治療費用，給只能采用姑息療法的晚期腫瘤病人提供新的積極治療手段。
以下通過實施例，對本發(fā)明作進一步的描述。
實施例1在凈化工作臺上，用特制的包衣鍋將5g絲裂霉素，0.75g三硬酯酸甘油酯造粒，粒徑控制在φ0.2-0.5mm范圍，再分次將含5g醫(yī)用級聚二甲基硅氧烷溶液投入包衣鍋中，形成以絲裂霉素微球為內(nèi)核，硅橡膠為包膜的微膠囊，于50℃下干燥固化4小時，再投入含10g醫(yī)用的聚二甲基硅氧烷拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時，再在40℃，0.09MPa下干燥4小時，檢驗，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約80～86％。
實施例2在凈化工作臺上，用研缽先將2g乳酸與乙醇酸共聚物，(分子量峰值GPC測為30000)研碎，過200目篩后投放到特制的不銹鋼攪拌器中，再投入2g絲裂霉素，0.3g氯化鈉后混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至60℃，維持12小時后冷卻至常溫，出模，檢驗后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量96～99％實施例3在凈化工作臺上，用24g四氫呋喃溶劑將6g聚乳酸，(分子量峰值GPC測為25000)溶解，再加入5g絲裂霉素原藥混合均勻后倒入特制的模具中，在5KPa，35℃下脫去溶劑，出模，檢驗后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量97～98.5％實施例4在凈化工作臺上，取5g絲裂霉素，0.2g氯化鈉，1g硬脂酸和10g醫(yī)用級有機硅聚合物投入不銹鋼攪拌機中，拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時，出模，再在40℃，5～50MPa下干燥2小時，檢驗，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約85～90％。
權(quán)利要求
1.一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，絲裂霉素10～80％聚合物 19～85％阻滯劑 0～20％致孔劑 0～15％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級脂肪酸，高級脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素 12～70％有機硅聚合物 25～80％阻滯劑1～15％致孔劑0～5％或b、絲裂霉素 15～75％乳酸聚合物20～80％阻滯劑1～10％致孔劑0～5％
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素 20～45％有機硅聚合物 50～75％阻滯劑2～8％致孔劑0.5～1％或b、絲裂霉素 20～50％乳酸聚合物45～75％阻滯劑2～8％致孔劑0.5～1％
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素 20～45％有機硅聚合物 55～80％或b、絲裂霉素 20～40％聚乳酸60～80％
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、絲裂霉素20～55％聚二甲基硅氧烷 44～78％三硬酯酸甘油酯 1～5％或b、絲裂霉素 15～50％乳酸與乙醇酸的其聚物 48～80％NaCl 2～6％
8.一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
10.一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
11.一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種絲裂霉素緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法,本發(fā)明藥物由絲裂霉素和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內(nèi)病灶部位的藥棒或藥粒,通過藥物在體內(nèi)緩慢釋放,保持局部長效用藥,可基本消除絲裂霉素的全身性毒副作用,絲裂霉素用藥量只需正?；熡昧康?%左右。本發(fā)明方法是將絲裂霉素和其它組分混合,通過特定形狀模具制備而成。
文檔編號A61P35/00GK1208610SQ9710707
公開日1999年2月24日 申請日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者許健健, 王世亮 申請人:安徽中人科技有限責(zé)任公司