專(zhuān)利名稱(chēng)：治療皮膚病況的含氧酸及相關(guān)化合物的制作方法
相關(guān)的申請(qǐng)此申請(qǐng)為申請(qǐng)?zhí)朜o.08/658,089(申請(qǐng)日期1996年6月4日)的部份接續(xù)申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
Ⅰ．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明系關(guān)于一種可作為局部治療皮膚病況的活性成分的新穎化合物、含此類(lèi)化合物的組合物及用此類(lèi)化合物和組合物治療皮膚病況的方法。此類(lèi)的化合物包括式(Ⅰ)
其中，R4為(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10R11；n是1至18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自為氫或非氫的取代基，其中優(yōu)選的非氫的取代基包括烷基、烯基、氧雜-烷基、芳烷基及芳基；而X、X1、Y及Z各自為O、NH或S，其中優(yōu)選的化合物包括X、X1、Y及Z各為氧及R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自為氫的化合物。
Ⅱ．現(xiàn)有技術(shù)的描述使用于皮膚的α羥基酸(全部具碳原子骨架)已描述于U.S.專(zhuān)利No.5,091,171。使用于化妝品的2-羥基烯酸組合物也經(jīng)揭示、例如U.S.專(zhuān)利No.5,108,751。此化合物在碳原子骨架上必須具有未取代的α羥基，并且可能對(duì)皮膚有益。但是使用此α羥基酸的趨勢(shì)逐漸變?nèi)酰驗(yàn)樗鼈冃枰偷牟僮鱬H范圍，對(duì)于最常見(jiàn)的化合物(即乙醇酸及乳酸)來(lái)說(shuō)，這會(huì)引起皮膚疼痛。
因此曾提出過(guò)以含全部碳原子的直鏈二羧酸取代α羥基酸作為局部配方的建議。例如U.S.專(zhuān)利Nos.4,292,326、4,386,104及5,385,943描述使用7至13個(gè)碳原子的二羧酸來(lái)治療各種皮膚病癥。U.S.專(zhuān)利No.4,885,282也曾類(lèi)似地描述用4至18個(gè)碳原子的二羧酸化合物來(lái)治療皮膚病癥。
使用此類(lèi)二羧酸的問(wèn)題是其不溶于水溶液。而化妝用的傳遞系統(tǒng)是以水溶液為主。同時(shí)，全部含碳原子的二羧酸在常溫下為固體，極難操作；若配制成溶液，以審美學(xué)上的觀點(diǎn)而言此混合物也不適于化妝的用途。
因此需要一種化合物或一種類(lèi)型的化合物進(jìn)行溫和的剝落活化，以便能局部的治療皮膚。
也需要一種溫和剝落的局部組合物，該組合物含水溶性化合物，能應(yīng)用于制造審美學(xué)上可接受的化妝用的或皮膚學(xué)的產(chǎn)品。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的是提供一種水溶性化合物或一種類(lèi)型的此類(lèi)化合物，能用于生產(chǎn)審美學(xué)上可接受的溫和剝落的組合物，以作為局部的使用。
本發(fā)明的另一目的是提供含此水溶性化合物的局部用組合物，具有多重護(hù)膚功能。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是對(duì)于含氧酸來(lái)說(shuō)提供一種新的，皮膚學(xué)及化妝用途。
此類(lèi)及其他的目的將會(huì)在以下的揭示中一一證實(shí)。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的基本化合物是以下式(Ⅰ)的化合物
其中，R4為(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10R11；n是1至18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自為氫或非氫的取代基。
X、X1、Y及Z各自為O、NH或S。優(yōu)選的此類(lèi)化合物其X、X1、Y及Z全為氧。最優(yōu)選的此類(lèi)化合物其X、X1、Y及Z各為氧，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R7、R8、R10及R11各為氫。
優(yōu)選的非氫取代基包括烷基、烯基、氧雜烷基、芳烷基及芳基。非氫的取代基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丁基及環(huán)己基。
式(Ⅰ)化合物的實(shí)例包括3,6-二氧雜庚酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)；7,7-二甲基-3,6-二氧雜庚酸((CH3)2CH-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)；3,6-二氧雜庚酸乙基酯(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-COOC2H5)；3,6-二氧雜庚酰胺(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)；3,6-二氧雜庚酸十二碳烷基酯(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-COOC12H25)；2-苯基-3,6-二氧雜庚酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH(Phe)-COOH)；2-芐基-3,6-二氧雜庚酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH(CH2Phe)-COOH)；2-甲基-3,6-二氧雜庚酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH)；3-氨基-6-氧雜庚酸(CH3-O-CH2-CH2-NH-CH2-COOH)；3,6,9-三氧雜癸酸(CH3-O-CH2-CH2-OCH2-CH2-O-CH2-COOH)；2-苯基-3,6,9-三氧雜癸酸(CH3-O-CH2CH2-O-CH2-CH2-O-CH(Phe)-COOH)；2-芐基-3,6,9-三氧雜癸酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH2-Phe)-COOH)；2-癸基-3,6,9-三氧雜癸酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(C10H21)-COOH)；3,6,9,12-四氧雜十三碳烷酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2CH2-O-CH2-COOH)；3,6,9,12,15-五氧雜十六酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)；2-甲基-3,6,9-三氧雜癸酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH)；10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸((CH3)2CH-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)；2-乙基-3,6,9,12-四氧雜十三碳烷酸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(C2H5)-COOH)；10-苯基-3,6,9-三氧雜癸酸(Phe-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)；3,6,9-三氧雜癸酸乙基酯(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOC2H5)；3,6,9-三氨基癸酸(CH3-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH)；3,6,9,12-四氨基十三碳烷酸(CH3-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-COOH)；9-氨基-3,6-二氧雜癸酸(CH3-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOH)；6,9-二氨基-3-氧雜癸酸(CH3-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-COOH)；3,6,9-三硫代癸酸(CH3-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH2-COOH)；9,12-二硫代-3,6-二氧雜十三碳烷酸(CH3-S-CH2-CH2-S-CH2-CH2-O-CH2-CH2O-CH2-COOH)；9-氨基-3,6-二氧雜癸酸單酰胺(CH3-NHCH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)；3,6,9-三氧雜癸酸單酰胺(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CONH2)；10,10-二甲基3,6,9-三氧雜癸酰胺((CH3)2CH-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2CONH2)；10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸乙基酯((CH3)2CH-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOC2H5)；10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸十七烷基酯((CH3)2CH-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-COOC17H35)；及10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸((CH3)2-CH-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH(CH3)-COOH)。
式(Ⅰ)化合物是制作環(huán)氧樹(shù)脂固化劑及硬化劑時(shí)的中間物，參見(jiàn)U.S.專(zhuān)利Nos.5,017,675及5,319,004，以上二專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓給Hoechst AG.。德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)No.DE-A-2936123描述了制備此環(huán)氧樹(shù)脂的中間化合物。此化合物也可購(gòu)自Hoechst AG。
式Ⅰ化合物可用市售的聚胺、聚醇及聚硫醇通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備，例如酰胺化反應(yīng)、催化氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)及其他已知的有機(jī)化學(xué)合成方法，如描述于有機(jī)化學(xué)教科書(shū)，包括March，高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理及結(jié)構(gòu)(Advanced OrganicChemistry:Reactions.Mechanisms and Structure),3rd.,ed.,JohnWiley Interscience(1985)及Carey等高等有機(jī)化學(xué)(Advanced OrganicChemistry),3rd ed.,Parts A和B,Plenum Press,New York(1990)。
可用于局部的本發(fā)明組合物的含氧酸化合物也可為衍生物的形式，該形式的衍生物可經(jīng)皮膚上的水解酶(例如糖苷酶、磷酸酯酶、酯酶及酰胺酶)的作用轉(zhuǎn)變回酸性的形式。適用的衍生物的實(shí)例包括式Ⅰ化合物與脂族醇的酯類(lèi)、碳水化合物、酰胺、內(nèi)酯及酐。
本文中式(Ⅰ)化合物及其衍生物，統(tǒng)稱(chēng)為“含氧酸”及/或“氧雜化合物”及/或“含氧酸化合物”。
“局部施用”指直接涂敷或涂抹在皮膚表面?！熬植坑媒M合物”指意欲直接涂敷或涂抹在皮膚表面上的組合物。“有效量”指足以使被治療皮膚病況(例如歸因于、伴隨著異常的脫皮或由異常脫皮引起惡化的病況)起正性變化(例如脫皮正?；?的化合物或組合物的含量?！吧韺W(xué)上可接受的載體”或“適當(dāng)?shù)木植坑幂d體”指藥品、化妝用品、藥劑、或惰性成分，它們適于直接與人類(lèi)的組織接觸而不致引起不希望的毒性。所有的百分比指占有局部用組合物總重量的重量百分比。
根據(jù)本發(fā)明，將氧雜化合物作為活性成分而施用在局部治療各種歸因于、伴隨異常脫皮或由異常脫皮引起惡化的皮膚病況。此病癥包括(但非限于)皮膚干燥、魚(yú)鱗癬、手掌及足底的皮膚角化過(guò)度、頭皮屑、單純慢性苔蘚、毛囊角化病、角化病、雀斑、老人斑、黑斑病、瘢點(diǎn)的皮膚、粉刺、牛皮癬、濕疹、瘙癢、發(fā)炎性皮膚病、膨脹性萎縮紋(Striae distensae)(即擴(kuò)張斑紋)、疣及老繭(calluses)。
出乎預(yù)料和令人驚奇地發(fā)現(xiàn)此化合物可作為活性劑用于局部用制劑中以治療皮膚老化(光老化及內(nèi)生性老化)的前兆包括皮膚皺紋例如眼部細(xì)紋或“魚(yú)尾紋”或嘴部細(xì)紋、不規(guī)則的色素沉淀、皮膚灰黃、皮膚失去彈性及張力。
含氧雜化合物及含其的局部用組合物也可用于治療與指甲、表皮及毛發(fā)相關(guān)的病癥，例如向內(nèi)生長(zhǎng)毛發(fā)、毛囊炎及假性毛囊炎。本化合物也可軟化毛發(fā)以及加速消除毛發(fā)的向內(nèi)生長(zhǎng)，因此式(Ⅰ)化合物也可作為刮胡子用組合物。
此氧雜化合物能以自由酸的形式或以與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿(例如三乙醇胺、精氨酸、賴(lài)氨酸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化銨)中和而形成相應(yīng)鹽的形式加入組合物。
在與生理學(xué)上可接受的載體組合而形成局部用組合物時(shí)，含氧酸化合物的有效量介于大約0.1％至大約95％之間。有效量及施用頻率隨受治療的特定膚病況、患者年齡及身體狀況、、病癥的嚴(yán)重性、治療時(shí)間、其他共同治療的特性、所使用的特定化合物或組合物、運(yùn)送化合物或組合物的特定載體、及其他本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的類(lèi)似因素而異。
含氧酸化合物治療皮膚病況的藥效會(huì)受組合物pH影響。因此據(jù)信需要將組合物的pH維持在酸性范圍pH＜7.0，優(yōu)選pH＜5.0，最優(yōu)選pH介于3.5及4.0之間。組合物的pH可用由強(qiáng)堿(例如KOH、NaOH、NHOH)及弱酸(例如磷酸、乙酸、乳酸、碳酸)所形成的水溶性鹽來(lái)調(diào)節(jié)。此鹽的實(shí)例包括磷酸氫鉀、磷酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉等。其他用于調(diào)整局部組合物pH的方法也為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知。
本發(fā)明的組合物與α羥基酸配方相比具有明顯優(yōu)點(diǎn)，其中包括溫和性?xún)?yōu)異。含有α羥基的配方(例如乙醇酸及乳酸)在施用于顏面時(shí)會(huì)引起某些人不適及在其他人的皮膚上嚴(yán)重刺激。與乙醇酸配方比較，本發(fā)明的含氧酸組合物對(duì)皮膚非常溫和，但是對(duì)上層角質(zhì)層脫皮的正?；浅Ｓ行?。比正常化是減輕上述的皮膚病況所必需的。
本發(fā)明的局部組合物優(yōu)于含二羧酸組合物之處包括優(yōu)選的水溶性及優(yōu)異的角質(zhì)層脫皮活性。含氧酸可以至少為重量的20至30％的濃度輕易溶于水。因此含氧酸在組合物中的含量較具彈性。二羧酸為中至長(zhǎng)鏈的直鏈全碳骨架，因此幾近于不溶于水及其他審美學(xué)上可接受的載體。此特性嚴(yán)重限制了二羧酸運(yùn)送載體的選擇。二羧酸的脫皮活性也值得懷疑。例如，測(cè)試含5％及10％十二烷二酸的配方表明，對(duì)角質(zhì)層脫皮的正常化效用與單獨(dú)使用載體差不多。
能適當(dāng)與含氧酸共同使用的某些特定載體的實(shí)例包括(1)(a)大約2重量％至大約10重量％甘油，(b)大約1重量％至大約10重量％丙二醇，(c)大約0.1重量％至大約2重量％羥乙基纖維素，(d)大約0.1重量％至大約1重量％咪唑烷基脲，及(e)大約0.01重量％至大約2重量％EDTA二鈉；(2)(a)大約1重量％至大約10重量％甘油，(b)大約1重量％至大約10重量％丙二醇，(c)大約1重量％至大約10重量％棕櫚酸辛基酯，(d)大約1重量％至大約10重量％肉豆蔻酸肉豆蔻基酯，(e)大約1重量％至大約6重量％鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcoho1)/西塔瑞(Ceteareth)-20,(f)大約0.5重量％至大約6重量％單硬脂酸甘油酯，(g)大約0.1重量％至大約2重量％羥乙基纖維素，(h)大約0.1重量％至大約1重量％咪唑烷基脲，(i)大約0.05重量％至大約0.5重量％對(duì)羥基苯甲酸甲酯(methylparaben)，及(j)大約0.01重量％至大約2重量％EDTA二鈉；及(3)(a)大約2重量％至大約10重量％甘油，(b)大約1重量％至大約10重量％棕櫚酸辛基酯，(c)大約1重量％至大約10重量％肉豆蔻酸肉豆蔻基酯，(d)大約1重量％至大約7重量％鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)/西塔瑞(Ceteareth)-20，(e)大約1重量％至大約10重量％丙二醇，(f)大約1重量％至大約6重量％單硬脂酸甘油基酯，(g)大約0.1重量％至大約2重量％羥乙基纖維素，(h)大約0.1重量％至大約1重量％咪唑烷基脲，(i)大約0.05重量％至大約0.5重量％對(duì)羥基苯甲酸甲酯，及(j)大約0.01重量％至大約2重量％EDTA二鈉。
本發(fā)明的局部用組合物可作成洗液。一種第一或較基本的的洗液含有的含氧酸大約在0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％；其余的部分是水。一種第二洗液含有的含氧酸大約在0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％；含有潤(rùn)膚劑大約0.5重量％至大約50重量％；乳化劑大約0.1重量％至大約30重量％；而其余的部分是水。第二洗液也可含保存劑多至大約10重量％；芳香劑大約0.1重量％至大約3重量％；及染料或顏料多至大約5重量％。
本發(fā)明的局部用組合物也可配制成乳膏。一種第一或較基本的乳膏所含的含氧酸大約0.1重量％至大約95重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％；所含的潤(rùn)膚劑大約0.5重量％至大約50重量％；所含的增稠劑大約0.1重量％至大約6重量％；而其余的部分是水。一種第二的較佳乳膏所含的含氧酸大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％；所含的潤(rùn)膚劑大約0.5重量％至大約50重量％；所含的乳化劑大約0.1重量％至大約30重量％；所含的增稠劑大約0.1重量％至大約6重量％；而其余的部分是水。
此含氧酸可與傳統(tǒng)的潤(rùn)膚劑組合，該潤(rùn)膚劑包括礦油、礦脂、石蠟、純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、全氫角鯊烯、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、硅氧烷-二醇共聚物、三酸甘油酯、乙酰化的單甘油酯、乙氧基化的甘油酯、脂肪酸的烷基酯、脂肪酸及醇類(lèi)、羊毛脂及羊毛脂衍生物、多元醇酯、類(lèi)固醇、蜜蠟衍生物、多元醇及聚醚、及脂肪酸酰胺。其他適當(dāng)?shù)臐?rùn)膚劑可參見(jiàn)Sagarin，化妝品科學(xué)與技術(shù)(Cosmetics.Science and Technology),2nd Ed.,vol.PP.32-43)1972)，全文在此并入作為參考文獻(xiàn)。
乳化劑可為陽(yáng)離子性、陰離子性、非離子性、兩性或其組合。其中以非離子性乳化劑較佳。非離子性乳化劑的實(shí)例有市售的脫水山梨醇、烷氧基化的脂肪醇及烷基聚糖苷。陰離子性乳化劑包括肥皂、烷基硫酸鹽、單烷基及二烷基磷酸鹽、烷基磺酸鹽及?；惲虼蛩猁}(acylisothionates)。其他適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛蓞⒁?jiàn)McCutcheon，洗滌劑和乳化劑(Detergents and Emulsifiers),North American Edition,317-324頁(yè)(1986)，全文在此并入作為參考文獻(xiàn)。
本組合物中使用的適當(dāng)保存劑包括鏈烷醇，尤其是乙醇及芐基醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(parabens)、山梨酸鹽、尿素衍生物、及異噻唑啉酮。
此洗液或乳膏可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的傳統(tǒng)均質(zhì)化方法制備，也可用微流化方法，包括在高壓均質(zhì)器中共同混合這種乳膏及洗液的液相及油相，以便將未經(jīng)高壓處理的乳膏及洗液的乳狀液顆粒大小顯著地降低至大約它的1/400之一。微流化法可制備含有效量含氧酸的優(yōu)異穩(wěn)定的乳膏及洗液，而無(wú)須使用傳統(tǒng)的乳化劑及表面活性劑。
本發(fā)明的局部用組合物也可配制成微乳狀液。一種第一基本的微乳狀液系統(tǒng)所含的含氧酸大約0.1重量％至大約50重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約30重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％；所含的碳?xì)浠衔锎蠹s0.5重量％至大約20重量％；所含的油大約0.5重量％至大約20重量％；而其余的部分是水。第二種更佳的微乳狀液系統(tǒng)所含的含氧酸大約1重量％至大約20重量％；所含的碳?xì)浠衔锎蠹s0.5重量％至大約15重量％；所含的油大約1重量％至大約15重量％；所含的脂肪醇大約0.1重量％至大約10重量％；所含的非離子的表面活性劑至多30重量％；而其余的部分是水。
本發(fā)明的局部用組合物可配制成水包油或油包水的乳狀液、凝膠、洗液、軟膏、棒狀物、噴霧液、膠布、貼片。本發(fā)明的組合物也可配制成多相的乳狀液，例如水包油包水型的乳狀液，揭示于U.S.專(zhuān)利No.4,254,105，全文在此并入作為參考文獻(xiàn)。本發(fā)明的組合物也可配制成三重乳化液水包油-聚硅氧烷液體的形式，揭示于U.S.專(zhuān)利No.4,960,764,全文在此并入作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的組合物也可作成脂質(zhì)體的配方，例如依據(jù)描述于Mezei,藥物藥理學(xué)雜志(J.Pharmaceut.Pharmacol.),34卷，473-474頁(yè)(1982)的方法或其改良的方法。在此組合物中，含氧酸溶液小滴可包埋于脂質(zhì)體的載體內(nèi)，脂質(zhì)體外殼可為磷脂或其他適當(dāng)?shù)闹|(zhì)(例如皮膚脂質(zhì))。為形成局部用組合物，此脂質(zhì)體可被加入上述任何的載體系統(tǒng)，例如根據(jù)局部用脂質(zhì)體的制備方法、使用及組合物，參見(jiàn)Mezei，藥物科學(xué)概論(Topics in Pharmaceutical Sciences),Breimer等編，345-358頁(yè)，ElsevierScience Publishers BV,New York(1985)，全文在此并入作為參考文獻(xiàn)，或根據(jù)逆相揮發(fā)方法，參見(jiàn)Szoka等。國(guó)家科學(xué)院院報(bào)(Proc.Nat.Acad.Sciences),vol.75,4194-4198頁(yè)(1978)及Diploses等，化妝品化學(xué)家協(xié)會(huì)雜志(J.Soc.Cosmetic Chemists).vol 43.93-100頁(yè)(1992)，全文在此并入作為參考文獻(xiàn)。含氧酸溶液也可包埋于聚合的載體，其外殼由適當(dāng)?shù)木酆衔锝M成，例如凝膠、交聯(lián)的凝膠、聚酰胺、聚丙烯酸酯等，以形成并入局部組合物的載體。
本發(fā)明的組合物可包括含氧酸化合物作為僅有的活性成分，或此含氧酸化合物可與其他化妝用的及醫(yī)藥學(xué)上的活性成分及賦形劑共同使用。其他適當(dāng)?shù)幕瘖y用的及醫(yī)藥學(xué)上的活性劑包括(但非限于)抗真菌劑、維生素、防曬劑、類(lèi)維生素A、抗過(guò)敏劑、脫色劑、抗炎劑、麻醉劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、剝落劑、穩(wěn)定劑、保存劑、抗菌劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、致濕劑、螯合劑及皮膚穿透增進(jìn)劑，及上述的乳化劑、潤(rùn)膚劑、芳香劑及著色劑。
適當(dāng)?shù)脑龀韯┑膶?shí)例包括黃原膠(xanthan gum)、耐濃鹽水的黃原膠、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、carbopol及金合歡樹(shù)膠、Sepigel305(購(gòu)自Seppic Co.,France)、V型樹(shù)膠(vee-gum)或硅鋁酸鎂。
局部用組合物中，含氧酸也可與濕潤(rùn)劑，例如脲、PCA、氨基酸、某些聚醇類(lèi)及其他吸濕性的化合物共同使用以增強(qiáng)其功效。
局部用組合物也可含大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸，及角質(zhì)層分離劑，例如水楊酸及芐?；^(guò)氧化物、及皮膚光亮劑，例如曲酸苯醌、甘草衍生物、抗壞血酸及其衍生物(例如抗壞血基磷酸鎂)、及甘油赫提酸(glycerhetinic acid)及其衍生物。
大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸可與有機(jī)的及無(wú)機(jī)的防曬劑，例如二氧化鈦、氧化鋅、亞芐基樟腦、鄰氨基苯甲酸酯、丁基甲氧基二芐?；淄椤⑤练踊撬狨ゼ叭夤鹚嵫苌镄纬删植坑门浞?。其中，丁基甲氧基二芐?；淄榧叭夤鹚嵫苌镙^佳。
本發(fā)明的局部用組合物也可含大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸，其與以下各化合物共同配制(ⅰ)類(lèi)維生素A，例如視黃醇、視黃酸、棕櫚酸視黃基酯、丙酸視黃基酯、乙酸視黃基酯、異維生素A酸(isotretinoin)及合成的類(lèi)維生素A類(lèi)似物；(ⅱ)荷爾蒙化合物，例如雌三醇、雌二醇、雌酮或共軛的雌激素；(ⅲ)α-羥基酸或多羥基α-羥基酸，例如乙醇酸、乳酸、酒石酸、古洛糖酸及其他羧酸以及其單體的、聚合的、環(huán)形的或非環(huán)形的衍生物；(ⅳ)α-酮酸，例如丙酮酸、2-氧代丙酸、2-氧代丁酸、2-氧代戊酸等。
大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸可用于含有一種或多種以下的化合物的局部用配方以獲得進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)(ⅰ)維生素包括酶輔助因子，例如維生素B6、維生素B12、維生素D3,1,25-二羥基維生素D3、維生素B1、維生素B2、維生素K、維生素E、生育三烯酚及其衍生物、煙酸及其酯類(lèi)、泛酸及其酯類(lèi)、泛酰醇、葉酸及其衍生物、膽堿、肉堿及非正式的維生素或“假維生素”(例如維生素F或順、順-亞油酸)、維生素M或葉酰谷氨酸、維生素B10及B11、芝麻籽因子、特尼丁(termitin)、6-氨基青霉烷酸、因賽丁(insectine)、海波微素(hypomycin)及枝霉菌素、維生素L或鄰氨基苯甲酸、維生素L2或腺苷酰硫甲基-戊糖(adenylthiomethyl-pentose)、肌醇或順1,2,3,5-反-4-6-環(huán)己烷己醇及其酯類(lèi)，尤其是費(fèi)絲(phytic)酸、杏素(laetrile)或1-扁桃腈-β-葡糖醛酸、苦杏仁苷、維生素B15或潘氨酸、維生素B13或乳清酸、維生素H3或普魯卡因鹽酸鹽、維生素U或甲硫氨酸的甲基-锍鹽、及吡咯并喹啉醌；(ⅱ)抗真菌劑包括例如克利氮雜茂環(huán)(clotrimazole)、酮康氮雜茂環(huán)(ketoconazole)、微氮雜茂環(huán)(miconazole)、那非得(naftifine)、多那得(tolnaftate)、amphotericin B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、幾富靈(griseofulvin)、鹵博精(haloprogin)，其中多那得(tolnaftate)。鹵博精(haloprogin)及微氮雜茂環(huán)(miconazole)最佳；(ⅲ)棕色劑包括例如二羥基丙酮及2-羥基-1,4-萘醌，其中二羥基-丙酮最佳；(ⅳ)抗分支桿菌劑例如紅霉素、四環(huán)素及相關(guān)的化合物，尤其是去氧環(huán)素(doxycyclin)及甲環(huán)素(methacyclin)、頭孢菌素、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯物、肽化合物，例如諾凡辛素(novobiocin)、萬(wàn)古霉素、夾竹桃霉素、派蒙素(paromomycin)、露可素(leucomycine)、含大環(huán)內(nèi)酯分子的安逢素(amphomycin)、喹諾酮衍生物及其他干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成，細(xì)胞膜功能，RNA代謝、嘌呤、嘧啶及蛋白質(zhì)合成、呼吸作用或磷酸化作用的化合物；(ⅴ)局部用止痛劑，例如利多卡因、苯佐卡因、丁卡因(butacaine)、四卡因(tetracaine)、丁子香油及丁子香酚，其中苯佐卡因及利多卡因最佳；(ⅵ)皮膚障蔽功能所需的脂質(zhì)化合物包括，例如西酰胺(ceramide)、必需的脂肪酸及其酯類(lèi)(尤其是甘油酯)、ω-羥基脂肪酸或其以羧酸羥基而與鏈烷醇衍生而來(lái)的酯類(lèi)化合物、或與其他脂肪酸在ω-羥基上衍生的酯類(lèi)化合物(以后者最佳)、磷脂、膽固醇及其酯類(lèi)，例如膽固醇半琥珀酸酯及膽固醇磷酸酯，其中膽固醇磷酸酯及必須的脂肪酸最佳、植物性甾醇、膽甾烷醇及其衍生物。可加入局部用組合物的脂質(zhì)化合物可為單一的分子或來(lái)自合成、動(dòng)物或植物來(lái)源的脂質(zhì)復(fù)合混合物；(ⅶ)抗過(guò)敏劑及H1及/或H2抗組胺藥，例如二苯基羥基胺、克米坐(clemizole)、安他坐林(antazoline)、噻哌苯胺(thenaldine)、苯基多羅西安(phenyltoloxamine)檸檬酸鹽、三環(huán)抗過(guò)敏劑，例如酮體分(ketotifene)、二噻定(dithiadene)及噻定(thiadene)的3-噻吩基硫化物、H2-受體阻斷劑，尤其是百里酰胺(burimamide)、馬太酰胺(metiamide)及西太定(cimetidien)、可未立酸(cromolic acid)及其鹽類(lèi)；(ⅷ)含氧酸可與局部用抗炎劑共同使用以減輕發(fā)炎現(xiàn)象。
此類(lèi)抗炎劑的濃度大約為0.025重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至1重量％，抗炎劑的濃度可視所使用的藥劑藥效而作上下的調(diào)整?？膳c含氧酸共同使用的類(lèi)固醇抗炎劑的實(shí)例包括氫化可的松、羥基三安西酮(hydroxytriamcilone)、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸貝卡美松(beclamethasone)、戊酸氫化可的松、環(huán)戊基丙酸氫化可的松、強(qiáng)體松同(prednisolone)、及其混合物，其中強(qiáng)體松同(prednisolone)及氫化可的松最佳；及(ⅸ)也可使用非類(lèi)固醇抗炎劑，例如參見(jiàn)Rainsford，抗炎及抗風(fēng)濕藥物(Antiinflammatory and Anti-Rheumatic Drugs),Vols.Ⅰ-Ⅲ,CRCPress,Boca,Raton,Florida(1985)，而具體NSAID的適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括奧西甘(oxicams)(例如比羅西甘(piroxicam)、異西甘(isoxicam))、分那密酸(fenamic acid)衍生物、美克分那密酸(meclofenamic acid)衍生物(例如；美克分那密酸鈉(sodium meclofenamate))、富分那密酸(flufenamic acid)衍生物、美分那密酸(mefenamic acid)衍生物、丙酸酯、例如布洛芬、那波生(naproxen)、本未西波分(benoxaprofen)、富比波分(flubiprofen)、同波分(ketoprofen)、速波分(suprofen)，其中以布洛芬最佳；吡唑烷二酮，其中以保泰松最佳；乙酸衍生物，例如二克分那(diclofenac)、分克分那(fenclofenac)、引朵美西辛(indomethacin)、速林達(dá)(sulindac)，其中以引朵美西辛(indomethacin)最佳；水楊酸衍生物，例如阿司匹林(aspirin)、戴沙酸(disalacid)、及本諾利(benorylate)，其中阿司匹林(aspirin)及戴沙酸(disalacid)最佳。
本發(fā)明的組合物也可包括具抗炎活性的安全天然抗炎產(chǎn)品，例如蘆薈萃取物、茜草屬茜草萃取物、沒(méi)藥屬穆庫(kù)爾沒(méi)藥萃取物、柳樹(shù)皮、母菊花、山金車(chē)花、紫草根、葫蘆巴種子等本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的天然物。
本發(fā)明的局部用組合物可含大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸與具有酚羥基抗氧化劑的組合。該類(lèi)的抗氧化劑包括棓酸衍生物(例如沒(méi)食子酸丙基酯)、生物類(lèi)黃酮(例如昆西丁(quercetin)、魯丁(rutin)、戴辛(daidzein)、杰尼丁(genistein))、阿魏酸(Ferrulic acid)衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉)、6-羥基-2,5,7-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸。組合物也可含有效濃度的水溶性抗氧化劑、例如尿酸、還原酸、單寧酸、羅馬尼酸(rosmarinic acid)及卡代因(catechins)。
有益的共同配方含大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，及最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸與氧化氮合成酶抑制劑以減輕皮膚紅腫、血管擴(kuò)張及發(fā)炎反應(yīng)，對(duì)電磁及離子輻射或化學(xué)或生化攻擊性化合物的作用特別有效。此氧化氮合成酶抑制劑的濃度為大約0.05重量％至10重量％，最優(yōu)選1重量％至3重量％，并系由下列化合物中選出胍衍生物(尤其是單氨基胍及甲基胍)、L-精氨酸衍生物(尤其是NG-硝基-L-精氨酸及其酯類(lèi))、NG-單甲基-L-精氨酸、2-亞氨基哌啶(2-imino pipperidines)及其他2-亞氨基氮雜雜環(huán)化合物。
組合物可能包含的其它抗氧化劑是具有一個(gè)或多個(gè)硫氫基(-SH)的還原或非還原形式的抗氧化劑，例如谷胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸、及其他硫氫基化合物?；瘖y用的組合物的硫氫基抗氧化劑的含量不該超過(guò)0.5重量％，但藥用考慮其藥效則可酌量提高其濃度。組合物還可包括無(wú)機(jī)抗氧化劑，例如亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、或其他無(wú)機(jī)鹽及含四價(jià)氧化態(tài)硫的酸。含硫無(wú)機(jī)酸的較佳抗氧化劑含量大約為0.01重量％至大約0.5重量％，最優(yōu)選的含量介于大約0.1重量％至大約0.4重量％。
本發(fā)明的組合物也可含大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，而最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸與大約0.025重量％至大約5重量％(0.5重量％至2重量％較佳，而0.5重量％至1重量％最佳)的所謂的電子自旋阱(electron spin-traps)化合物，例如硝酮(nitrones)、N-叔丁基-硝酮及α-(4-吡啶基-1-氧化物)-N-叔丁基-硝酮或其他化合物(能形成半衰期大于一分鐘的自由基)共同配制。
大約0.1重量％至大約90重量％，優(yōu)選大約1重量％至大約50重量％，及最優(yōu)選大約5重量％至大約20重量％的含氧酸也可用于包含驅(qū)蟲(chóng)劑例如脂族的、環(huán)(狀)的或芳香族的酰胺、香茅油、松油醇、辛歐(cineole)、逆油(neem oil)及對(duì)苯二甲酸及其酯類(lèi)的組合物。其他適當(dāng)?shù)尿?qū)蟲(chóng)劑參見(jiàn)美國(guó)農(nóng)業(yè)部技術(shù)公報(bào)第1549號(hào)(Technical Bulletin No.1549from the U.S.Department of Agriculture)或其農(nóng)業(yè)手冊(cè)(AgriculturalHandbook)Nos.69,340及461。
本發(fā)明含含氧酸的局部用組合物也可含冷卻皮膚的化合物，例如薄荷醇、基甘油、不對(duì)稱(chēng)的碳酸酯、硫代碳酸酯及氨基甲酸酯、N-取代的甲酰胺、脲或膦氧化物，例如描述于化妝品化學(xué)雜志(J.Cosmet.Chem.),vol.29,p.185(1978)，乳酸基酯、及薄荷酮甘油縮醛。
本發(fā)明局部用組合物對(duì)皮膚的一般活性及溫和性可通過(guò)中和至pH3.5-7.0而強(qiáng)化(最優(yōu)選在pH3.7-5.6)，可用一種或多種兩性及假兩性的化合物，例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、絲氨酸、硫堇、甲硫氨酸、白氨酸、天冬酰胺、組氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、色氨酸、絲氨酸、苯基丙氨酸、瓜氨酸、肌酸、脯氨酸、3-或4-羥基脯氨酸、5-羥基賴(lài)氨酸、烏氨酸及其衍生物、3-氨基丙酸及其他氨基羧酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、高精氨酸、牛磺酸、氨基醛糖酸及氨基糖、氨基糖醛酸、氨基醛糖二酸(aminoaldaric acid)、去乙?；耐该髻|(zhì)酸、玻璃樣生物醛酸(hyalobiuronic acid)、軟骨生、去硫的肝素、神經(jīng)氨酸或唾液酸、甲硫氨酸砜、甘氨酰基甘氨酸、軟骨素、D,L-鞘氨醇、鞘磷酯、蛇肉肽、胰高血糖素、高肌肽、磷脂酰基絲氨酸、可可雙甘氨酸(cocoamphoglycine)、磷脂?；掖及?、半胱氨酸亞磺酸、谷胱甘肽、兩性的無(wú)機(jī)氧化物、聚酰氨基胺、以聚酰氨基胺為基礎(chǔ)的樹(shù)狀體、羥甲基甘氨酸鈉及聚乙烯胺。
本發(fā)明局部用組合物的藥效及其溫和性可因在組合物中加入某些螯合劑而強(qiáng)化，螯合劑的加入量大約0.01重量％至大約25重量％、更優(yōu)選大約0.5重量％至大約10重量％，而最優(yōu)選大約1重量％至大約5重量％。螯合劑的適當(dāng)實(shí)例包括對(duì)鋅、鈣、鎂、鐵及/或銅離子具高親和力的化合物，例如乙二胺四乙酸、(亞乙基二氧基)-二亞乙基-二次氮基-四乙酸、水楊醛肟、羥基喹啉、二氨基環(huán)己烷四乙酸、二亞乙基-三氨基-五-乙酸、二甲基乙二肟、苯偶姻肟、三亞乙基四胺、低弗利沙密(desferrioxamine)或其混合物。
本發(fā)明也包括用此類(lèi)化合物治療上述皮膚病況的方法。此方法包括在局部施用有效劑量的一種或多種式(Ⅰ)化合物至皮膚患部，正常情況下一天一次或兩次。此方法也包括局部施用有效量于生理學(xué)上可接受的載體內(nèi)含一種或多種式(Ⅰ)化合物的組合物至皮膚患部，正常情況下一天一次或兩次。本發(fā)明的方法包括局部施用濃度多至100％的式(Ⅰ)化合物，當(dāng)該化合物在室溫下為液態(tài)時(shí)(例如3,6,9-三氧雜十一烷二酸)，以及當(dāng)例如用此氧雜化合物剝落皮膚或軟化毛發(fā)。
以下的實(shí)施例是用以說(shuō)明本發(fā)明而非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例本發(fā)明的組合物一般制作成局部施用的洗液、乳膏或凝膠。
實(shí)施例1含氧酸局部用組合物的制備于適當(dāng)?shù)娜萜髦校瑢⑺?、甘油、丙二醇、Na2EDTA及3,6,9三氧雜癸酸相互混合。容器中加入氫氧化銨，將pH調(diào)整至適當(dāng)?shù)姆秶⒋藀H-調(diào)整過(guò)的溶液加熱至170-175°F。攪拌加入羥乙基纖維素至形成均勻的相A為止。
至于洗液及乳膏，將相B加至適當(dāng)?shù)牡诙€(gè)容器中混合加熱至170-175°F。將相B加至相A，并在170-175°F下充分混合。將此批產(chǎn)品冷卻至120°F。加入相C并混合至均勻。
相 凝膠 洗液乳膏(A)水 Q.S Q.S.Q.S甘油5.00 3.005.00丙二醇 3.00 3.003.00EDTA二鈉0.10 0.100.103,6,9-三氧雜癸酸10.00 10.00 10.00羥乙基纖維素0.50 0.300.500氫氧化銨(30％)至pH3.7-3.9 至pH3.7-3.9 至pH3.7-3.9相 凝膠 洗液乳膏(B)棕櫚酸辛基酯 -3.005.00肉豆蔻酸肉豆蔻基酯 -3.005.00單硬脂酸甘油酯 -1.503.00鯨蠟硬脂醇&Ceteareth-20 -3.005.00對(duì)羥基苯甲酸甲酯 -0.200.20(methyl paraben)(C)咪唑烷基脲0.30 0.300.30除了pH范圍及用水平衡Q.S.外，所有的數(shù)目代表總組合物重量的百分比。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員參考此公開(kāi)后可輕易地發(fā)覺(jué)除洗液、乳膏或凝膠外的載體。
本發(fā)明的含氧酸化合物及組合物是要減輕皮膚病況，而為此目的，必需具備使微觀的角質(zhì)層脫皮或巨觀的上皮剝落正?；淖饔谩１景l(fā)明含氧酸組合物以下的實(shí)施例能提供卓越的角質(zhì)層剝離活性。
實(shí)施例2治療色素過(guò)度沉淀的斑點(diǎn)的乳膏此實(shí)施例描述一種乳膏，該乳膏可用于降低手上皮膚色素過(guò)度沉淀的斑點(diǎn)的出現(xiàn)。
重量％肉豆蔻酸異丙基酯 3.0聚乙二醇(1000)單硬脂酸酯 5.0十六酸10.03,6,9-三氧雜癸酸 10.0甘油 3.0聚乙二醇(300)單硬脂酸酯 5.0對(duì)羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben) 0.2抗壞血基(ascorbyl)磷酸鎂 2.0水60.0芳香劑&著色劑 至100.0三乙醇胺 至pH4.0除了pH外，所有的數(shù)目代表總組合物重量的百分比。
實(shí)施例3治療皮膚干燥，魚(yú)鱗癬及過(guò)度角化病的乳膏此實(shí)施例描述一種根據(jù)本發(fā)明的聚硅氧烷乳膏，該乳膏可用于治療皮膚干燥，魚(yú)鱗癬及過(guò)度角化病。
重量％相A月桂基美西孔(Laurylmethicone)共聚醇 2.0礦油 1.0羊毛脂 1.5向日葵或大豆油10.0環(huán)美西孔(cyclomethicone) 6.0油溶性羅美利(rosmary)萃取物 2.0相B碘化鈉2.03,6,9-三氧雜癸酸 9.03-氨基-6-氧雜庚酸 1.0羥甲基甘氨酸鈉0.5去離子水 至100.0磷酸氫鈉 至pH3.8除了pH外，所有的數(shù)目代表總組合物重量的百分比。
實(shí)施例4聚硅氧烷凝膠本實(shí)施例說(shuō)明一種聚硅氧烷凝膠包水的組合物重量％相A二美西孔醇(dimethiconol)10.0二美西孔(dimethicone)共聚醇 10.0環(huán)美西孔(cyclomethicone)5.0相B3,6-二氧雜庚酸 8.0甘油20.0去離子水至100.0三乙醇胺至pH4.0除了pH外，所有的數(shù)目代表總組合物重量的百分比。
實(shí)施例5治療粉刺、皮膚瘢點(diǎn)及老人斑的乳膏本實(shí)施例說(shuō)明一種用于治療粉刺、皮膚瘢點(diǎn)及老人斑的顏面乳膏。
重量％相A油酸 1.0硬脂酸 17.0聚氧乙烯(20丙二醇單硬脂酸酯)10.0視黃醇 0.1相B甘油5.02-吡咯烷酮-5-羧酸 5.03,6,9-三氧雜癸酸7.53,6-二氧雜庚酰胺2.5乳酸3.0去離子水至100.0氫氧化銨至pH4.2除了pH之外所有的數(shù)目代表總組合物的百分比。
基于本公開(kāi)可對(duì)本發(fā)明作出各種改良及變化。此類(lèi)的改變及改良也包含于本發(fā)明以下定義的權(quán)利要求的精神與范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種局部用組合物，該組合物包含適當(dāng)?shù)木植坑幂d體及式(Ⅰ)化合物
其中，R4為(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10R11；n是1至18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自為氫或非氫的取代基；而X、X1、Y及Z各自為O、NH或S。
2．如權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物含約0.1重量％至95重量％的該式(Ⅰ)化合物。
3．如權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物含約1重量％至約50重量％的該式(Ⅰ)化合物。
4．如權(quán)利要求3的組合物，其中該組合物含約5重量％至約20重量％的該式(Ⅰ)化合物。
5．如權(quán)利要求1的組合物，其中n是2至12的整數(shù)。
6．如權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含至少兩種不同的式(Ⅰ)化合物的混合物。
7．如權(quán)利要求1的組合物，其中該化合物的非氫取代基系選自烷基、烯基、氧雜-烷基、芳烷基及芳基。
8．如權(quán)利要求7的組合物，其中該非氫取代基系選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二碳烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丁基及環(huán)己基。
9．如權(quán)利要求1的組合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各為氫。
10．如權(quán)利要求1的組合物，其中X、X1、Y及Z各為氧。
11．如權(quán)利要求1的組合物，其中X、X1、Y及Z各為氨基。
12．如權(quán)利要求1的組合物，其中X、X1、Y及Z各為硫。
13．如權(quán)利要求1的組合物，其中該化合物系選自3,6-二氧雜庚酸、7,7-二甲基-3,6-二氧雜庚酸、3,6-二氧雜庚酸乙酯、3,6-二氧雜庚酰胺、3,6-二氧雜庚酸十二碳烷基酯、2-苯基-3,6-二氧雜庚酸、2-芐基-3,6-二氧雜庚酸、2-甲基-3,6-二氧雜庚酸、3-氨基-6-氧雜庚酸、3,6,9-三氧雜癸酸、2-苯基-3,6,9-三氧雜癸酸、2-芐基-3,6,9-三氧雜癸酸、2-癸基-3,6,9-三氧雜癸酸、3,6,9,12-四氧雜十三碳烷酸、3,6,9,12,15-五氧雜十六碳烷酸、2-甲基-3,6,9-三氧雜癸酸、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸、2-乙基-3,6,9,12-四氧雜十三碳烷酸、10-苯基-3,6,9-三氧雜癸酸、3,6,9-三氧雜癸酸乙酯、3,6,9-三氨基癸酸、3,6,9,12-四氨基十三碳烷酸、9-氨基-3,6-二氧雜癸酸、6,9-二氨基-3-氧雜癸酸、3,6,9-三硫代癸酸、9,12-二硫代-3,6-二氧雜十三碳烷酸、9-氨基-3,6-二氧雜癸酸單酰胺、3,6,9-三氧雜癸酸單酰胺、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸酰胺、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸乙酯、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸十七碳烷基酯、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸及其混合物。
14．如權(quán)利要求1的組合物，其中該載體系選自洗液、乳膏及凝膠。
15．如權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包括至少一種活性化合物，該化合物系選自抗真菌劑、維生素、防曬劑、類(lèi)維生素A、抗過(guò)敏劑、脫色劑、消炎劑、麻醉劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、剝落劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、保存劑、抗菌劑、潤(rùn)膚劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、致濕劑、螯合劑、芳香劑、著色劑及皮膚穿透增進(jìn)劑。
16．如權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物的pH小于7.0。
17．如權(quán)利要求16的組合物，其中該pH大約為3.5至大約7.0。
18．如權(quán)利要求17的組合物，其中該pH大約為3.5至大約4.0。
19．如權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物內(nèi)含大約1重量％至大約50重量％的該式(Ⅰ)化合物，且pH小于7.0。
20．如權(quán)利要求16的組合物，其中該局部用載體包含0.1重量％至大約95重量％的該式(Ⅰ)化合物0.5重量％至大約50重量％的潤(rùn)膚劑；及大約0.1重量％至大約30重量％的乳化劑。
21．如權(quán)利要求20的組合物，其中該化合物系選自3,6-二氧雜庚酸、3,6,9-三氧雜癸酸、3,6,9,12-四氧雜十三碳烷酸及3,6,9,12,15-五氧雜十六碳烷酸；而其中該潤(rùn)膚劑系選自礦油、礦脂、石蠟、純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、全氫角鯊烯、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、硅氧烷二醇共聚物、三酸甘油酯、乙?；瘑胃视王?、乙氧基化甘油酯、脂肪酸烷基酯、脂肪酸及醇類(lèi)、羊毛脂及羊毛脂衍生物、多元醇酯、固醇、蜜蠟衍生物、多元醇及聚醚、及脂肪酸酰胺；且其中該乳化劑系選自脫水山梨糖醇、烷氧基化脂肪醇、烷基聚糖苷、肥皂、烷基硫酸鹽、磷酸單烷基酯及二烷基酯、烷基磺酸鹽、及?；惲虼蛩猁}。
22．如權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物系選自水包油乳液、油包水乳液、水包油包水乳液及硅氧烷液體包水包油乳液的形式。
23．如權(quán)利要求14的組合物，其中該局部用載體包含選自下列的組分氫氧化銨、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)/西塔瑞(Ceteareth)-20、EDTA、甘油、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、咪唑烷基脲、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、棕櫚酸辛酯及丙二醇及其混合物。
24．如權(quán)利要求14的組合物，其中含大約0.1重量％至大約20重量％3,6,9-三氧雜癸酸及載體。
25．如權(quán)利要求22的組合物，其中該載體含(a)大約2重量％至大約10重量％的甘油；及b)大約1重量％至大約10重量％的丙二醇；且該組合物的pH大約為7.0或更低。
26．如權(quán)利要求25的組合物，其中該載體進(jìn)一步包含大約0.1重量％至大約2重量％的羥乙基纖維素。
27．如權(quán)利要求26的組合物，其中該載體進(jìn)一步含大約0.1重量％至大約1重量％的咪唑烷基脲；及大約0.01重量％至大約2重量％的EDTA-二鈉。
28．如權(quán)利要求24的組合物，其中該載體含(a)大約1重量％至大約10重量％甘油；(b)大約1重量％至大約10重量％丙二醇；(c)大約1重量％至大約10重量％棕櫚酸辛酯；(d)大約1重量％至大約10重量％肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(e)大約1重量％至大約6重量％鯨蠟硬脂醇/西塔瑞(Ceteareth)-20；及(f)大約0.5重量％至大約6重量％單硬脂酸甘油酯；且該組合物的pH大約為7.0或更低。
29．如權(quán)利要求28的組合物，其中該載體另含大約0.1重量％至大約2重量％羥乙基纖維素。
30．如權(quán)利要求29的組合物，其中該載體另含大約0.1重量％至大約1重量％咪唑烷基脲；大約0.05重量％至在約0.5重量％對(duì)羥基苯甲酸甲酯；及大約0.01重量％至大約2重量％EDTA二鈉。
31．如權(quán)利要求24的組合物，其中該載體含(a)大約2重量％至大約10重量％甘油；(b)大約1重量％至大約10重量％棕櫚酸辛酯；(c)大約1重量％至大約10重量％肉豆蔻酸肉豆蔻基酯；(d)大約1重量％至大約7重量％鯨蠟硬脂醇/西塔瑞(Ceteareth)-20；(e)大約1重量％至大約10重量％丙二醇；(f)大約1重量％至大約6重量％單硬脂酸甘油酯；且該組合物的pH大約為7.0或更低。
32．如權(quán)利要求31的組合物，其中該載體另含大約0.1重量％至大約2重量％羥乙基纖維素。
33．如權(quán)利要求32的組合物，其中該載體另含大約0.1重量％至大約1重量％咪唑烷基脲；大約0.05重量％至大約0.5重量％對(duì)羥基苯甲酸甲酯；及大約0.01重量％至大約2重量％EDTA二鈉。
34．一種治療起因于、伴隨異常脫皮或由異常脫皮引起惡化的皮膚病況的方法，該方法包括對(duì)該皮膚施用有效量的式(Ⅰ)化合物
其中R4為(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10R11,n是1至18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自為氫或非氫取代基；而X、X1、Y及Z各自為O、NH或S。
35．如權(quán)利要求34的組合物，其中該化合物系與適當(dāng)?shù)木植坑幂d體混合成局部用組合物。
36．如權(quán)利要求34的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)該皮膚施用有效量的二種或多種式(Ⅰ)化合物的混合物。
37．如權(quán)利要求35的方法，其中該組合物含大約0.1重量％至大約95重量％的式(Ⅰ)化合物。
38．如權(quán)利要求37的方法，其中該組合物含大約1重量％至大約50重量％的該式(Ⅰ)化合物。
39．如權(quán)利要求37的方法，其中n是2至12的整數(shù)。
40．如權(quán)利要求34的方法，其中該化合物的非氫取代基系選自烷基、烯基、氧雜-烷基、芳烷基及芳基。
41．如權(quán)利要求40的方法，其中該化合物的非氫取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、己基、庚基、辛基、壬基、十二碳烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、環(huán)丁基及環(huán)己基。
42．如權(quán)利要求34的方法，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各為氫。
43．如權(quán)利要求34的方法，其中X、X1、Y及Z各為氧。
44．如權(quán)利要求34的方法，其中X、X1、Y及Z各為氨基。
45．如權(quán)利要求34的方法，其中X、X1、Y及Z各為硫。
46．如權(quán)利要求34的方法，其中該化合物系選自3,6-二氧雜庚酸、7,7-二甲基-3,6-二氧雜庚酸、3,6-二氧雜庚酸乙酯、3,6-二氧雜庚酰胺、3,6-二氧雜庚酸十二碳烷基酯、2-苯基-3,6-二氧雜庚酸、2-芐基-3,6,-二氧雜庚酸、2-甲基-3,6-二氧雜庚酸、3-氨基-6-氧雜庚酸、3,6,9-三氧雜癸酸、2-苯基-3,6,9-三氧雜癸酸、2-芐基-3,6,9-三氧雜癸酸、2-癸基-3,6,9-三氧雜癸酸、3,6,9,12-四氧雜十三碳烷酸、3,6,9,12,15-五氧雜十六碳烷酸、2-甲基-3,6,9-三氧雜癸酸、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸、2-乙基-3,6,9,12-四氧雜十三碳烷酸、10-苯基-3,6,9-三氧雜癸酸、3,6,9-三氧雜癸酸乙酯、3,6,9-三氨基癸酸、3,6,9,12-四氨基十三碳烷酸、9-氨基-3,6-二氧雜癸酸、6,9-二氨基-3-氧雜癸酸、3,6,9-三硫代癸酸、9,12-二硫代-3,6-二氧雜十三碳烷酸、9-氨基-3,6-二氧雜癸酸單酰胺、3,6,9-三氧雜癸酸單酰胺、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸酰胺、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸乙酯、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸十七碳烷基酯、10,10-二甲基-3,6,9-三氧雜癸酸及其混合物。
47．如權(quán)利要求46的方法，其中該化合物是3,6,9-三氧雜癸酸。
48．如權(quán)利要求34的方法，其中該皮膚病況系選自皮膚干燥、魚(yú)鱗癬、手掌及足底的皮膚角化過(guò)度、頭皮屑、單純慢性苔蘚、毛囊角化病、角化病、雀斑、老人斑、黑斑病、瘢點(diǎn)的皮膚、粉刺、牛皮癬、濕疹、瘙瘁、發(fā)炎性皮膚病、膨脹性萎縮紋、疣、老繭、皮膚老化的前兆、皮膚皺紋、口部周?chē)募?xì)紋、不規(guī)則的色素沉淀、皮膚灰黃、皮膚失去彈性及張力、及與指甲、表皮及毛發(fā)相關(guān)的病癥。
49．如權(quán)利要求35的方法，其中該組合物另包括至少一種活性成分，該活性成分系選自抗真菌劑、維生素、防曬劑、類(lèi)維生素A、抗過(guò)敏劑、脫色劑、消炎劑、麻醉劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、剝落劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、保存劑、抗菌劑、潤(rùn)膚劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、致濕劑、螯合劑、芳香劑、著色劑及皮膚穿透增進(jìn)劑。
50．一種剝落皮膚的方法，該方法包括對(duì)該皮膚施用式Ⅰ化合物
其中R4為(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10R11,n是1至18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自為氫或非氫取代基；而X、X1、Y及Z各自為O、NH或S。
51．一種軟化毛發(fā)的方法，該方法包括對(duì)該毛發(fā)施用式(Ⅰ)化合物
其中R4為(CR5R6-CR7R8-X1)n-CR9R10R11,n是1至18的整數(shù)；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自為氫或非氫取代基；而X、X1、Y及Z各自為O、NH或S。
全文摘要
本發(fā)明系關(guān)于使用下式(Ⅰ)化合物作為活性成分來(lái)治療皮膚病況的用途;含此類(lèi)化合物的組合物;及使用此類(lèi)化合物及組合物治療皮膚病況的方法。其中,R
文檔編號(hào)A61K8/00GK1221342SQ97195278
公開(kāi)日1999年6月30日 申請(qǐng)日期1997年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月4日
發(fā)明者D·皮徹林茨夫, N·斯坎卡里拉, R·卡拉福斯凱 申請(qǐng)人:埃馮產(chǎn)品公司