專利名稱：用于治療心血管疾病的含有腎素抑制劑的協(xié)同性藥物聯(lián)合形式的制作方法
本中請為2001年11月15日提交的申請?zhí)枮镻CT/EP01/13241、發(fā)明名稱為“用于治療心血管疾病的含有腎素抑制劑的協(xié)同性藥物聯(lián)合形式”的國際申請的分案申請，該申請于2003年5月16目進入中國國家階段，申請?zhí)枮?1819068.5。
本發(fā)明涉及一種藥物聯(lián)合形式，例如，含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽的聯(lián)合的制劑或藥物組合物。
本發(fā)明特別涉及一種藥物聯(lián)合形式，例如，含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽以及至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合的制劑或藥物組合物(i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vii)雙重血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，
(viii)內皮素拮抗劑或其可藥用鹽，及(ix)利尿劑或其可藥用鹽。
術語“至少一種治療劑”是指除式(I)化合物之外，可聯(lián)合一種或多種、例如兩種甚至三種本發(fā)明所指定的活性成分。
腎素抑制劑可以抑制天然的酶腎素的作用。后者經(jīng)過腎臟進入到血液中，并在血液中影響血管緊張素原的裂解，釋放出十肽血管緊張素I，隨后，血管緊張素I在肺部、腎臟和其它器官中裂解形成八肽血管緊張素原II。所述八肽可以通過動脈血管收縮直接升高血壓，并且還可以通過從腎上腺中釋放出鈉離子保留激素醛固酮間接地引起血壓升高，并同時增加細胞外液的容積。因此血壓的升高可歸因于血管緊張素II的作用。腎素酶活性的抑制劑將導致血管緊張素I形成的減少。其結果導致產(chǎn)生的血管緊張素II的量減少?；钚噪念惣に貪舛鹊慕档褪悄I素抑制劑產(chǎn)生例如降血壓效果的直接原因。
化學名稱為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺的式(I)的腎素抑制劑具體公開在EP678503A中。特別優(yōu)選的是其半富馬酸鹽。
AT1-受體拮抗劑(也稱作血管緊張素II受體拮抗劑)可理解為是指那些可與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型相結合，但不能導致該受體激活的活性成分。AT1受體受到抑制的結果是，這些拮抗劑可例如用作抗高血壓藥物或用于治療充血性心力衰竭。
AT1受體拮抗劑類物質包括那些具有不同結構特征的化合物，基本優(yōu)選那些非肽類的化合物。例如，可以提到的是選自下列的化合物纈沙坦(參見EP443983)、洛沙坦(參見EP253310)、坎地沙坦(candesartan，參見EP459136))、依普沙坦(eprosartan，參見EP403159)、伊貝沙坦(irbesartan，參見EP454511)、奧美沙坦(olmesartan，參見EP503785)、他索沙坦(tasosartan，參見EP539086)、替米沙坦(參見EP522314)、命名為E-1477的下式化合物
命名為SC-52458的下式化合物 以及命名為ZD-8731的下式化合物 或者，上述每一化合物的可藥用鹽。
優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是那些已經(jīng)上市的試劑，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱為β-羥基-β-甲基戊二酰-輔酶-A還原酶抑制劑)可理解為是指那些可用于降低脂類水平、包括血液膽固醇水平的活性劑。
HMG-Co-A還原酶抑制劑類物質包括那些具有不同結構特征的化合物。例如，可提及的是選自下列的化合物阿托伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、密實菌素(compactin)、達伐他汀、二氫密實菌素、氟吲他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀、帕伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和維洛他汀(velostatin)，或者，每一化合物的可藥用鹽。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)上市的那些，最優(yōu)選氟伐他汀、匹伐他汀以及阿托伐他汀，或者，每一化合物的可藥用鹽。
使用ACE-抑制劑(也稱為血管緊張素轉化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶降解轉化是一種調節(jié)血壓的成功方法，并可獲得有效治療充血性心力衰竭的療法。
ACE抑制劑類物質包括具有不同結構特征的化合物。例如，可提及的實例是選自下列的化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、莫替普利、哌道普利、喹那普利、雷米普利、斯哌普利、替莫普利和群多普利，或者，每一化合物的可藥用鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑是已經(jīng)上市的那些，最優(yōu)選貝那普利和依那普利。
CCB類物質主要包括二氫吡啶類(DHP類)和非-DHP類，如地爾硫卓型和維拉帕米型CCB類。
用于所述聯(lián)合形式的CCB優(yōu)選是選自下列的DHP類代表性藥物氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平和尼伐地平；并且?yōu)選選自下列的非-DHP類代表性藥物氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫卓、芬地林、加羅帕米、米貝地爾(mibefradil)、阿尼帕米、噻烷丙胺和維拉帕米，以及，每一種化合物的可藥用鹽。所有這些CCB類都可治療性地用作例如抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物。
優(yōu)選的CCB類包括氨氯地平、地爾硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或其可藥用鹽(這取決于具體的CCB)。特別優(yōu)選的DHP是氨氯地平或其可藥用鹽，尤其是其苯磺酸鹽。特別優(yōu)選的代表性非-DHP類是維拉帕米或其可藥用鹽、尤其是其鹽酸鹽。
醛固酮合酶是通過將皮質酮羥基化以形成18-OH-皮質酮并將18-OH-皮質酮轉化成醛固酮來將皮質酮轉化成醛固酮的酶。已知醛固酮合酶抑制劑類物質可用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，其包括甾類和非甾類醛固酮合酶抑制劑，后者是最優(yōu)選的。
市售的醛固酮合酶抑制劑或已經(jīng)得到衛(wèi)生部門批準的醛固酮合酶抑制劑是優(yōu)選的。
醛固酮合酶抑制劑包括具有不同結構特征的化合物。例如，可提及的實例是選自下列的化合物非甾類芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)、法倔唑(包括其(+)-對映體)，以及甾類芳香酶抑制劑依西美坦，或者如果適用的話，其可藥用鹽。
最優(yōu)選的非甾類醛固酮合酶抑制劑是下式所示的鹽酸法倔唑的(+)-對映體(US專利4617307和4889861) 優(yōu)選的甾類醛固酮拮抗劑是下式所示的依普利酮(eplerenone) 或螺內酯。
對血管緊張素轉化酶和中性內肽酶都具有抑制作用的化合物，即所謂的雙重ACE/NEP抑制劑可用于治療心血管病變。
優(yōu)選的雙重血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)抑制劑是例如奧美曲羥(omapatrilate，參見EP629627)、fasidotril或fasidotrilate，或Z13752A(參見WO97/24342)，或者如果適當?shù)脑?，其可藥用鹽。
內皮素(ET)是由血管內皮合成并釋放的具有很強血管收縮能力的肽類。內皮素存在著三種同種型(ET-1、ET-2和ET-3)。(ET表示ET的任一種或所有的同種型)。據(jù)報道，在例如原發(fā)性高血壓患者的血漿中具有升高的ET水平。內皮素受體拮抗劑可用于抑制由ET引起的血管收縮。
優(yōu)選的內皮素拮抗劑是，例如，波生坦(參見EP526708A)、恩拉生坦(enrasentan，參見WO94/25013)、阿曲生坦(參見WO96/06095)，尤其是鹽酸阿曲生坦、達魯生坦(darusentan，參見EP785926A)、BMS193884(參見EP702012A)、西他生坦(sitaxsentan，參見US5594021)，特別是西他生坦鈉、YM598(參見EP882719A)、S0139(參見WO97/27314)、J104132(參見EP714897A或WO97/37665)，以及tezosentan(參見WO96/19459)，或者，每一化合物的可藥用鹽。
利尿劑是例如選自下列的噻嗪衍生物氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮。氫氯噻嗪是最優(yōu)選的。
優(yōu)選含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽，以及作為第二種活性成分的選自纈沙坦、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、苯扎普利、依那普利、氨氯地平，特別是其苯磺酸鹽、法倔唑的(+)對映體、依普利酮、奧美曲羥、Z13752A、西他生坦，特別是西他生坦鈉、達魯生坦和氫氯噻嗪的活性成分的藥物聯(lián)合形式，例如聯(lián)合的制劑或藥物組合物。
進一步優(yōu)選含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和一種選自纈沙坦、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、苯扎普利、依那普利、氨氯地平，特別是其苯磺酸鹽、法倔唑的(+)對映體、依普利酮、奧美曲羥、Z13752A、西他生坦，特別是西他生坦鈉和達魯生坦的活性成分，并且還包含氫氯噻嗪作為第三種活性成分的藥物聯(lián)合形式，例如聯(lián)合的制劑或藥物組合物。
用通用名或商標名表示的活性成分的結構可從正版的概要“默克索引(The Merck Index)”或從例如國際專利數(shù)據(jù)庫(如，IMS世界出版物)中得到。相應的內容在此處引入作為參考。任何本領域的技術人員完全有能力鑒定所述活性化合物，并且，根據(jù)這些參考文獻，他們也有能力制備這些化合物并用標準實驗模型測定其體外和體內的藥學適應癥和性質。
相應的活性成分或其可藥用鹽也可以以溶劑化物例如水合物或者包含結晶時使用的其它溶劑的溶劑化物的形式使用。
聯(lián)合使用的化合物可以以其可藥用鹽的形式存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。如需要，還可形成具有另外的堿性中心的相應酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的化合物還可與堿形成鹽。
最令人驚訝的是，在實驗中發(fā)現(xiàn)式(I)的腎素抑制劑或其鹽與選自(i)至(ix)的治療劑聯(lián)合給藥不僅能產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療效果，而且還能產(chǎn)生由聯(lián)合治療引起的附加的有益效果，以及與僅使用此處公開的藥物聯(lián)合形式中的一種藥物活性化合物的單一療法相比，其它令人驚訝的有益效果。
具體地講，最令人驚訝的是，在實驗中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式不僅能產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療效果；還能產(chǎn)生由聯(lián)合治療引起的附加的有益效果，諸如效力出人意料地延長、治療的范圍更廣以及對下文中所具體描述的疾病和病況的出人意料的有益效果。
通過已建立的試驗模型、尤其是文中所描述的那些實驗模型，可以看出式(I)的腎素抑制劑與選自(i)至(ix)的治療劑的藥物聯(lián)合形式可對下文所述的疾病產(chǎn)生更為有效的預防或治療效果。具體地講，通過已建立的試驗模型、尤其是文中所描述的試驗模型，可以看出本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式可對下文所述的疾病產(chǎn)生更為有效的預防或更為優(yōu)選的治療效果。
對于許多本文所述的藥物聯(lián)合形式而言，如果同時給藥，將不僅可以產(chǎn)生進一步增強的有益的、特別是協(xié)同的治療效果；還將產(chǎn)生由同時治療所引起的附加的有益效果，諸如效力出人意料地延長、治療的范圍更廣以及其它出人意料的有益效果，例如，在與糖尿病有關的疾病和病況中不會使體重增加得很多。而且，對于人類患者、特別是年老的病人來說，相對于按照一種較為復雜的療程表在時間上交錯給藥而言，在同一時間例如在餐前服用兩種片劑更為方便且更容易記住。更優(yōu)選的是，在本文所描述的所有情況下，將兩種活性成分以固定的聯(lián)合形式、即，以單個片劑的形式給藥。服用一種藥片要比在同一時間內服用兩種藥片更為容易。此外，包裝也更為容易。
本文所用的術語“協(xié)同性”是指，使用本發(fā)明的方法和組合物所達到的效果要大于包括本發(fā)明各活性成分的方法和組合物所分別產(chǎn)生的效果的總和。
相關領域的技術人員完全有能力選擇相關的標準動物實驗模型以證實本文中所提出的治療適應癥和有益效果。
通過分別給藥AT1-受體拮抗劑類物質或ACE抑制劑或者本發(fā)明所用的活性劑的聯(lián)合形式所產(chǎn)生的藥物活性可以通過例如相關領域已知的相應的藥理學模型來證實。相關領域的技術人員完全有能力選擇適宜的動物實驗模型以證實上下文所指出的治療適應癥和有益效果。
對血壓的有益效果可以，例如，用R.L.Webb等人在J.Hypertension，16843-852，1998中所公開的試驗模型證明。
方法本發(fā)明含有式(I)化合物或其可藥用鹽的聯(lián)合形式可以通過各種給藥途徑給藥，但在該實施例中利用連續(xù)輸注的方式通過皮下植入的微型滲透泵進行給藥。每一試劑都可以在寬的劑量范圍內測試以確定聯(lián)合形式中每一試劑的最佳藥物水平，從而可推導出最大響應值。對于這些研究，優(yōu)選使用由每組至少6只動物組成的治療組。每一項研究最好在評估單個組分的同時測定聯(lián)合治療組的效果。盡管可以通過急性給藥(例如1天)來觀察藥物的效果，但優(yōu)選在以下描述的慢性條件(其中的實驗在2-3周的觀察期內進行)下觀察響應效果。長時間的研究可使得代償響應具有足夠的時間來發(fā)展得很完全，因此，觀察到的結果可以最為接近地描述代表持久或穩(wěn)定效果的試驗系統(tǒng)的實際響應情況。以下描述的對血壓的影響顯示了當兩種試劑聯(lián)合使用時的協(xié)同抗高血壓效果。
統(tǒng)計分析通過測定每一治療組中的血壓最大變化值或血壓變化-時間曲線的曲線下面積(AUC)對聯(lián)合治療與單一療法進行比較。所有的值均以組平均值±SEM的形式表示。當p＜0.05時，具有統(tǒng)計學意義。每一治療組的AUC值可使用單因素ANOVA進行統(tǒng)計學比較，然后進行適當?shù)姆治?，例如，進行Tukey′s測試。
結論在以聯(lián)合形式給藥時，血壓降低到相同程度時所需的每一組分的劑量要小于各單一療法時所需的劑量。另一出人意料的發(fā)現(xiàn)是與單獨給予高劑量的式(I)化合物或其可藥用鹽相比，聯(lián)合給藥可使血壓降低到更低的程度。
這些有益效果可通過例如G.Jeremic等人在J.Cardovasc.Pharmacol.27347-354，1996中描述的試驗模型來證實。
例如，可通過以下試驗模型來證實本發(fā)明的聯(lián)合形式在預防和治療心肌梗塞(包括心肌梗塞后的指征，以延緩充血性心力衰竭的進展)中的有價值的潛力。
實驗設計在欲進行的實驗中，使用在大鼠中的持久性冠狀動脈閉塞(CAO)作為極性心肌梗塞模型。實驗是用5個治療組進行的，其特征如下●假手術動物組●CAO+載體●CAO+式(I)化合物或其可藥用鹽，特別是半富馬酸鹽，
●CAO+醛固酮合酶抑制劑●CAO+式(I)化合物或其可藥用鹽、特別是半富馬酸鹽+醛固酮合酶抑制劑。
采用以下給藥劑量和途徑對于鹽酸倔唑的(+)-對映體Alza微型滲透0.4mg/kg/天。
在實驗期間測定下列變量●梗塞尺寸●LV室體積●備用LV心肌中的間隙和血管周圍膠原密度●通過Western印跡法測定的備用LV心肌中的COL-I和COL-III蛋白含量●LV心肌切片中的心肌細胞橫截面積和長度●腎素和醛固酮的血漿濃度●鈉、鉀和醛固酮的尿濃度●清醒動物的血壓●麻醉動物的LV和頸動脈血壓方法學梗塞尺寸用氮藍四唑將6μm厚的左心室橫向組織切片染色，并通過B/WXC-77CE CCD攝像機(Sony)拍攝。使用專門開發(fā)的軟件(Porzio等人，1995)在KS 300圖像分析系統(tǒng)(Carl Zeiss Vision)上處理所得圖像。由一個對治療毫不知情的操作者確定室間隔膜的邊界，并以半自動方式用未染色的心室組織面積確定每一切片上的梗塞面積。該軟件自動計算確定為室、隔膜、梗塞區(qū)域、梗塞的LV壁以及有活力的LV壁的心室切片各組成部分的一組幾何參數(shù)(Porzio等人，1995)。
組織學通過靜脈內注射0.5M KCl使心臟舒張停止，之后通過用緩沖的4％甲醛逆行灌注將心臟原位固定。固定后，分別稱重左心室(LV)和右心室的游離壁；用測徑規(guī)測定LV較長方向上的直徑。用蘇木精&曙紅將LV組織切片染色以進行定性檢測，并用半自動圖像分析系統(tǒng)定量測定心肌細胞橫截面積。用半自動圖像分析系統(tǒng)在Sirius紅染色的切片上評價LV中的間隙膠原沉積(Masson等人，1998)。
LV備用心肌中的膠原含量將備用心肌中的LV組織勻漿化，進行PAGE-SDS電泳并電印跡到硝酸纖維素膜上。將印跡暴露于初級抗體，即兔抗大鼠膠原I型或III型抗血清(Chemicon)。通過綴合到堿性磷酸酶(對于I型膠原)或過氧化物酶(對于III型膠原)上的次級抗體識別初級抗體。
左心室室體積在等于測定的LV終端舒張壓的流體靜力壓下，在心跳停止于舒張期(KCI)且在福爾馬林中固定的心臟中測定LV室體積。將測量棒插到LV中以測定LV內長度。在接近心室底部和頂部的兩個1mm厚的橫向切片中測定LV室的橫向直徑(Jeremic等人，1996)。由積分橫向直徑和內長度的方程計算室體積。
全身和左心室血流動力學將連接在記錄儀(Windograf，Gould Electronics)上的微尖壓力傳感器(Millar SPC-320)插到右頸動脈中以記錄收縮和舒張壓。將壓力傳感器伸到LV中以測定LV收縮壓(LVSP)和舒張末壓(LVEDP)，LV壓力隨時間的一階導數(shù)(+dP/dt)和心率。
非侵害性血壓通過尾套法(Letica LE 5002)測定清醒大鼠的收縮壓和心率。
尿電解質、激素將大鼠在代謝籠中單獨飼養(yǎng)，并將24小時的尿液收集于1ml 6N HCl中。測定水攝取量。將尿兒茶酚胺提取到Bondelut C18柱(Varian)上，通過HPLC(Apex-II C18，3μm，50×4.5mm分析柱，JonesChromatography)分離，并用電化學檢測器(Coulochem II，ESA)(Goldstein等人，1981)定量測定。用特異性放射免疫分析法(Aldoctk-2，DiaSorin和血管緊張素II，Nichols Diagnostics)測定血漿和尿中的醛固酮以及血漿中的血管緊張素II。通過火焰光度法測定尿中鈉和鉀的量。
樣本大小在每一治療組中有10只可供分析的動物便足以檢測出生物學顯著性差異。只有梗塞面積至少為LV切片面積的10％的大鼠才包括在最后的分析中。
內皮機能障礙是公認的血管疾病中的關鍵因素。內皮作為各種激素或具有相反作用的副產(chǎn)物的來源起著雙重作用血管舒張和血管收縮，抑制或促進生長，纖維蛋白溶解或血栓形成，產(chǎn)生抗氧化劑或氧化劑。伴有內皮機能障礙的遺傳傾向性高血壓動物構成了評價心血管治療效果的有效模型。
內皮機能障礙的特征是例如引起一氧化氮下降的氧化應激增加，與凝血或纖維蛋白溶解有關的因子例如血纖維蛋白溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)、組織因子(TF)、組織型纖維蛋白溶酶原激活物(tPA)增加，粘附分子例如ICAM和VCAM增加，生長因子例如bFGF、TGFb、PDGF、VEGF和引起細胞生長炎癥和纖維化的所有因子增加。
可在下述藥理學實驗中證實對例如內皮機能障礙的治療效果材料和方法將購自RCC Ldt(Fullingsdorf，瑞士)的20-24周齡的SHR放在溫度和光控制室中，讓它們能自由攝取大鼠食物(Nafag 9331，Gossau，瑞士)和自來水。該實驗是依據(jù)NIH指南進行的，并得到了Canton獸醫(yī)局(Bew 161，Kantonales Veterinramt，Liestal，瑞士)的批準。將NO合成抑制劑L-NAME(Sigma Chemicals)投入飲用水中(50mg/l)，所有大鼠均如此處置12周。根據(jù)消耗的水量計算出的L-NAME的平均日劑量為2.5mg/kg/天(范圍是2.1-2.7)。
可將大鼠分成5組組1，對照(n＝40)；組2，半富馬酸鹽形式的式(I)化合物(ren1；n＝40)；組3，依那普利(ena1；n＝30)；組4，依那普利和半富馬酸鹽形式的式(I)化合物的聯(lián)合形式(ena1ren1；n＝30)；組5，半富馬酸鹽形式的式(I)化合物(ren2-高劑量；n＝30)。藥物投入飲用水中給藥。依那普利的劑量選自Sweet等人(1987)的工作，顯示心肌梗塞治愈的大鼠的存活情況顯著增加。1mg/kg的Ang II在對照組的正常血壓大鼠上產(chǎn)生的加壓效果在給予半富馬酸鹽形式的式(I)化合物后有所降低(Gervais等人1999)。
每周測定一次體重。在研究開始之前3周和前2周以及給藥后2周通過尾套體積描記法測定收縮期血壓和心率。在開始治療前的那周以及在第4和12周，收集各個(代謝)籠內的大鼠尿液24小時以測定尿量并采用標準的實驗室方法測定蛋白、肌酐、鈉和鉀。在相同的時間點，從眼眶后血管叢采集血樣(最多1ml)以測定肌酐、Na+和K+。
在第4周從每組中取出10只大鼠處死，采集腎和心臟以進行形態(tài)學分析。在第12周將余下的大鼠處死。記錄心臟和腎的重量。在第4周(形態(tài)學研究)和第12周(研究結束)在5％EDTA中進行末端取血，用DPCcoat-a-count醛固酮-RIA試劑盒(Bühlmann，瑞士)通過放射免疫測定法測定醛固酮。
統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)都用平均值±SEM表示。統(tǒng)計學分析用單因素ANOVA進行，隨后進行Duncan’s多范圍檢驗和Newman-Keuls檢驗，以在不同組之間進行比較。概率值小于0.05的結果可視為有統(tǒng)計學意義。
結果即便沒有達到降血壓的劑量，半富馬酸鹽形式的式(I)化合物和依那普利的治療都能使存活率產(chǎn)生顯著改善。
令人驚訝的觀察結果是，在該模型中，用低劑量式(I)的腎素抑制劑和例如依那普利阻斷RAS可以改善存活率，盡管腎臟功能障礙和高血壓并沒有得到改善。蛋白尿和腎臟損傷并沒有減輕。腎臟和心臟切片中顯示腎小球硬化、纖維蛋白樣壞死和纖維化。這些結果清楚地表明，有內皮機能障礙的SHR的存活與治療的降血壓效果沒有關系，而是可能與對內皮的直接影響有關。
在不影響血清脂質水平的情況下，對于動脈粥樣硬化消退的促進作用可以通過例如使用H.Kano等人在Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 259，414-419(1999)中描述的動物模型來驗證。
本發(fā)明的化合物或藥物聯(lián)合形式可用于消退膽固醇飲食導致的動脈粥樣硬化，這可以用例如C.Jiang等人在Br.J.Pharmacol.(1991)，104，1033-1037中所描述的試驗模型來證實。
本發(fā)明的化合物或藥物聯(lián)合形式可用于治療腎衰竭、特別是慢性腎衰竭，這可以用例如D.Cohen等人在Journal of CardiovascularPharmacology，3287-95(1998)中描述的試驗模型來證實。
使用本發(fā)明組合物的其它益處是，可以降低按照本發(fā)明聯(lián)合使用的各藥物的劑量，從而減少服藥量，例如，不僅可以減少劑量，而且可以減少服用頻率；或者可用于減少副作用的發(fā)生率。這與接受治療的患者的需要和要求是一致的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式中的活性試劑的聯(lián)合治療有效量可以分別或以固定的聯(lián)合形式、同時或以任何順序依次給藥。
本文所述的本發(fā)明的藥物組合物可用于同時使用或以任何順序依次使用，也可以分開使用或以固定的聯(lián)合形式使用。
相應地，本發(fā)明還涉及一種用于預防、延緩其進展、治療以下疾病或病況的方法(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內血管成形術后再狹窄、冠狀動脈旁路術后再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關或無關的所有這些疾病或病況；
(c)伴有或不伴有高血壓的內皮機能障礙；(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化以及高膽固醇血癥，(e)青光眼；(f)單純性收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及(h)外周血管疾病；該方法包括，向有此需要的恒溫動物，包括人類，給予聯(lián)合有效量的含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合形式(i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vii)雙重血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(viii)內皮素拮抗劑或其可藥用鹽，和(ix)利尿劑或其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明還涉及式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合形式(i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vii)雙重血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(viii)內皮素拮抗劑或其可藥用鹽，以及(ix)利尿劑或其可藥用鹽；在制備用于預防、延緩其進展或治療選自下列的疾病或病況的藥物中的用途(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內血管成形術后再狹窄、冠狀動脈旁路術后再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關或無關的所有這些疾病或病況；(c)伴有或不伴有高血壓的內皮機能障礙；(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；(e)青光眼；(f)單純性收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及(h)外周血管疾病。
此外，本發(fā)明還涉及用于預防、延緩其進展、治療選自下列的疾病或病況的藥物組合物(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內血管成形術后再狹窄、冠狀動脈旁路術后再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關或無關的所有這些疾病或病況；(c)伴有或不伴有高血壓的內皮機能障礙；
(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；(e)青光眼；(f)單純性收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及(h)外周血管疾?。黄浜惺?I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自下列的治療劑的聯(lián)合形式(i)AT1-受體拮抗劑或其可藥用鹽，(ii)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(iii)血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vii)雙重血管緊張素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(viii)內皮素拮抗劑或其可藥用鹽，以及(ix)利尿劑或其可藥用鹽；以及可藥用的載體。
使用本發(fā)明組合物的其它益處是，可以降低按照本發(fā)明聯(lián)合使用的各藥物的劑量，從而減少服藥量，例如，不僅可以減少劑量，而且可以減少服用頻率；或者可用于減少副作用的發(fā)生率。這與接受治療的患者的需要和要求是一致的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物聯(lián)合形式中的活性試劑的聯(lián)合治療有效量可以分別或以固定的聯(lián)合形式、同時或以任何順序依次給藥。
本文所述的本發(fā)明的藥物組合物可用于同時使用或以任何順序依次使用，也可以分開使用或以固定的聯(lián)合形式使用。
另一方面，本發(fā)明還涉及用于預防、延緩其進展、治療本發(fā)明所述的疾病或病況的藥盒，該藥盒含有(a)一定量的在第一單位劑量形式中的式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽；(b)一定量的在第二單位劑量形式等中的至少一種選自組分(i)至(ix)的治療劑，或者，在每一適宜的情況下，它們的可藥用鹽；以及(c)用于包含所述第一、第二等單位形式的容器。
在其一種改變形式中，本發(fā)明還涉及“成套的藥盒(kit-of-parts)”，它的意思是指例如，依據(jù)本發(fā)明聯(lián)合使用的各組分可獨立地給藥，或者通過使用具有不同量的組分的不同固定聯(lián)合形式來給藥，即同時或在不同的時間點給藥。成套藥盒的各部分可例如同時施用或按時間順序交錯施用，也就是說在不同時間點以相同或不同的時間間隔施用成套藥盒的任何部分。優(yōu)選對時間間隔進行選擇，使得通過聯(lián)合使用各部分所獲得的治療疾病或病況的效果好于通過僅使用任何一種組分所獲得的效果。
本發(fā)明還涉及商業(yè)包裝，其中包含本發(fā)明的聯(lián)合形式，以及指導同時、單獨或順序使用的說明書。
這些藥物制劑可用于向恒溫動物經(jīng)腸、如口服給藥，也可用于直腸或胃腸外給藥，制劑中可以僅含藥理學活性化合物，或者還含有常用的藥學輔料。例如，藥物制劑可由約0.1％至90％，優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物組成。用于經(jīng)腸或胃腸外以及眼部給藥的藥物制劑可以制成例如單位劑型，如包衣片、片劑、膠囊或栓劑，或者也可以是安瓿的形式。這些制劑可以以熟知的方式，例如使用傳統(tǒng)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法制備。因此，用于口服的藥物制劑可通過如下方法制得將活性化合物與固體賦型劑混合，如需要，可將所得的混合物制粒，并且，如果需要或必需，在加入適宜的輔料后，將混合物或顆粒制成片劑或包衣片芯。
活性化合物的劑量取決于各種因素，諸如給藥方式、恒溫動物的種類、年齡和/或個體的情況。
本發(fā)明藥物聯(lián)合形式中的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效劑量，特別是那些可通過商業(yè)途徑獲得的劑量。
通常，在口服給藥時，對于體重約為75kg的患者，預期可以使用約1mg至約360mg的每日劑量。
活性化合物的劑量取決于各種因素，諸如給藥方式、恒溫動物的種類、年齡和/或個體的情況。
藥物制劑可以以適宜的劑量單位形式提供，例如，膠囊或片劑，并可同時含有一定量的其它聯(lián)合有效的組分。
給予恒溫動物，例如人類，例如體重約為70kg的人類的式(I)的腎素抑制劑的劑量、特別是可有效抑制腎素，例如，降低血壓和/或改善青光眼癥狀的劑量是每人每天約3mg至約3g，優(yōu)選約10mg至約1g，例如，約20mg至200mg；可分成1至4個可以是例如相同大小的單個劑量。通常，兒童的劑量為成人的一半。每一個體所需的劑量可以通過例如測定活性成分的血清濃度來監(jiān)控，從而調節(jié)至最佳水平。單個劑量包括，例如，每個成人患者10、40或100mg。
纈沙坦，作為AT1-受體拮抗劑的代表性化合物，可以以適宜的劑量單位形式使用，例如，膠囊或片劑，其中含有治療有效量的，例如約20至約320mg可以向患者給藥的纈沙坦?；钚猿煞挚擅咳战o藥三次，從例如20mg或40mg纈沙坦的每日劑量開始，增加至每日80mg，然后進一步增加至每日160mg到最高每日320mg。優(yōu)選將纈沙坦分別以80mg或160mg的劑量每日服用兩次。相應的劑量可在例如早晨、中午或晚間服用。優(yōu)選每日服用兩次。
對于HMG-Co-A還原酶抑制劑，優(yōu)選的劑量單位形式是，例如，片劑或膠囊，其中含有例如約5mg至約120mg的化合物，當使用的是氟伐他汀時，優(yōu)選含有例如20mg、40mg或80mg(相當于游離酸)氟伐他汀，可每日服用例如一次。
對于ACE抑制劑，優(yōu)選的劑量單位形式是，例如，片劑或膠囊，其中含有例如約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg、20mg或40mg的貝那普利；約6.5mg至100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；約2.5mg至約20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；約10mg至約20mg，優(yōu)選10mg或20mg的福辛普利；約2.5mg至約4mg，優(yōu)選2mg至4mg的哌道普利；約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg的喹那普利；或約1.25mg至約5mg，優(yōu)選1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。優(yōu)選每日服用三次。
特別優(yōu)選的是低劑量的藥物聯(lián)合形式。
以下實施例舉例說明了上述的發(fā)明；但是，它們并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制劑實施例1薄膜包衣片劑
*)在操作中除去薄膜包衣片按照例如以下方法制備將纈沙坦、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、部分膠態(tài)無水二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物在擴散混合器中預混合，之后在篩磨上過篩。將所得混合物再次在擴散混合器中預混合，用滾壓機壓實，然后用篩磨過篩。向所得混合物加入剩余的膠態(tài)無水二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅/Aerosile 200，并在擴散混合器中制備最終的混合物。將整個混合物在旋轉壓片機中壓片，然后在多孔包衣鍋中用Diolack淺紅對片劑進行薄膜包衣。
制劑實施例2薄膜包衣片劑
薄膜包衣片劑按照例如制劑實施例1中的描述制備。
制劑實施例3薄膜包衣片劑
*)Opadry棕OOF16711著色劑的組成示于下表中。
**)在操作中除去Opadry的組成
薄膜包衣片劑按照例如制劑實施例1中的描述制備。
制劑實施例4膠囊
片劑可按照例如以下方法制備制粒/干燥將纈沙坦和微晶纖維素在流化床制粒機中噴霧制粒，所使用的制粒溶液由溶于純凈水的聚維酮和十二烷基硫酸鈉組成。將所得顆粒在流化床干燥器中干燥。
研磨/混合將干燥的顆粒和交聯(lián)聚維酮及硬脂酸鎂一起研磨。將所得物質在錐形螺桿混合機中混合約10分鐘。
填充膠囊將混合后的全部顆粒在控制的溫度和濕度下填充到空的硬明膠膠囊中。將填充后的膠囊除塵、目檢、重量檢驗、檢疫，最后由質量評價部門進行評估。
制劑實施例5膠囊
該制劑按照制劑實施例4的描述制備。
制劑實施例6硬明膠膠囊
實施例7至11
實施例12硬明膠膠囊
1)由于存在水分而包含2％的過量2)20mg的游離酸等價于21.06mg Na鹽3)部分的在操作中除去實施例13硬明膠膠囊
1)由于存在水分而包含2％的過量2)20mg的游離酸等價于21.06mg Na鹽3)部分的在操作中除去實施例14圓形、向兩面微凸的、邊緣成傾斜角的薄膜包衣片劑
1)84.24mg的氟伐他汀鈉鹽等價于80mg氟伐他汀游離酸2)需根據(jù)其中的水分進行調整(LOD)3)在操作中除去實施例15圓形、向兩面微凸的、邊緣成傾斜角的薄膜包衣片劑
實施例16薄膜包衣片劑用以下組分制備10000片片劑，每一片含有100mg活性成分式(I)化合物的半富馬酸鹽1000g玉米淀粉 680g膠態(tài)硅酸 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸 50g羧甲基淀粉鈉 250g水 適量將前述實施例中提到的作為活性成分的式I化合物之一、50g玉米淀粉和膠態(tài)硅酸的混合物用由250g玉米淀粉和2.2kg去礦物質水制成的淀粉糊處理而制成濕的物質塊。將該物質塊壓過孔徑為3mm的篩網(wǎng)并在45℃下在流化床干燥機中干燥30分鐘。將干燥的顆粒壓過孔徑為1mm的篩網(wǎng)，與預先過篩(1mm篩網(wǎng))的330g玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉的混合物混合，然后壓制成向兩面微凸的片劑。
權利要求
1.藥物組合物，其含有式(I)的腎素抑制劑 或其可藥用鹽和至少一種選自利尿劑或其可藥用鹽的治療劑，以及載體。
2.權利要求1的組合物，其中的腎素抑制劑以半富馬酸鹽的形式存在。
3.權利要求1或2的組合物，其中，各自獨立的，所述利尿劑是氫氯噻嗪。
4.用于預防、延緩其進展、治療選自以下疾病或病況的權利要求1至3中任一項所述的組合物(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內血管成形術后再狹窄、冠狀動脈旁路術后再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關或無關的所有這些疾病或病況；(c)伴有或不伴有高血壓的內皮機能障礙；(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；以及(e)青光眼。
5.用于預防、延緩其進展、治療選自以下疾病或病況的權利要求1至3中任一項所述的組合物(f)單純性收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及(h)外周血管疾病。
6.用于同時、分別或順序使用的權利要求1至5中任一項所述的組合物。
7.用于預防、延緩其進展或治療權利要求4中所述疾病或病況的藥盒，其含有(a)一定量的在第一單位劑量形式中的式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽；(b)一定量的在第二單位劑量形式中的至少一種選自利尿劑或其可藥用鹽的治療劑；以及(c)用于包含所述第一和第二單位劑量形式的容器。
8.式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自利尿劑或其可藥用鹽的治療劑的聯(lián)合形式在制備用于預防、延緩其進展或治療選自下列的疾病或病況的藥物中的用途(a)高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭，特別是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內血管成形術后再狹窄、冠狀動脈旁路術后再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、胰島素抗性和X綜合征、2型糖尿病、肥胖、腎病、腎衰竭，如慢性腎衰竭、甲狀腺功能減退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血壓、家族性異常血脂癥性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后的重構(聯(lián)合形式的抗增殖作用)、與高血壓有關或無關的所有這些疾病或病況；(c)伴有或不伴有高血壓的內皮機能障礙；(d)高脂血癥、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；以及(e)青光眼。
9.式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽和至少一種選自利尿劑或其可藥用鹽的治療劑的聯(lián)合形式在制備用于預防、延緩其進展或治療選自下列的疾病或病況的藥物中的用途(f)單純性收縮期高血壓(ISH)，(g)糖尿病性視網(wǎng)膜病，以及(h)外周血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有式(I)的腎素抑制劑或其可藥用鹽的聯(lián)合形式。
文檔編號A61P9/00GK101091703SQ20071014021
公開日2007年12月26日 申請日期2001年11月15日 優(yōu)先權日2000年11月17日
發(fā)明者W·休伊特, D·L·瓦塞拉, R·L·韋布 申請人:諾瓦提斯公司