專(zhuān)利名稱(chēng)：含有塞托康唑的治療指甲功能異常紊亂的膏藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療指甲真菌病及官能紊亂失調(diào)的膏藥，該膏藥的用途，以及使用該膏藥預(yù)防和治療指甲真菌病、官能紊亂失調(diào)，及與全身組織抗真菌相結(jié)合進(jìn)行治療的方法。
背景技術(shù)：
由如甲癬引起的指甲的官能紊亂失調(diào)，是一種在全世界范圍內(nèi)日益增長(zhǎng)的，普遍而頑抗的指甲的真菌性感染。
指甲的官能紊亂失調(diào)經(jīng)常是由指甲或指甲基的真菌感染導(dǎo)致和引發(fā)的。特別是在感染的后期，稱(chēng)之為指甲的官能失調(diào)紊亂，是很難治的。所述的指甲的功能紊亂失調(diào)包括例如甲真菌病、甲孢菌病、甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)。諸如葡萄球菌和酵母菌這類(lèi)細(xì)菌可以引起細(xì)菌性感染的甲溝炎，為指甲壁的一種表面感染。
現(xiàn)行的對(duì)于甲真菌病的治療普遍為以下三種1)系統(tǒng)服用抗真菌藥物；2)手術(shù)切除指甲的部分或全部，緊接著對(duì)暴露的組織進(jìn)行局部治療；3)局部在被感染的指甲部位涂敷常規(guī)的霜、洗劑、凝膠或溶液，經(jīng)常性地使用繃帶以將用藥固定在指甲上。
系統(tǒng)地、經(jīng)常性地口服抗菌劑來(lái)治療甲癬，一般需要一段較長(zhǎng)的時(shí)間(6個(gè)月或更長(zhǎng))，及服用較大的劑量(每天200-400毫克)。手術(shù)切除整個(gè)或部分指甲十分疼痛，需要包纏整個(gè)腳趾或手指，并帶來(lái)令人不快的外觀。局部給藥方式如涂敷膠、霜、溶液、膜等，其缺陷是具有藥效的活性成分無(wú)法充分而緊密地與指甲接觸。
用膏藥治療甲癬是公知的。例如，WO-A-99/40955公開(kāi)了一種對(duì)壓力敏感的長(zhǎng)方形膠貼來(lái)治療甲癬。這種治療腳趾或手指真菌感染的裝置是由一個(gè)封閉的襯背層，和一個(gè)不規(guī)則涂布了有效量的抗真菌劑，并選擇性地加了化學(xué)加強(qiáng)劑的壓敏長(zhǎng)方形膠粘層組成的。矩形層的第一個(gè)表面與背襯粘接，第二個(gè)表面與被感染的指甲和其周?chē)钠つw進(jìn)行不擴(kuò)散的接觸。
在US-A5464610中描述了治療甲癬的一種方法。在該方法中使用了含有水楊酸或其鹽、酯，或其混合物的膏制劑。這種藥膏附著在一種載體上，水楊酸在其中的含量為10-80％重量百分比。
US-A-5993790中公開(kāi)了拔除指甲的藥物、以及拔除指甲來(lái)治療指甲和指甲基感染的方法。權(quán)利要求保護(hù)的是局部指甲油的組分，包括水基的指甲漆、一種防腐劑、尿素和天然添加劑。所述的指甲油組分適用于治療指甲和指甲基的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染。
US-A-5753256中公開(kāi)了一種治療指甲霉菌的藥膏，它包括一個(gè)柔軟的覆膜、一個(gè)長(zhǎng)方形的丙烯酸脂聚合物層緊密連接于所述的覆膜上，它包括的活性化合物選自下列物質(zhì)米康唑、乙康唑、異康唑、特康唑、依他康唑等康唑類(lèi)化合物，環(huán)吡啶酮、鹽酸特比萘酚等化合物及其鹽。但是使用塞托康唑作為抗真菌劑并未被提及。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種治療和預(yù)防甲真菌病，以及其它指甲的功能紊亂和失調(diào)的膏藥。
本發(fā)明的目的是由該獨(dú)立權(quán)利要求的藥膏和使用上述膏藥的方法實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)特點(diǎn)，該發(fā)明各方面的細(xì)節(jié)等，將由本申請(qǐng)的從屬權(quán)項(xiàng)中、詳細(xì)描述中和實(shí)施例中顯而易見(jiàn)地得到。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明申請(qǐng)涉及一種包括至少是一個(gè)層的膏藥，該層設(shè)計(jì)為與指甲緊密接觸并有選擇地與周?chē)つw接觸的層，該層包括一種粘合劑，至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及達(dá)到有效治療量的塞托康唑。
所述層的一個(gè)較佳實(shí)施例，包含至少一種選自含有進(jìn)一步的藥物活性劑的粘合劑，粘結(jié)劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或?qū)⒃谙旅婕?xì)致描述的抗氧化劑。本發(fā)明膏藥的的另一個(gè)實(shí)施例包括至少兩個(gè)層，一層含有該粘合劑、至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑、達(dá)到有效治療量的塞托康唑，并可以進(jìn)一步選擇性地含有添加劑，選自更深一步的藥物活性劑、粘結(jié)劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或抗氧化劑；以及第二個(gè)層——背襯層，設(shè)計(jì)為罩住和保護(hù)緊密接觸指甲及選擇接觸周?chē)つw的第一層。一般情況下，所述的背襯層是一個(gè)閉合層。
柔韌封閉的背襯層持住并壓緊藥膏于指甲和皮膚上，以增強(qiáng)藥膏由接觸層向指甲、指甲基和皮膚的滲入。而且背襯層保護(hù)接觸層不被污染。所述膏藥的首選實(shí)施例包含一個(gè)無(wú)色的背襯層，或者為琥珀黃色的背襯層。膏藥需要具有足夠的靈活性以便能夠精確地封住被感染的指甲，即使在指甲表面呈凹凸不平的情況下。
背襯層可以選擇由聚乙烯(如低密度聚乙烯)，聚丙烯，聚亞氨酯，聚氯乙烯丁晴橡膠箔，棉花，棉花/纖維膠，絲綢，聚對(duì)苯二甲酸二乙酯，甲基丙烯酸乙二烯酸的共聚物，和/或這些物質(zhì)的混合物制作。更佳選擇為滲硅聚合物或共聚物。
正如在這里使用的術(shù)語(yǔ)“接觸層”是指生物適宜的含有塞托康唑的粘合層，及選擇性的進(jìn)一步的添加成分或添加劑，為具有特殊生物功能、適于允許和支持塞托康唑滲入指甲、指甲基、及相連皮膚的添加劑。其一個(gè)實(shí)施例是該層不可分離地連接于柔韌封閉的背襯層。
足夠大量的塞托康唑和選擇性進(jìn)一步添加的藥物活性劑可以被包埋在上述粘合劑中，粘合劑可以為凝膠、橡膠狀的粘合劑，以容納和維持藥物活性劑穿過(guò)皮膚和指甲的一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)流動(dòng)，最好能維持一周。
本發(fā)明的膏藥可以任何適宜的形狀制作，比如圓形、橢圓形、矩形、方形。較佳的膏藥尺寸在0.5平方厘米，0.85平方厘米，1.5平方厘米，2.3平方厘米，2.5平方厘米，和4.0平方厘米。
所述指甲的官能紊亂失調(diào)包括甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲和指甲的營(yíng)養(yǎng)失調(diào)。其起因通常是由指甲或指甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染導(dǎo)致的。我們知道，皮膚真菌和酵母菌對(duì)于大多數(shù)的甲癬是負(fù)有責(zé)任的。
甲癬，作為一種真菌感染，被認(rèn)為屬于指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的一種細(xì)分類(lèi)。指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)包括許多指甲官能紊亂失調(diào)的情況，如甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲、甲床彎曲、卷曲性甲床炎、硬性甲床炎、甲床粗糙、指甲劈裂等。
除甲癬之外的指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的最明顯的一組是由皮膚疾病，如神經(jīng)性皮炎(過(guò)敏性濕疹)和牛皮癬引發(fā)的。進(jìn)一步說(shuō)，細(xì)菌或毒菌能夠?qū)е乱鹬讣资д{(diào)。
同樣，藥物如抗生素、抗凝血?jiǎng)?、ACE抑制劑、β-阻滯抗體、，噻嗪類(lèi)利尿藥、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)劑及類(lèi)似藥物也已知能夠引起指甲失調(diào)。引起指甲失調(diào)的另一個(gè)原因是身體其他部位的疾病如維生素缺乏癥、腎病和心臟病。還有一個(gè)原因是與化學(xué)物質(zhì)接觸，如酸、堿、氧化劑等并引起灼傷，燒灼腐蝕，還有物理性的破壞如對(duì)于指甲盤(pán)面的機(jī)械性損傷。最后，指甲的官能失調(diào)紊亂還有先天性的原因。
這里使用的詞“指甲”，是指哺乳動(dòng)物尤指人類(lèi)的手指甲和腳趾甲。
上述膏藥的一個(gè)較佳實(shí)施例包括設(shè)計(jì)有一個(gè)幾乎能完美封住受感染指甲的接觸層，使得幾乎定量隔絕了空氣。在由好氧真菌引起的指甲真菌感染的情況下，這意味著精確隔絕了大氣中的氧氣，增強(qiáng)了本發(fā)明膏藥的有效性。
剝奪好氧真菌所依賴(lài)的大氣中的氧氣可以通過(guò)在被感染指甲及其周?chē)M織的暴露表面形成一個(gè)氧氣障礙層來(lái)實(shí)現(xiàn)。氧氣障礙層由接觸層來(lái)形成，它將被感染指甲及其周?chē)M織幾乎完美地密封起來(lái)。而且，本發(fā)明的膏藥可以選擇性地添加一個(gè)去氧劑。適宜的去氧劑包含過(guò)渡金屬螯合物或合成物，與例如水楊酸和/或水楊酸鹽，和/或聚合羧酸或與催化劑相結(jié)合的可氧化的有機(jī)酸或醇。
本發(fā)明膏藥的層中所含有的有效治療量的塞托康唑?yàn)?.005-10毫克每平方厘米膏藥，較佳為0.01-5毫克每平方厘米，更佳值為0.5-4毫克，最佳值為1.0-2.0毫克每平方厘米膏藥。
可以證明，在大多數(shù)的病例中，與其他具有藥物活性劑的抗真菌劑如乙康唑、酮康唑、硝酸咪康唑等相比，塞托康唑顯示了抗真菌的高度功效，如在對(duì)抗真菌如猩紅癬菌、鐮刀霉菌、苔癬菌等數(shù)多種癬菌方面。
本發(fā)明膏藥的優(yōu)選應(yīng)用于治療和預(yù)防由白色念珠菌引起的指甲感染。
塞托康唑的系統(tǒng)命名如下(R，S)-1-[2-[(7-氯-3-苯唑[b]噻吩基-含甲氧基)-2-(2，4--二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑或(R，S)-7-氯-3-[1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙氧基甲基]-苯唑[b]噻吩其化學(xué)結(jié)構(gòu)式，見(jiàn)化學(xué)文摘(CAS)第99592-32-2化合物塞托康唑是堿性的，與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成藥物上可以應(yīng)用的鹽。適宜的酸例如鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、維生素C硬脂酸、馬來(lái)酸、硝酸、磷酸、高氯酸、磺酸、蟻酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羥基馬來(lái)酸、丙酮酸、苯乙酸、安息香酸、對(duì)氨基苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸、甲基磺酸、乙基磺酸、亞硝酸、羥乙基硫酸、釉酸、扁桃酸、鄰甲基扁桃酸、苯磺酸、苦味酸、脂肪酸、甲苯基酒石酸、酒石酸、α-甲苯(甲)酸、鄰-間-對(duì)-甲苯(甲)酸、萘胺酸，以及其他羧酸，脂肪酸，及其衍生物，為本行業(yè)技術(shù)人員所熟悉。鹽的制備是通過(guò)與足量所需的酸通過(guò)接觸鹽基形式，由常規(guī)方式制取鹽。可以選用的活性組分為塞托康唑的硝酸鹽。
可以通過(guò)將鹽基與適量稀釋的水基堿溶液，如氫氧化鈉水溶液、碳酸鉀水溶液，氨水和重碳酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，重新產(chǎn)生自由基的排列。自由基形式與其相應(yīng)的鹽的形式在某些物理性質(zhì)上有所不同，如在極性溶液中的溶解性方面，而在本發(fā)明中其鹽則等同于它們相應(yīng)的自由基。
對(duì)本行業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，公知地可以選擇一個(gè)合適的皮膚或指甲的滲入增強(qiáng)劑，可以從脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸氨基化合物、脂肪醇、2-(2-乙氧基)乙醇甘油酯、甘油單十二酸酯、丙二醇、不飽和聚乙二醇甘油酯、飽和聚甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、α-羧酸、二甲亞砜、癸甲基亞砜、吡咯烷酮、水楊酸、乳酸、肉豆蔻酰、)豆蔻酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基硫酸鈉、磷脂，以及包含油酸/2-(2-乙氧基)乙醇的混合物中選擇，比例大約為1∶1或近似。同樣，生化酶成分，如能使化學(xué)物質(zhì)順利滲入堅(jiān)硬的指甲或角蛋白組織的水解蛋白酶，可以被用作滲透增強(qiáng)劑。
最常見(jiàn)的脂肪酸的實(shí)例為羊蠟酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、珍珠酸、硬脂酸、花生四稀酸、山崳酸、二十四烷酸、肉豆蔻酸、棕櫚酰肉酸、巖芹炔酸、油酸、十八碳烯酸、二十碳烯酸、巨頭鯨魚(yú)酸、神經(jīng)酸、亞油酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、7、10、13、16-二十二碳四烯酸、4、7、10、13、16-二十二碳五烯酸、α-亞麻酸、8、11、14、17-二十碳四烯酸、5、8、11、14、17-二十碳五烯酸、7、10、13、16、19-二十二碳五烯酸、4、7、10、13、16、19-二十二碳六烯酸、5、8、11-二十碳三烯酸、紫檀酸、硬脂炔酸、6、9-十八烯酸，三聚氰酸、還陽(yáng)參油酸、5、8、11、14-二十碳四烯酸、腦酮酸、羥基神經(jīng)酸、巴西基酸、十六碳二酸。同樣有利的還有低級(jí)烴基酯，及上述脂肪酸的氨基化合物，或者是從其得到的相應(yīng)的醇。甘油酯可以同樣含有一種或多種上述的脂肪酸。
皮膚與指甲的滲透加強(qiáng)劑支持并增加了上述的藥物活性劑從皮膚到指甲和指甲床的滲過(guò)穿透。這里使用的詞“滲過(guò)加強(qiáng)劑”或“穿透加強(qiáng)劑”是指對(duì)于生物膜或皮膚和指甲的滲透力的增加。皮膚和指甲的滲透增強(qiáng)劑通常用于在一種試劑穿過(guò)上述膜時(shí)速率的提高。滲透增強(qiáng)劑的效力可以由細(xì)胞擴(kuò)散方面的儀器來(lái)測(cè)量，通過(guò)測(cè)量藥物活性劑，例如塞托康唑在穿透動(dòng)物或人的皮膚時(shí)的速率。
有效量的皮膚或指甲的滲透增強(qiáng)劑意味著能提高膜滲透力所需的足夠量，以獲得足夠量的上述藥物活性劑如塞托康唑擴(kuò)散和穿透的理想深度。
本發(fā)明的膏藥適于在它的接觸層中含有上述的皮膚和指甲滲透增強(qiáng)劑，數(shù)量范圍可以占粘合劑重量百分比的0.1％-30％，較佳值為粘合劑重量百分比的0.1％-15％，更佳值為占接觸層重量的0.5％-10％，最佳值為占接觸層重量的0.7％-6％。
本發(fā)明的膏藥至少還含有一種更進(jìn)一步的添加劑，選自于粘合劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或抗氧化劑。
上述的一種或幾種添加劑如果出現(xiàn)，應(yīng)包含在接觸層中，占有其重量百分比的2％-80％，較佳值為占到接觸層重量百分比的5％-40％，更佳值為8％-30％，比之更佳值為12％-25％，最佳值為15％-20％的接觸層重量百分比。
粘合劑的特點(diǎn)是使物質(zhì)粉末粘合或膠粘在一起以形成一個(gè)粘合劑層，這個(gè)即在表述中稱(chēng)為進(jìn)一步的粘合劑。適宜的粘合劑包含非天然糖類(lèi)、天然糖類(lèi)如蔗糖、從麥子中提取的淀粉、谷類(lèi)大米、馬鈴薯；合成和天然橡膠如阿拉伯樹(shù)膠、白明膠和黃芪膠；海藻衍生物如褐藻酸、褐藻酸鈉、藻酸的銨鹽和鈣鹽、纖維素物質(zhì)如甲基纖維素和羧甲基纖維素的鈉鹽、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，以及無(wú)機(jī)物，如鎂鋁的硅酸鹽，聚乙烯乙二醇，蠟。
如果存在的話，粘合劑中粘結(jié)劑的數(shù)量可以占到粘合劑重量百分比的1％-50％，較佳值占到粘合劑重量百分比的10％-50％，更佳值為20％-50％，最佳值為30％-40％。
交聯(lián)劑可以從交聯(lián)試劑中選擇，如乙酰丙酮化鋁，乙烯基乙酸—丙烯酸的共聚物，丙酮酸鋁，乙酰丙酮化鈦，丁二酸。
如果存在，在粘合劑中交聯(lián)劑的數(shù)量范圍占粘合劑重量百分比的0.01％-30％，較佳值占到粘合劑重量的0.1％-50％，更佳值為10％-50％重量百分比，最佳值為30％-40％重量百分比。
軟化劑可以選自二丁基癸二酸鹽或酯(DBS)，或該類(lèi)物質(zhì)。
如果出現(xiàn)，軟化劑的量可以占到粘合劑重量百分比的0.001％-25％，較佳值占到粘合劑重量百分比的0.01％-10％，更佳值為0.1％-6％，最佳值為0.5％-3％。
本發(fā)明膏藥所適宜的溶劑可以選自?xún)艋?、酮?lèi)，如丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮；醇類(lèi)，乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇；酯類(lèi)如醋酸乙酯、醋酸丙酯等。另外，還可以使用上述溶劑的混合物。合適的助溶劑可以與上述溶劑或上述溶劑的混合物一起使用。所述的助溶劑可以選自乳酸、水楊酸、琥珀酸、尿素、甘油三酯、油酸乙酯、單十二烷酸甘油酯、甘油油酸脂、油酸鹽、卵磷脂。
如果出現(xiàn)，該溶劑的數(shù)量或溶劑與助溶劑總數(shù)量占到粘合劑重量百分比的0.5％-70％，較佳值占到粘合劑重量百分比的3％-60％，更佳值為粘合劑重量的10％-50％，較之更佳值為粘合劑重量的20％-40％，最佳值為粘合劑重量的10％-30％。
填料可以選自硅石、硅膠酸、.乳糖、種高度分散的硅膠如硅膠200等。
如果出現(xiàn)，填料的數(shù)量占到粘合劑的重量百分比0.01％-15％，較佳值占到粘合劑重量百分比的0.1％-10％，較之更佳值為粘合劑重量的0.3％-6％，最佳值為粘合劑重量的0.5％-3％。
丁基羥基甲苯(BHT)可以作為適宜的抗氧化劑的一個(gè)實(shí)例。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員是可以知道從公知技術(shù)中選擇抗氧化劑的。
如果出現(xiàn)，抗氧化劑的數(shù)量占到粘合劑重量百分比的0.001-10％，較佳值占粘合劑重量百分比的0.005-6％，，較之更佳值為粘合劑重量的0.01％-3％，最佳值為粘合劑重量的0.05％-1％。
本發(fā)明的膏藥可以有選擇地包含一種達(dá)到藥物活性量的抗真菌劑，如氟康唑，硝酸布康唑，氯咪達(dá)唑，芬替康唑，硫代康唑，奈替芬叮，氯碘羥喹，雙碘喹啉，灰黃霉素、克霉唑、依他康唑、噻康唑、硝酸咪康唑、托奈酯、焦酚、乙康唑、異康唑、特康唑、奧康唑、兩性霉素B、制霉菌素、托西拉酯、酮康唑、丙酸鈉、水楊酸、吡啶硫酮鈉鹽，及這些試劑的鹽。
這些抗真菌藥劑可以粗略地分為五組，包括多烯(烴)如兩性霉素B和，制真菌素；一氮二烯伍圜尤其是咪唑，如硝酸咪康唑，塞托康唑，三唑如依他康唑，氟康唑；丙烯胺如奈替芬叮和蕓香那芬；嗎啉；和苯呋喃如灰黃霉素。
如果存在，包含在該層中的添加的藥物活性劑的數(shù)量在0.005-10毫克每平方厘米膏藥，較佳值在0.01-5.0毫克，更佳值在0.5-2.0毫克，最佳值在1.3-1.5毫克每平方厘米膏藥。
本發(fā)明膏藥的適宜粘合劑包括丙烯酸共聚物，也叫丙烯酸粘合劑；聚丙烯酰胺；橡膠基的粘合劑，亦稱(chēng)橡膠粘合劑，如聚異丁烯(PIB)，聚異戊二烯，苯乙烯-異戊二烯的共聚物，或氨基甲酸乙酯橡膠，硅樹(shù)脂基粘合劑，所謂的硅氧烷粘合劑，如Dow Bio-PSA。
本發(fā)明膏藥的適宜粘合劑包括丙烯酸共聚物，也叫丙烯酸粘合劑；聚丙烯酰胺；橡膠基的粘合劑，亦稱(chēng)橡膠粘合劑，如聚異丁烯(PIB)，聚異戊二烯，苯乙烯-異戊二烯的共聚物，或氨基甲酸乙酯橡膠，硅樹(shù)脂基粘合劑，所謂的硅氧烷粘合劑，如Dow Bio-PSA。
本發(fā)明可以使用的粘合劑一般表現(xiàn)為聚合物，優(yōu)選為丙烯酸鹽共聚物。制造上述丙烯酸鹽聚合物的適宜的單體或單體的混合物包括甲基異丁烯酸酯，丁基丙烯酸酯，丁基異丁烯酸酯，異辛基丙烯酸酯，異辛基異丁烯酸酯，氨烷基丙烯酸酯，氨烷基異丁烯酸酯，氨烷基異丁烯酸酯共聚物(可以從化工集團(tuán)商業(yè)購(gòu)買(mǎi))。羥乙基丙烯酸酯，羥乙基異丁烯酸酯，2-乙基已基丙烯酸酯，2-乙基已基異丁烯酸酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，縮水甘油基異丁烯酸酯。丙烯酸酯基的粘合劑可以商業(yè)購(gòu)買(mǎi)到，從“國(guó)立淀粉化學(xué)品公司”，以杜洛他克的名字命名產(chǎn)品。上述產(chǎn)品的例子如杜洛他克280-2287(51％溶液或固溶質(zhì))；杜洛他克326-1753(37％溶液或固溶質(zhì))；杜洛他克280-1753(33％溶液或固溶質(zhì))；杜洛他克901-1052(48％溶液或固溶質(zhì))，杜洛他克80-1196(固溶質(zhì))，杜洛他克387-2825(50％溶液)。
本發(fā)明膏藥中包含的粘合劑的數(shù)量占膏藥重量的40-95％，較佳值為60-90％，較之更佳值為70-90％，最佳值為膏藥重量的80-90％。
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療組合物的膏藥，用于系統(tǒng)治療甲癬，及對(duì)于其它指甲官能紊亂失調(diào)、指甲生長(zhǎng)失調(diào)疾病的一種系統(tǒng)性治療。
上述治療組合物特別適合于預(yù)防和治療甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲和指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)。
這里使用的“膏藥”一詞，是指包含有可以壓在指甲表面上的接觸層的任何應(yīng)用于指甲上的設(shè)計(jì)裝置。適宜的膏藥裝置，包括在橡膠基上的膏藥或預(yù)制好的膜，橡膠基可以是丙烯酸酯，聚氨酯，硅樹(shù)脂，聚乙烯基烷基醚，凝膠體，滲透性多微孔膜。所述的膏藥裝置還可以與人造指甲、假指甲相結(jié)合制作，以改進(jìn)化妝造型方面的效果。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明描述了使用膏藥，將其膠著定位在指甲上及選擇定位在指甲周?chē)钠つw上，以進(jìn)行預(yù)防和治療指甲的機(jī)能不良。膏藥上含有一個(gè)設(shè)計(jì)為與指甲緊密接觸及與指甲周?chē)仄つw有選擇性接觸的層，所述的該層包含a)一種粘合劑；b)至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及
c)一種在治療上為有效數(shù)量的塞托康唑。
優(yōu)選的該膏藥的應(yīng)用，含有選自前面詳細(xì)描述過(guò)的下列物質(zhì)的添加劑藥物活性劑、粘合劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或抗氧化劑。優(yōu)選的該膏藥的應(yīng)用，含有一個(gè)作為背襯層的第二層。最優(yōu)選的實(shí)施例是該第二層為封閉層。
本發(fā)明膏藥適宜用于預(yù)防和治療指甲的官能紊亂和失調(diào)。將它膠著定位于指甲上及有選擇地定位于指甲周?chē)钠つw上。該膏藥的藥劑層包含有粘合劑，至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑，和治療有效量的塞托康唑。該層設(shè)計(jì)為與指甲緊密接觸及與指甲周?chē)仄つw有選擇性接觸。上述膏藥進(jìn)一步可以選擇包含一個(gè)背襯層，最好是一個(gè)封閉的背襯層。
尤其地，本發(fā)明地膏藥對(duì)于預(yù)防和治療甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲和指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)具有很好的效果。
前面所述的指甲的官能紊亂失調(diào)極可能是由指甲、指甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染導(dǎo)致的，也可能是由皮膚疾病、藥物作用、物理感應(yīng)、身體疾病、與化學(xué)品接觸或先天原因所致。
這里所公開(kāi)的聯(lián)合治療可以應(yīng)用于由指甲、甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染引起的指甲的官能紊亂失調(diào)的治療，或者由皮膚疾病，如神經(jīng)性皮炎(過(guò)敏性濕疹)，牛皮癬和類(lèi)似病癥引起，或者由藥物如抗生素、抗凝血?jiǎng)?、ACE抑制劑、β-阻滯抗體、，噻嗪類(lèi)利尿藥、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)劑及類(lèi)似藥物引起的，或者由身體其他部位的疾病如維生素缺乏癥、腎病和心臟病引起的，或者是與化學(xué)物質(zhì)接觸，如酸、堿、氧化劑等并引起灼傷，燒灼腐蝕引起的，或者是由物理性破壞如對(duì)于指甲盤(pán)面的機(jī)械性損傷引起指甲的官能失調(diào)紊亂的治療。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面是膏藥的利用并不需要任何在指甲上哪怕打一個(gè)孔、或天天修剪指甲這樣的操作步驟。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是該膏藥使用容易、方便，對(duì)使用者友好。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的膏藥可以結(jié)合進(jìn)行甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲和指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的系統(tǒng)治療。
黑甲紋或縱向黑甲紋是在指甲盤(pán)上由不斷沉積黑色素引起的線形的褐色、棕色或黑色的色素沉著。指甲霉菌是由皮真菌、酵母菌、或非皮真菌霉菌引起的指甲的真菌感染。它是最常見(jiàn)的指甲的官能紊亂。
本發(fā)明的另外一個(gè)方面是指出了一個(gè)預(yù)防和治療指甲官能失調(diào)紊亂的方法，是通過(guò)將膏藥膠著定位在指甲上及選擇定位在指甲周?chē)钠つw上。該膏藥包含有一個(gè)藥劑層，它包括a)一種粘合劑；b)至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及c)一種在治療上為有效數(shù)量的塞托康唑。
在所述的方法中，優(yōu)選使用的藥劑層進(jìn)一步含有至少一種添加劑，它選自藥物活性劑、粘合劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或抗氧化劑。同樣優(yōu)選的是出現(xiàn)一個(gè)附加層，一個(gè)所謂的背襯層，它最好為一封閉層。
本發(fā)明公開(kāi)了一種穿透皮膚或指甲、將足夠數(shù)量的塞托康唑輸送到被感染的指甲上、甲床上、和周?chē)つw上的方法，是將膏藥膠著定位于指甲上及有選擇地定位于指甲周?chē)钠つw上，以防治指甲的官能紊亂和生長(zhǎng)失調(diào)。特別是，所述的手指甲和腳趾甲受到甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲等感染的指甲失調(diào)的治療。
所述的該發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)顯示于不需要在指甲上打孔，及不需要每天修剪指甲的事實(shí)中。
本發(fā)明方法還可以結(jié)合應(yīng)用于指甲官能失調(diào)紊亂的系統(tǒng)治療當(dāng)中。尤其是將本發(fā)明的方法結(jié)合于系統(tǒng)治療時(shí)已經(jīng)證明對(duì)于由甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲和指甲的營(yíng)養(yǎng)失調(diào)引起的指甲的官能紊亂具有良好的療效。
實(shí)施例下述的實(shí)施例將例證本發(fā)明，并且不會(huì)將本發(fā)明的范圍局限于這幾個(gè)特殊的實(shí)施例中。
膏藥或指甲貼可以選擇含有一個(gè)背襯層和/或一個(gè)過(guò)渡襯墊。如果設(shè)有背襯層，最好由PVC制作；過(guò)渡襯墊最好由PET薄片制作，雙面滲硅(100μm)。
實(shí)施例1膏藥1一個(gè)1.0平方厘米膏藥所含的化合物

結(jié)果在23位患有手指甲真菌感染的病人身上進(jìn)行了雙倍的、隨機(jī)分組的、多發(fā)源點(diǎn)的臨床性試驗(yàn)。
在6個(gè)月的試驗(yàn)期和接下來(lái)1個(gè)月的觀察期后，70.6％的用本發(fā)明膏藥治療的病人受感染的嚴(yán)重性降低，并且在24周治療后，真菌的培養(yǎng)方面呈負(fù)面結(jié)果。
只有5.3％的受治療病人在治療期間顯示出負(fù)面效果。其副作用表現(xiàn)為在被感染的指甲周?chē)つw組織的脫落。
在這里披露的本發(fā)明膏藥的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，是膏藥可以一周更換一次，而不必每天更換。因此，應(yīng)當(dāng)使用超量一點(diǎn)的塞托康唑，以保證足量的抗真菌劑塞托康唑一周之后仍然留有在膏藥的粘合劑層中，它具有預(yù)防效果，可以阻止霉菌侵入；同時(shí)減少第三人被病人感染的可能性。
根據(jù)以下實(shí)施例2-6的膏藥2-6也給出了類(lèi)似的效果。但實(shí)施例1中的配方最為可取。
實(shí)施例2膏藥2制作一個(gè)1.0平方厘米的膏藥的成分

化合物被稱(chēng)重、攪勻，將混合物用于一個(gè)75微米厚的滲硅聚酯片上，膠膜的濕厚度達(dá)到400微米。接下來(lái)在60℃下在干燥柜中干燥15分鐘，在25℃下存放12小時(shí)，膠層將覆蓋上50微米厚的聚烯烴薄膜。
最后，手指甲或腳趾甲大小的自粘性膏藥將在其薄片上打孔。
實(shí)施例3膏藥3制作一個(gè)1.0平方厘米的膏藥的成分

化合物被稱(chēng)重、攪勻，將混合物用于一個(gè)75微米厚的滲硅聚酯片上，膠膜的濕厚度達(dá)到400微米。接下來(lái)在60℃下在干燥柜中干燥15分鐘，在25℃下存放12小時(shí)，膠層將覆蓋上50微米厚的聚烯烴薄膜。
最后，手指甲或腳趾甲大小的自粘性膏藥將在其薄片上打孔。
實(shí)施例4膏藥4制作一個(gè)1.0平方厘米的膏藥的成分


化合物被稱(chēng)重、攪勻，將混合物用于一個(gè)75微米厚的滲硅聚酯片上，膠膜的濕厚度達(dá)到400微米。接下來(lái)在60℃下在干燥柜中干燥15分鐘，在25℃下存放12小時(shí)，膠層將覆蓋上50微米厚的聚烯烴薄膜。
最后，手指甲或腳趾甲大小的自粘性膏藥將在其薄片上打孔。
實(shí)施例5膏藥5制作一個(gè)1.0平方厘米的膏藥的成分

化合物被稱(chēng)重、攪勻，將混合物用于一個(gè)75微米厚的滲硅聚酯片上，膠膜的濕厚度達(dá)到400微米。接下來(lái)在60℃下在干燥柜中干燥15分鐘，在25℃下存放12小時(shí)，膠層將覆蓋上50微米厚的聚烯烴薄膜。
最后，手指甲或腳趾甲大小的自粘性膏藥將在其薄片上打孔。
實(shí)施例6膏藥6制作一個(gè)1.0平方厘米的膏藥的成分

設(shè)備溶液在一個(gè)高速攪拌的桶中制備。攪拌器可以是一個(gè)溶解盤(pán)，比如，保證在粘性增加時(shí)仍能徹底混合。在實(shí)驗(yàn)室級(jí)，涂布和干燥使用聯(lián)合干燥器在實(shí)驗(yàn)室的涂布單元中進(jìn)行。
處理過(guò)程的要點(diǎn)丙酮，異丙醇和乙醇被放置于攪拌桶中，按量加入EDURAGIT E 100超過(guò)90分鐘。攪拌器置于能夠使EDURAGIT E 100溶解的同時(shí)又不使沉淀物形成的一個(gè)攪拌速度上。
癸二酸二丁酯迅速加入，持續(xù)攪拌20分鐘。然后在聚合物溶液中按比例加入琥珀酸，同時(shí)強(qiáng)攪拌。當(dāng)琥珀酸完全加入之后，聚合物溶液再行攪拌20分鐘。
涂覆在最終的聚合物溶液中進(jìn)行，限定參數(shù)如下涂覆約上述溶液100克涂覆于背襯層片上(厚度15μm)，使用切槽深度為200μm的旋轉(zhuǎn)的刮粉刀進(jìn)行涂覆。
烘干在60℃下烘干10分鐘，循環(huán)空氣1500立方米/小時(shí)，排空氣量80立方米/小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種膏藥，其特征在于它包括一個(gè)與指甲緊密接觸并有選擇性地與周?chē)つw相接觸的層；所述的層包括a)一種粘合劑；b)至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及c)一個(gè)治療有效量的塞托康唑。
2.由權(quán)利要求1的膏藥，其特征在于所述的層還包括至少一種添加劑，它選自藥物活性劑、粘合劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或抗氧化劑。
3.由權(quán)利要求1或2的膏藥，其特征在于所述膏藥包含有一個(gè)背襯層。
4.由權(quán)利要求3的膏藥，其特征在于所述的背襯層為一封閉的背襯層。
5.由權(quán)利要求1-4的膏藥，其特征在于在粘合劑層中含有塞托康唑，其數(shù)量為每平方厘米膏藥0.01-5毫克。
6.由權(quán)利要求1-5的膏藥，其特征在于所述的皮膚或指甲的滲入增強(qiáng)劑選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸氨基化合物、脂肪醇、2-(2-乙氧基)乙醇甘油酯、甘油單十二酸酯、丙二醇、不飽和聚乙二醇甘油酯、飽和聚甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、α-羧酸、二甲亞砜、癸甲基亞砜、吡咯烷酮、水楊酸、乳酸、肉豆蔻酰、豆蔻酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基硫酸鈉、磷脂，以及包含油酸/2-(2-乙氧基)乙醇的混合物，和水解蛋白酶。
7.由權(quán)利要求1-6的膏藥，其特征在于在膏藥的層中上述皮膚和指甲滲透增強(qiáng)劑的范圍占層重的0.7％-6％。
8.由權(quán)利要求1-7的膏藥，其特征在于所述的粘合劑選自丙烯酸粘合劑、橡膠粘合劑，和硅樹(shù)脂粘合劑。
9.由權(quán)利要求1-8的膏藥，其特征在于在膏藥中粘合劑的量為接觸層重量的80％-90％。
10.由權(quán)利要求1-9的膏藥，其特征在于所述的添加劑的量為層重的15％-20％。
11.由權(quán)利要求1-10的膏藥，其特征在于所述的深層藥物活性劑選自氟康唑，硝酸布康唑，氯咪達(dá)唑，芬替康唑，硫代康唑，奈替芬叮，氯碘羥喹，雙碘喹啉，灰黃霉素、克霉唑、依他康唑、噻康唑、硝酸咪康唑、托奈酯、焦酚、乙康唑、異康唑、特康唑、奧康唑、兩性霉素B、制霉菌素、托西拉酯、酮康唑、丙酸鈉、水楊酸、吡啶硫酮鈉鹽，及這些試劑的鹽。
12.由權(quán)利要求1-11的膏藥，其特征在于所述的藥物活性劑包含于膏藥層中的量為0.01-5毫克每平方厘米膏藥。
13.一種含有一個(gè)與指甲緊密接觸及與指甲周?chē)つw有選擇性接觸層的膏藥的應(yīng)用，其特征在于所述的層包括a)一種粘合劑；b)至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及c)一種在治療上為有效數(shù)量的防治指甲功能紊亂失調(diào)的塞托康唑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其特征在于所述的層進(jìn)一步包含一種選自下列物質(zhì)的添加劑粘合劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或抗氧化劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的應(yīng)用，其特征在于所述的膏藥進(jìn)一步包含一個(gè)背襯層。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的應(yīng)用，其特征在于所述的背襯層為一個(gè)封閉的背襯層。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于貫穿指甲或貫穿皮膚的該膏藥的使用，將其膠著定位在指甲上及選擇定位在指甲周?chē)钠つw上以進(jìn)行預(yù)防和治療指甲和指甲生長(zhǎng)的機(jī)能不良，所述的該層包含a)一種粘合劑；b)至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及c)一種在治療上為有效數(shù)量的塞托康唑。
18.根據(jù)權(quán)利要求13-17的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的指甲的功能紊亂失調(diào)包括甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲，和指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)。
19.根據(jù)權(quán)利要求13-18的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的引起指甲官能紊亂失調(diào)的原因包括由指甲、指甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染導(dǎo)致的，也可能是由皮膚疾病、藥物作用、物理感應(yīng)、身體疾病、與化學(xué)品接觸。
20.根據(jù)權(quán)利要求13-19的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于塞托康唑包含在粘合劑中的數(shù)量為0.01-5毫克每平方厘米膏藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求13-20的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的皮膚或指甲的滲入增強(qiáng)劑選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸氨基化合物、脂肪醇、2-(2-乙氧基)乙醇甘油酯、甘油單十二酸酯、丙二醇、不飽和聚乙二醇甘油酯、飽和聚甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、α-羧酸、二甲亞砜、癸甲基亞砜、吡咯烷酮、水楊酸、乳酸、肉豆蔻酰、豆蔻酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基硫酸鈉、磷脂，以及包含油酸/2-(2-乙氧基)乙醇的混合物，和水解蛋白酶。
22.根據(jù)權(quán)利要求13-21的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于膏藥層中所含有的指甲或皮膚的滲入增強(qiáng)劑的量為層重的0.7％-6％。
23.根據(jù)權(quán)利要求13-22的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的粘合劑選自丙烯酸粘合劑、橡膠粘合劑，和硅樹(shù)脂粘合劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求13-23的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的粘合劑在膏藥中的量為層重的80％-90％。
25.根據(jù)權(quán)利要求13-24的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的添加劑含于層中的量占層重的15-20％。
26.根據(jù)權(quán)利要求13-25的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物活性劑選自氟康唑，硝酸布康唑，氯咪達(dá)唑，芬替康唑，硫代康唑，奈替芬叮，氯碘羥喹，雙碘喹啉，灰黃霉素、克霉唑、依他康唑、噻康唑、硝酸咪康唑、托奈酯、焦酚、乙康唑、異康唑、特康唑、奧康唑、兩性霉素B、制霉菌素、托西拉酯、酮康唑、丙酸鈉、水楊酸、吡啶硫酮鈉鹽，及這些試劑的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求13-26的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物活性劑包含于層中的量為0.01-5毫克每平方厘米膏藥。
28.根據(jù)權(quán)利要求13-27的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于上述應(yīng)用不需要在在指甲上打孔，和/或每天修剪指甲。
29.根據(jù)權(quán)利要求13-28的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于是與指甲或指甲生長(zhǎng)方面營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的系統(tǒng)性治療相結(jié)合的方法，尤其是針對(duì)甲真菌病或其它形式的指甲功能異常的治療。
30.根據(jù)權(quán)利要求13-29的任何一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所述的指甲和指甲生長(zhǎng)的功能紊亂失調(diào)是指針甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲及其它形式的指甲營(yíng)養(yǎng)不良。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任何一項(xiàng)的該膏藥應(yīng)用于與系統(tǒng)治療相結(jié)合的聯(lián)合治療，其特征在于是與指甲或指甲生長(zhǎng)方面營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的系統(tǒng)性治療相結(jié)合，尤其是針對(duì)甲真菌病或其它形式的指甲功能異常的治療。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的聯(lián)合治療，其特征在于所述的治療對(duì)象的指甲功能紊亂失調(diào)包括甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲，和指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)。
33.根據(jù)權(quán)利要求31或32的的聯(lián)合治療，其特征在于引起指甲官能紊亂失調(diào)的原因包括由指甲、指甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染導(dǎo)致的，也可能是由皮膚疾病、藥物作用、物理感應(yīng)、身體疾病、與化學(xué)品接觸。
34.一種預(yù)防和治療指甲功能異常、紊亂失調(diào)的方法，其特征在于是將所述膏藥膠著定位在指甲上，及選擇定位在指甲周?chē)钠つw上以進(jìn)行預(yù)防和治療指甲和指甲生長(zhǎng)的機(jī)能不良，所述的該層包含a)一種粘合劑；b)至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及c)一種在治療上為有效數(shù)量的塞托康唑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其特征在于所述的層進(jìn)一步包含一種選自下列物質(zhì)的添加劑粘合劑、交聯(lián)劑、軟化劑、溶劑、填料、和/或抗氧化劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的方法，其特征在于所述的層進(jìn)一步包含一個(gè)背襯層。
37.根據(jù)權(quán)利要求34-36的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的背襯層為一封閉的背襯層。
38.根據(jù)權(quán)利要求34-36的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于貫穿指甲或貫穿皮膚的該膏藥的使用，是將膏藥膠著定位在指甲上及選擇定位在指甲周?chē)钠つw上以進(jìn)行預(yù)防和治療指甲和指甲生長(zhǎng)的機(jī)能不良，所述的該層包含a)一種粘合劑；b)至少一種皮膚和/或指甲滲透增強(qiáng)劑；以及c)一種在治療上為有效數(shù)量的塞托康唑。
39.根據(jù)權(quán)利要求34-38的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的指甲和指甲生長(zhǎng)的功能紊亂失調(diào)是指針甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲及其它形式的指甲營(yíng)養(yǎng)不良。
40.根據(jù)權(quán)利要求34-39的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于引起指甲官能紊亂失調(diào)的原因包括由指甲、指甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染導(dǎo)致的，也可能是由皮膚疾病、藥物作用、物理感應(yīng)、身體疾病、與化學(xué)品接觸。
41.根據(jù)權(quán)利要求34-40的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于塞托康唑包含在粘合劑中的數(shù)量為0.01-5毫克每平方厘米膏藥。
42.根據(jù)權(quán)利要求34-41的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的皮膚或指甲的滲入增強(qiáng)劑選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸氨基化合物、脂肪醇、2-(2-乙氧基)乙醇甘油酯、甘油單十二酸酯、丙二醇、不飽和聚乙二醇甘油酯、飽和聚甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、α-羧酸、二甲亞砜、癸甲基亞砜、吡咯烷酮、水楊酸、乳酸、肉豆蔻酰、豆蔻酸異丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基硫酸鈉、磷脂，以及包含油酸/2-(2-乙氧基)乙醇的混合物，和水解蛋白酶。
43.根據(jù)權(quán)利要求34-42的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于膏藥層中所含有的指甲或皮膚的滲入增強(qiáng)劑的量為層重的0.7％-6％。
44.根據(jù)權(quán)利要求34-43的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的粘合劑選自丙烯酸粘合劑、橡膠粘合劑，和硅樹(shù)脂粘合劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求34-44的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的粘合劑在膏藥中的量為層重的80％-90％。
46.根據(jù)權(quán)利要求34-45的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的添加劑含于層中的量占層重的15-20％。
47.根據(jù)權(quán)利要求34-46的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的藥物活性劑選自氟康唑，硝酸布康唑，氯咪達(dá)唑，芬替康唑，硫代康唑，奈替芬叮，氯碘羥喹，雙碘喹啉，灰黃霉素、克霉唑、依他康唑、噻康唑、硝酸咪康唑、托奈酯、焦酚、乙康唑、異康唑、特康唑、奧康唑、兩性霉素B、制霉菌素、托西拉酯、酮康唑、丙酸鈉、水楊酸、吡啶硫酮鈉鹽，及這些試劑的鹽。
48.根據(jù)權(quán)利要求34-47的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于所述的藥物活性劑包含于層中的量為0.01-5毫克每平方厘米膏藥。
49.根據(jù)權(quán)利要求34-48的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于上述應(yīng)用不需要在在指甲上打孔，和/或每天修剪指甲。
50.根據(jù)權(quán)利要求34-49的任何一項(xiàng)的方法，其特征在于是與指甲或指甲生長(zhǎng)方面營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的系統(tǒng)性治療相結(jié)合的方法，尤其是針對(duì)甲真菌病或其它形式的指甲功能異常的治療。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其特征在于所述的指甲和指甲生長(zhǎng)的功能紊亂失調(diào)是指針甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病、白渣病、濕疹、慢性甲床炎、灰指甲、厚指甲及其它形式的指甲營(yíng)養(yǎng)不良。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51的方法，其特征在于引起指甲官能紊亂失調(diào)的原因包括由指甲、指甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染導(dǎo)致的，也可能是由皮膚疾病、藥物作用、物理感應(yīng)、身體疾病、與化學(xué)品接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療指甲功能紊亂失調(diào)的膏藥，尤其對(duì)于甲真菌病、甲孢菌病、甲牛皮癬、黑紋病和白渣??；上述藥膏的使用，以及應(yīng)用上述膏藥預(yù)防和治療指甲營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的方法。所述指甲的官能紊亂失調(diào)的起因是由指甲或指甲床的真菌、酵母菌和細(xì)菌感染導(dǎo)致的，也可能是由皮膚疾病、藥物作用、物理感應(yīng)、身體疾病、與化學(xué)品接觸或先天原因所致。本發(fā)明的膏藥在治療上述指甲功能紊亂方面顯示了良好的治療效果，卻不必在指甲上打孔，或每天修剪指甲。所屬膏藥的優(yōu)選實(shí)施例包括一個(gè)封閉的背襯層和一個(gè)與所述背襯層相貼接的層，該層與指甲緊密接觸，并選擇性地與指甲周?chē)钠つw接觸。該層由一粘結(jié)劑、一皮膚或指甲的滲透增強(qiáng)劑、一治療上為有效量的塞托康唑，及適量的添加劑，進(jìn)一步的藥物活性劑所組成。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1575165SQ02820909
公開(kāi)日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2002年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月4日
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