專利名稱：噠嗪衍生物及其作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來(lái)說(shuō)涉及如下領(lǐng)域硬脂酰-輔酶A去飽和酶抑制劑，例如噠嗪衍生物，以及該化合物在治療和/或預(yù)防不同的人疾病，包括由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)， 優(yōu)選SCDl介導(dǎo)的疾病，尤其是與升高的脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等等中的用途。
背景技術(shù)：
?；ワ柡兔复呋瘉?lái)源于飲食來(lái)源或肝臟中從新合成的脂肪酸中雙鍵的形成。哺乳動(dòng)物合成至少三種不同鏈長(zhǎng)特異性的脂肪酸去飽和酶，它們催化S-9、S-6和S-5位上的雙鍵加成。硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SOTs)在飽和脂肪酸的C9-C10位引入雙鍵。優(yōu)選的底物是棕櫚酰-輔酶A(16 0)和硬脂酰-輔酶A(18 0)，它們分別被轉(zhuǎn)化成棕櫚油酰-輔酶A(16 I)和油酰-輔酶A(18 I)。得到的單不飽和脂肪酸是用于摻入磷脂類、 甘油三酯類和膽固醇酯類的底物。已克隆了許多哺乳動(dòng)物S⑶基因。例如，已從大鼠克隆了兩種基因(S⑶1，S⑶2)并且從小鼠克隆了四種S⑶基因(S⑶I、2、3和4)。盡管自從1970年代以來(lái)已知道S⑶在大鼠和小鼠中的基本生化作用(Jeffcoat, R.等，Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112 ； de Antueno, RJ, Lipids (1993)，Vol. 28，No. 4，pp. 285-290)，但只是最近才認(rèn)為其與人類疾
病過(guò)程直接有關(guān)。
已在人中表征了單個(gè)S⑶基因，S⑶I。在Brownlie等，PCT公開的專利申請(qǐng)，WO 01/62954中描述了 SCD1，由此通過(guò)參考將該申請(qǐng)的公開內(nèi)容以其全文并入。最近鑒別了第二種人SCD同工型，并且因?yàn)樗c交替小鼠或大鼠同工型具有很少的序列同源性，所以將其命名為人S⑶5或hS⑶5 (PCT公開的專利申請(qǐng)，WO 02/26944，通過(guò)參考將該申請(qǐng)以其全文并入本文)。至今，還不知道特異性抑制或調(diào)節(jié)S⑶活性的小分子、藥物樣化合物。歷史上將某些長(zhǎng)鏈烴用于研究S⑶活性。已知的例子包括硫雜-脂肪酸、環(huán)丙烯類(cyclopropenoid) 脂肪酸和某些共軛的亞油酸異構(gòu)體。具體地說(shuō)，認(rèn)為順-12、反-10共軛的亞油酸抑制S⑶ 酶活性并且減少S⑶ImRNA的豐度，而順_9、反-11共軛的亞油酸沒有這種作用。也已知環(huán)丙烯類脂肪酸，例如在梧桐(stercula)籽和棉籽中發(fā)現(xiàn)的那些，抑制SCD活性。例如，蘋婆酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)和錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分別是蘋婆酰和錦葵酰脂肪酸的C18和C16衍生物，在它們的C9-C10位上具有環(huán)丙烯環(huán)。這些物質(zhì)被認(rèn)為通過(guò)與該酶的直接相互作用，因此抑制S-9去飽和，來(lái)抑制SCD酶促活性。可以抑制SCD 活性的其它物質(zhì)包括硫雜-脂肪酸，例如9-硫雜硬脂酸(也稱為8-壬基硫代辛酸)和具有磺氧基(sulfoxy)部分的其它脂肪酸。這些已知的5 -9去飽和酶活性的調(diào)節(jié)劑不適用于治療與S⑶I生物活性相關(guān)的疾病和障礙。該已知的SCD抑制劑化合物中沒有一個(gè)對(duì)SCD或S-9去飽和酶是選擇性的，因?yàn)樗鼈円惨种破渌ワ柡兔负投喾N酶。硫雜-脂肪酸、共軛的亞油酸和環(huán)丙烯脂肪酸(錦葵酸和蘋婆酸)在合理的生理學(xué)劑量下既沒有活性，它們也不是SCDl生物活性的特異性抑制劑，相反它們證實(shí)對(duì)其它去飽和酶有交叉抑制作用，特別是環(huán)丙烯脂肪酸對(duì)S-5和S-6 去飽和酶的交叉抑制作用。缺乏S⑶酶活性的小分子抑制劑是大的科學(xué)和醫(yī)學(xué)失望，因?yàn)楝F(xiàn)在證據(jù)使人不得不相信SCD活性與常見的人類疾病過(guò)程直接有關(guān)參見例如，Attie, A.D.等， “Relationship between stearoyI-CoAdesaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”，J.Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907 ；Cohen, P.等，“Role for stearoyl-CoA desaturase-lin leptin-mediated weight loss”, Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntamb i, J. M.等，“Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2002)，Vol. 99，No. 7，pp. 11482-6。本發(fā)明通過(guò)提供新類別的化合物解決了這一問題，所述化合物適用于調(diào)節(jié)SCD活性并且調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，特別是血漿脂質(zhì)水平，并且所述化合物適用于治療SCD-介導(dǎo)的疾病例如與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝的障礙，尤其是與升高的脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征等等。相關(guān)文獻(xiàn)美國(guó)專利No. 6，677，452公開了新的吡啶甲酰胺或磺酰胺衍生物化合物。PCT公開的專利申請(qǐng)WO 03/075929、WO 03/076400和W003/076401公開了具有抑制組蛋白去乙酰酶酶促活性的化合物
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的噠嗪衍生物。還包括使用該衍 生物調(diào)節(jié)硬脂酰-輔酶A去飽和酶活性的方法和包含該衍生物的藥物組合物。因此，一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異 構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或其前藥
權(quán)利要求
1.抑制人硬脂酰-輔酶A去飽和酶(hS⑶)活性的方法，它包括使hS⑶源與式(Ia)的化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或其前藥接觸每個(gè)R12獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基。
2.治療哺乳動(dòng)物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或病況的方法，其中該方法包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式(Ia)的化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或其前藥，
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述疾病或病況選自II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰島素 抗性、肥胖癥、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、血脂異常和代謝綜合征以及這些的任意組合。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述疾病或病況是II型糖尿病。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述疾病或病況是肥胖癥。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述疾病或病況是代謝綜合征。
8.權(quán)利要求4的方法，其中所述疾病或病況是脂肪肝。
9.權(quán)利要求4的方法，其中所述疾病或病況是非酒精性脂肪性肝炎。
10.式(Ia)的化合物、其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的 鹽、其藥物組合物或其前藥，
11.權(quán)利要求10的化合物，其中W是-N(R1)C(0)-并且V是-C ( = NH) _。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中W是-N(R1)C^= NRla) _。
13.權(quán)利要求10 的化合物，其中 W 是-N(R1) C ( = NRla) N(R1)-或-N(R1) C ( = S) N(R1) _。
14.治療哺乳動(dòng)物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)的疾病或病況的方法，其中該方法包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求10的化合物。
15.一種藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求10的化合物。其中
全文摘要
本發(fā)明涉及噠嗪衍生物及其作為治療劑的用途。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人的SCD介導(dǎo)的疾病或病況的方法，其中該方法包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物式(Ia)的化合物其中x、y、W、V、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a被定義在本說(shuō)明書中。還公開了包含式(I)的化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/00GK102600162SQ201210057740
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2006年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月9日
發(fā)明者H·W·戈施文德, M·D·溫瑟爾, M·W·赫拉德, M·查菲弗, M·阿布里歐, N·查卡, R·卡姆博耶, S·斯維利多弗, S·肖德胡里, V·柯杜穆魯, V·萊納, 侯端杰, 傅建民, 劉世峰, 孫森根, 孫紹毅, 張載輝, 李文寶, 涂馳 申請(qǐng)人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司