專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸戊乙奎醚在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸戊乙奎醚的應(yīng)用，特別是鹽酸戊乙奎醚在醫(yī)學(xué)臨床中對(duì)于胃腸道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、麻醉、泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥、抗感染性休克、抗膽絞痛等的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
鹽酸戊乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride，其化學(xué)名為3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，分子式C20H29NO2·CHl，分子量351.92。在此之前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)鹽酸戊乙奎醚具有解救有機(jī)磷中毒之功效和臨床療效，但未發(fā)現(xiàn)其他醫(yī)學(xué)臨床作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察，提出鹽酸戊乙奎醚新的適應(yīng)癥，在醫(yī)學(xué)臨床中鹽酸戊乙奎醚對(duì)于胃腸道疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、麻醉、泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥、抗感染性休克、抗膽絞痛等的應(yīng)用。
鹽酸戊乙奎醚在制藥中的應(yīng)用，所述鹽酸戊乙奎醚的主要成分的化學(xué)名為3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，分子式C20H29NO2·HCl，分子量351.92，其特征在于抗膽堿作用醫(yī)學(xué)臨床中在胃腸道疾病、或眼科疾病、或呼吸道疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、或麻醉、或泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥、或抗感染性休克、或抗膽絞痛方面的治療及應(yīng)用。
本發(fā)明所述的鹽酸戊乙奎醚在醫(yī)學(xué)臨床中胃腸道疾病的應(yīng)用包括A、消化性潰瘍的治療應(yīng)用；B、緩解胃腸道的張力或運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)而適用于激惹性腸綜合征、胍乙啶引起的小腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)及痢疾與直腸刺激癥狀的治療應(yīng)用；C、抑制唾液分泌，帕金森病流涎，食道機(jī)械性阻塞所造成的唾液吞咽困難的治療應(yīng)用。
本發(fā)明所述的鹽酸戊乙奎醚在醫(yī)學(xué)臨床中眼科疾病的應(yīng)用包括A、擴(kuò)瞳，眼底檢查及虹膜炎、角膜炎、防止粘連的治療應(yīng)用；B、用于驗(yàn)光配鏡的調(diào)節(jié)麻痹應(yīng)用。
本發(fā)明所述的鹽酸戊乙奎醚在醫(yī)學(xué)臨床中呼吸道疾病的應(yīng)用包括A、緩解感冒和急慢性鼻炎的應(yīng)用；B、緩解哮喘的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的鹽酸戊乙奎醚在醫(yī)學(xué)臨床中中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用主要包括用于帕金森病治療的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的鹽酸戊乙奎醚在醫(yī)學(xué)臨床中麻醉的應(yīng)用是指麻醉前給藥。
本發(fā)明在臨床中根據(jù)不同病癥定量給藥。
本發(fā)明根據(jù)臨床需要可制成不同劑型，給藥方式包括全身給藥和局部給藥，劑型包括口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、滴鼻劑、噴霧劑，其中口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射劑每制劑單位含鹽酸戊乙奎醚0.01～10mg，滴鼻劑、噴霧劑的濃度為0.025～3％。
本發(fā)明的藥理毒理本發(fā)明系選擇性抗膽堿藥，能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)。它能阻斷乙酰膽堿對(duì)腦內(nèi)毒草堿受體(M受體)和煙堿受體(N受體)的激動(dòng)作用；因此，能較好地拮抗有機(jī)磷毒物(農(nóng)藥)中毒引起的中樞中毒癥狀，如驚厥、中樞呼吸循環(huán)衰竭和煩躁不安等。同時(shí)，在外周也有較強(qiáng)的阻斷乙酰膽堿對(duì)M受體的激動(dòng)作用；因而，能較好地拮抗有機(jī)鱗毒物(農(nóng)藥)中毒引起的毒蕈堿樣中毒癥狀，如支氣管平滑肌痙攣和分泌物增多、出汗、流涎、縮瞳和胃腸道平滑肌痙攣或收縮等。它還能增加呼吸頻率和呼吸流量，但由于本品對(duì)M2受體無(wú)明顯作用，故對(duì)心率無(wú)明顯影響；對(duì)外周N受體無(wú)明顯拮抗作用。本發(fā)明毒性較小，小鼠LD50為261.7mg/Kg(im)，71.2mg/Kg(iv)；大鼠LD50450.7mg/Kg(im)，71.2mg/Kg(iv)；大鼠和狗的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，除出現(xiàn)一些常見(jiàn)抗膽堿反應(yīng)外，未見(jiàn)其他異常，肌注局部刺激食鹽符合規(guī)定。致突變?cè)囼?yàn)為陰性；在相當(dāng)于人用量75倍內(nèi)劑量無(wú)明顯一般生殖性毒性；在相當(dāng)于人用量300倍內(nèi)未見(jiàn)致畸胎作用和胚胎毒性，亦未見(jiàn)行為致畸胎作用。
本發(fā)明的藥代動(dòng)力學(xué)健康成人肌肉注射1mg鹽酸戊乙奎醚后，2分鐘可在血中檢測(cè)出鹽酸戊乙奎醚，約0.56小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，峰濃度為13.20μg/L，消除半衰期約為10.35小時(shí)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明分布到全身各組織，以頜下腺、肺、脾、腸較多。本品主要由尿和糞便排泄，24小時(shí)總排泄為給藥量94.17％。
本發(fā)明鹽酸戊乙奎醚臨床前藥效學(xué)研究，經(jīng)藥效學(xué)研究后發(fā)現(xiàn)(一)、平喘作用1、對(duì)豚鼠離體氣管作用其具明顯的對(duì)抗A所致氣管收縮，PA2值為6.99±1.25，而阿托品的PA2值為10.51±3.30。
2、對(duì)離體豚鼠肺條作用能對(duì)抗Ach引起的收縮，ED50為1.21±2.58×10-7mol/L，而阿托品的ED50為0.20±0.27×10-7。
3、對(duì)豚鼠藥物平喘作用鹽酸戊乙奎醚1mg/ml，0.5mg/ml噴霧給藥均具明顯的平喘作用，其0.5mg/ml噴霧劑量與0.5mg/ml的異丙腎上腺素作用相當(dāng)。
(二)、減少鼻粘膜分泌、流涕及噴嚏作用鹽酸戊乙奎醚1mg/ml，0.5mg/ml滴鼻各2滴，滴鼻給以豚鼠后，均可顯著抑制由磷酸組胺引起的鼻粘膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，使組胺所致鼻分泌物分泌明顯減少，1mg/ml濃度滴鼻各2滴，噴嚏明顯減輕。
(三)、對(duì)胃，回腸，結(jié)腸，膽囊，膀胱的解莖作用1、鹽酸戊乙奎醚可抑制離體豚鼠胃、回腸、結(jié)腸、膽囊、膀胱的自主收縮，對(duì)抗Ach引起的離體胃、回腸、結(jié)腸、膽囊、膀胱痙攣性收縮有明顯的解痙作用。其對(duì)抗Ach所致膀胱收縮的解痙作用明顯強(qiáng)于阿托品。
2、鹽酸戊乙奎醚靜脈注射0.01mg/Kg，0.02mg/Kg，0.05mg/Kg口服給藥物0.1mg/Kg，0.2mg/Kg，0.5mg/Kg均可抑制麻醉家Ach所引起的胃，回腸，結(jié)腸，膽囊，膀胱痙攣性收縮，具明顯的解痙作用。
本發(fā)明的臨床效果為a、對(duì)內(nèi)臟平滑肌運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)引起的腹痛、腹瀉、膽絞痛、腎絞痛、遺尿、尿失禁及膀胱刺激癥均有效；b、能緩解哮喘、慢支炎及其它慢性阻塞性呼吸道疾病引起的喘息癥狀；c、可減輕帕金森癥患者強(qiáng)直及震顫癥狀，并能抑制流涎及出汗過(guò)多；d、可緩解感冒初期癥狀如鼻塞、流鼻涕等和急慢性鼻炎；e、麻醉前給藥有效；
f、對(duì)感染性休克有效；g、在眼科的擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻痹方面有效。
本發(fā)明提出鹽酸戊乙奎醚新的適應(yīng)癥及其應(yīng)用，擴(kuò)展了鹽酸戊乙奎醚的制藥用途，且對(duì)于新的適應(yīng)癥具有明顯的療效作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明在制備治療胃腸道疾病藥物中的應(yīng)用包括A、消化性潰瘍的治療應(yīng)用；B、緩解胃腸道的張力或運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)而適用于激惹性腸綜合征、胍乙啶引起的小腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)及痢疾與直腸刺激癥狀的治療應(yīng)用；C、抑制唾液分泌，帕金森病流涎，食道機(jī)械性阻塞所造成的唾液吞咽困難的治療應(yīng)用。
用藥方式可選用口服或肌肉注射或靜脈注射，較佳用量范圍0.01～10mg/次。
實(shí)施例2本發(fā)明醫(yī)學(xué)臨床中在眼科疾病中的應(yīng)用，包括A、擴(kuò)瞳，眼底檢查及虹膜炎、角膜炎、防止粘連的治療應(yīng)用；B、用于驗(yàn)光配鏡的調(diào)節(jié)麻痹應(yīng)用。
用藥劑型可選用滴眼劑或涂眼劑，較佳濃度為0.03～3％。
實(shí)施例3本發(fā)明醫(yī)學(xué)臨床中在呼吸道疾病中的應(yīng)用，包括A、緩解感冒和急慢性鼻炎的應(yīng)用；B、緩解哮喘的應(yīng)用。
用藥劑型可選用滴鼻劑或噴霧劑，較佳濃度為0.025～2.8。
實(shí)施例4
本發(fā)明醫(yī)學(xué)臨床中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用主要包括用于帕金森病治療的應(yīng)用。
用藥方式可選用口服或肌肉注射或靜脈注射，較佳用量范圍為0.01～8.8mg/次。
實(shí)施例5本發(fā)明醫(yī)學(xué)臨床中麻醉的應(yīng)用主要是指麻醉前用藥，用藥方式可選用肌肉注射或靜脈注射或皮下注射，較佳用量范圍為0.02～8mg/次。
實(shí)施例6本發(fā)明醫(yī)學(xué)臨床中在泌尿生殖道腎絞痛及膀胱刺激癥的應(yīng)用，用藥方式可選用口服或肌肉注射或靜脈注射，較佳用量范圍為0.03～8.9mg/次。
實(shí)施例7本發(fā)明醫(yī)學(xué)臨床中在抗感染性休克的應(yīng)用，用藥方式可選用肌肉注射或靜脈注射或皮下注射，較佳用量范圍為0.05～9.5mg/次。
實(shí)施例8本發(fā)明醫(yī)學(xué)臨床中在抗膽絞痛方面的治療及應(yīng)用，用藥方式可選用口服或肌肉注射或靜脈注射，較佳用量范圍為0.02～8.5mg/次。
權(quán)利要求
1.鹽酸戊乙奎醚在制備抗感染性休克藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于鹽酸戊乙奎醚在制備抗感染性休克藥物中制劑的給藥方式為全身給藥或局部給藥，劑型包括口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、滴鼻劑、噴霧劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于所述口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射劑每制劑單位含鹽酸戊乙奎醚0.01～10mg，滴鼻劑、噴霧劑的濃度為0.025～3％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了鹽酸戊乙奎醚在制藥中的應(yīng)用，特別是鹽酸戊乙奎醚在制備抗感染性休克藥物中的用途，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察，證實(shí)了鹽酸戊乙奎醚在抗感染性休克，改善微循環(huán)方面有較好的療效，從而擴(kuò)展了鹽酸戊乙奎醚的醫(yī)藥用途和領(lǐng)域。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1739511SQ20051008805
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2002年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月16日
發(fā)明者倪友洪, 蒲春霞, 雍萍, 曹勇, 王衛(wèi)國(guó) 申請(qǐng)人:成都力思特制藥股份有限公司